刘尚勤医生的科普号

病例资料患者，男，72岁。因“发现颈部及腹股沟淋巴结肿大半月余”，于2016年5月5日入院。外院血液常规分析提示“白细胞: 2.36×10^9/L，红细胞: 2.71×10^12/L，血红蛋白:82.0G/L，血小板:107×10^9/L，中性粒细胞百分比:71.2%。入院后彩超：双侧颈部、腋窝、腹股沟区实质性包块（淋巴结肿大）；CT：肿大淋巴结，双侧腹股沟多发肿大淋巴结，脾大。骨髓细胞学：疑似淋巴瘤样细胞占1%。颈部和腹股沟淋巴结病理报告（2016-5-9）：弥漫性大B细胞淋巴瘤。免疫组织化学：BCL6（-），CD10（-），CD20（+），CD3（-），CD30（+），CD5（-），C-myc（+），Ki67（75%阳性），MUMI（+），P53（+）。骨髓流式检查：淋巴细胞中，CD19+B淋巴细胞(单克隆异常成熟小B淋巴细胞)占淋巴细胞41.48%，表达CD19，CD20，CD22和kappa，部分表达CD23。诊断 非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B型）IV期治疗经过患者于2016-05-17日行第一次化疗，方案为R-CHOP方案。具体药物及剂量为美罗华600mg d1，环磷酰胺 1100mg d2，阿霉素 70mg d2 ，长春地辛 4mg d2，强的松 100mg d2~6。第二个疗程于2016-06-08进行，方案仍为R-CHOP方案。具体药物及剂量为美罗华600mg d1，环磷酰胺 1200mg d2，阿霉素 80mg d2 ，长春地辛 4mg d2，强的松 100mg d2~6。于2016-07-02行第三次R-CHOP方案化疗，具体的药物和剂量同第二次，但化疗后第五天出现骨髓抑制，出现粒细胞下降，经治疗后好转。2016年8月18日开始行第四次化疗，方案仍为R-CHOP，但降低了药物的强度，具体用法为美罗华600mg d1，环磷酰胺 950mg d2，阿霉素 60mg d2 ，长春地辛 3mg d2，强的松 70mg d2~6。化疗结束后的次日给予长效粒系集落刺激因子皮下注射。2016年9月13日行第五疗程化疗，方案为R-CHOPE。具体药物和剂量为美罗华600mg d1，环磷酰胺 1200mg d2，阿霉素 80mg d2 ，长春地辛 4mg d2，强的松 90mg d2~6，依托泊苷 50mg d2~4。患者于2016-10-09行PET/CT检查，结果:非何奇金淋巴瘤（弥漫大B型，生发中心来源）Ⅳ期化疗后；双侧咽后间隙、双侧颈部、双侧腋窝、胸骨及胸椎右旁、腹膜后下腔静脉旁、左侧腹股沟区多发肿大淋巴结；代谢异常增高；双侧鼻咽部、左侧会厌部、全身多处骨骼（具体部位见上）代谢活性呈局灶性异常增高。以上符合恶性淋巴瘤浸润（Deauville 5-PS评分为4-5分）。患者于2016年10月10日更换治疗方案，接受R-GDP方案治疗，具体药物知剂量为美罗华600mg d0，吉西他滨1600mg d1和d8，顺铂35mg d1~3，地塞米松40mg d1~4。2016年11月28日行CT检查，结果为双侧颈部多发肿大淋巴结；鼻咽顶后壁明显增厚；双侧颈动脉鞘区、乳突肌深面及双侧腋窝见弥漫多发大小不等的结节影，从腮腺平面处一直延续至锁骨下窝；部分融合成团块状，较大者大小约48*38mm，边界模糊，周围软组织受压移位；鼻咽顶后壁明显增厚，呈团块状软组织密度影，边界模糊；咽鼓管开口闭塞，咽隐窝消失；双侧上颌窦内可见斑片状软组织密度影。患者手2016年12月2日再次行淋巴结活检，仍诊断为弥漫性大B细胞性淋巴瘤复发难治。遂于12月3日开始采低剂量节拍化疗，方案为LCD+VDS，具体药物及剂量为来那度胺20mg d1~21, 环磷酰胺 400mg d1、d8和d15，地塞米松10mg d1~3 、d8~10 和d15~17，长春地辛1mg d1~4，持续滴。治疗过程中，患者于12月6日出现呼吸困难，考虑肿瘤压迫气管，行气管切开术，并于12月22日拔除气管插管装置，封闭气管切口，此时患者全身淋巴结肿大基本消失。患者于2017年1月8日，复查彩超：双侧颈部均可见多个大小不等的低回声光团，轮廓清晰，内回声不均，其中较大一个大小2.6×1.0cm；双侧腋窝均可见多个大小不等的低回声光团，轮廓清晰，内回声不均，左、右侧其中一个大小分别约1.2×0.4cm、1.0×0.5cm；双侧腹股沟均可见多个大小不等的低回声光团，轮廓清晰，内回声不均，左、右侧其中一个大小分别约1.2×0.4cm、1.0×0.3cm；CDFI：上述低回声光团未见彩色血流信号显示。患者于分别于2017年1月17日和2017年2月10日采用低剂量节拍化疗，方案均为CⅤD。具体药物和剂量为环磷酰胺 600mg d1，d8和d15，长春地辛1mg d1~4 持续静脉滴注，地塞米松20mg d1-3 ，d8~10，d15~17。结果 患者于2017年2月22日复查浅表淋巴结彩超，结果为右侧颈部II、III均可见多个大小不等的低回声光团，轮廓清晰，内回声不均，其中一个大小约2.4×1.1cm；左侧颈部I区可见一个大小约1.0×0.3cm的低回声光团，轮廓尚清晰，内部回声不均；左侧腋窝可见一个大小约0.7×0.5cm的低回声光团，轮廓清晰，内回声不均；右侧腋窝未见明显局限性光团回声；双侧腹股沟均可见多个大小不等的低回声光团，轮廓清晰，内回声不均，左、右侧其中一个大小分别为1.3×0.4cm、1.3×0.4cm。 于2017年2月21日行骨髓细胞学检查，结果为三系增生骨髓象；同时行骨髓流式检查，结果为淋巴细胞比例不高，未检出异常表达。讨论 弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种异质性很强的血液系统恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的40%，涵盖一组大细胞、转化B细胞为表型的异质性、侵袭性淋巴瘤，导致正常淋巴结结构的弥散性破坏。患者的临床病程变化很大，虽然大多数患者最初对标准化疗CHOP方案有反应，但只有不到一半的患者获得了持久的缓解，约50%患者在化疗后复发。 新版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）淋巴瘤指南强调分子诊断的意义，根据基因表达谱，DLBCL 分为：①生发中心B细胞样（germinal center B-cell-like，GCB），GCB型DLBCL常伴组蛋白修饰和染色质重塑相关基因的重现突变；②激活B细胞样（activated B-cell-like，ABC），来源于浆样分化停滞的后生发中心B细胞；③原发纵隔B细胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBCL），来源于胸腺B细胞（1）。这些分子亚型对预后有明显的影响：同样接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）方案治疗，GCB型DLBCL患者的5年无进展生存期(Progression-free Survival，PFS)为73%，而ABC型DLBCL患者的5年无进展生存率(PFS)仅为48%。与ABC型相比，GCB型患者的预后相对较好。 节拍化疗是指应用低剂量化疗药物，持续性、不间断给药，以肿瘤活化内皮细胞为靶点的化疗模式，节拍化疗对肿瘤细胞有直接和间接的抑制作用，但它主要通过破坏内皮细胞功能和激活T细胞增强抗肿瘤免疫，同时降低肿瘤干细胞的干性，从而抑制肿瘤的生长和转移。在过去的十年中，肿瘤血管生成在包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤在内的血液系统恶性肿瘤中的致病作用越来越受到重视。作用于肿瘤微环境和肿瘤血管再生的治疗是血液恶性疾病的新型治疗方法，持续无间隙的低剂量药物应用，抗血管再生的效果更好。由于不是作用于肿瘤细胞自身，因此不易产生耐药。 2008年Coleman等进行了一项研究，他们采用PEP-C节拍化疗方案（强的松、环磷酰胺、依托泊苷、甲基苄肼）对75例恶性淋巴瘤病人进行治疗，结果发现，在75例患者中客观总有效率（OR，Objective Response）69% , 其中完全缓解率(CR，Complete Response)36% ，部分缓解率(PR，Partial Responses)33% , 亚组分析显示那些具有惰性组织类型的淋巴瘤，如滤泡或套细胞淋巴瘤有更高的缓解率。后来在我国，也进行了相同化疗方案的病例研究，针对23例复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者，采用PEP-C节拍化疗方案，最后结果示全组总客观有效率(OR)60.8 %，完全缓解率(CR) 30.4 %，部分缓解率(PR) 30.4 % ，与国外相关研究结果基本相符。2011年Cox Maria等开始在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中试验一种名为DEVEC（甲基强的松、依托泊苷、长春地辛、环磷酰胺）方案的节拍化疗，对象为51名基本情况较差、脆弱的≥65岁或不适合标准化疗方案的≥85岁；复发或难治性的≥55岁的DLBCL患者。结果1年期OS（Overall Survivals）、PFS(Progression Free Survivals)和FFS（Failure Free Survivals）分别为67%、61%和55%，而对照组（接受R-CHT时间表的治疗）分别为60%、50%和50%；复发难治组1年期OS、PFS和FFS分别为48%、39%和34%，对照R/R分别为36%、17%和20%。 总之，节拍化疗作为一种新的治疗方法，因其不良反应小、不易产生耐药性、费用低等优势，正在逐渐显示出它较强的临床应用价值，但是目前对于节拍化疗的研究还不够系统和充分，如详细的给药时间、剂量、和周期等问题，今后的问题是组织大样本进行前瞻性研究以明确疗效，在实践中摸索出答案。 本例患者年龄大，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，GCB型。从理论上讲，本例患者采用标准的治疗方案，效果应该很理想。然而，在接受第5次标准的R-CHOP方案治疗后，患者发生了严重耐药反应，即使更换了R-GDP新的治疗方案，仍然克服不了淋巴瘤细胞的耐药性，病情在迅速发展，肿大的淋巴结在进行性压迫气管，随时都有导致患者窒息的发生的可能性。不仅如此，由于患者年龄大，骨髓本来的造血功能就很低下，同吋还存在淋巴细胞的侵润，加上接受5次大剂量的化疗药物对骨髓的伤害，即使再选择的治疗分案有效，恐怕也无法应用于此患者。另外，经过5次的化疗，患者治疗经费也存在严重的困难。在面临这种严峻的情况下，节拍化疗就成了我们救治患者的最佳选择。首先，节拍化疗副作用少，不会对骨髓造成进一步的伤害；第二，节拍化疗选用的药物，均为临床上常规应用的普通药，价格低廉，均属于医保支付范畴；第三，节拍化疗对任何耐药性淋巴瘤都有效，它是通过提高免疫系统功能和抗肿瘤的血管生成发挥作用，故特别适合于本例患者。 本例患者属于复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，经过一个疗程的节拍化疗后，病情很快就得到了良好的控制，几乎没有发生任何副作用，而且费用低。因此，节拍化疗值得临床上大力推广用于复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗。

1、 病例资料 患者，女，60岁。2013年3月1日因“右侧腹股沟淋巴结肿大”就诊。2013年3月19日行右侧腹股沟淋巴结活检术，病理学检查结果示：弥漫性大B细胞淋巴瘤－ABC型。免疫组织化学示：PCK(-)、HBM45(-)、CD21(-)、MUM-1(+)、CD10(-)、Bcl-6（-）、Bcl-2（+）、Ki-67（80%）、ALK（-）、EMA（-）、CD3（+）、CD20（+++）。经6个疗程的R-CHOP方案化疗和50Gy放疗，病情稳定长达5年。 患者于2018年2月1日无明显诱因出现黑便。经MRI检查示：十二指肠降段肠壁增厚和水肿，胆管开口梗阻并胆总管扩张。胃镜检查结果示：十二指肠降段新生物。病理学检查结果示：十二指肠降段及胃小弯弥漫大B细胞淋巴瘤－ABC型。免疫组织化学结果：同前。PET-CT检查结果示：十二指肠降部肠壁弥漫性增厚，代谢异常增高，伴周围淋巴结肿大，代谢稍高，考虑淋巴瘤浸润；胆总管明显扩张，肝内外胆管扩张。半月后，患者再次出现黑便，伴皮肤巩膜黄染、尿黄。尿常规：尿胆红素+++，尿胆原-。肝功能检查结果示：ALT185，AST182，总胆红素231，直接胆红素123，间接胆红素108，LDH正常，b2-微球蛋白正常。肿瘤标记物CA199： 368。 患者遂于2018年3月9日开始接受化疗。采用RCVD方案：来那度胺， 每天20mg， 口服，每晚一次，连用21天；长春地辛， 每天1mg，持续静脉滴注24小时，第1-4天；环磷酰胺，每次600mg， 每周1次，连用3周；地塞米松每天20mg，每天一次， 静脉滴注，每周连用3天，共3周；28天为一周期。 经1个周期的化疗后，皮肤黄疸完全消退，黑便未再岀现。血总胆红素为11。两个治疗周期后，复查PET-CT，结果示：十二指肠降部肠壁增厚，代谢活性轻度增高，符合淋巴瘤治疗后改变。 2018年5月至6采用常规方案诱导治疗。RVD方案：来那度胺， 每天20mg， 口服，每晚一次，连用21天；硼替佐米，每次2.0mg，皮下注射，第1,4,8,11天；地塞米松，每次20mg，静脉滴注，第1-2天、第4-5天、第8-9天、第11-12天。2018年7月至10月开始巩固化疗，为R2-CVD方案（美罗华500mg d1，来那度胺 25mg qd、环磷酰胺1100mg d2、长春地辛1mg d2-d5，地塞米松20mg d2-d6）。2019年3月患者行骨髓流式细胞学提示：未检出异常表型B淋巴细胞，复查腹部超声未见明显异常。遂于2019年3月开始R-CP方案维持化疗（美罗华500mg d0、环磷酰胺1100mg d1、泼尼松片100mg d1-5）。定期复查颈部、腋窝、腹股沟、腹腔及后腹膜超声均未见新增病灶，定期监测血常规、肝肾功能、血糖，无明显异常，现（2021年1月）患者仍在观察和接受治疗中。2、 讨论 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性很强的血液系统恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%，属于袭性淋巴瘤。虽然大多数患者最初对标准化疗CHOP方案有效，但只有50%的患者可获得持久的缓解，约50%患者化疗后会出现后复发。 中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）根据基因表达谱，将DLBCL 分为三个类型：①生发中心型（germinal center B-cell-like，GCB）；②活化B细胞型（activated B-cell-like，ABC）；③原发纵隔B细胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBCL）。这些亚型对预后有明显的影响。同样接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）方案治疗，GCB型的5年无进展生存期(Progression-free Survival，PFS)为73%，而ABC型的5年无进展生存率(PFS)仅为48%。ABC型患者的整体生存率明显低于GCB型患者。 节拍化疗是指应用低剂量化疗药物，持续性、不间断给药，以肿瘤活化内皮细胞为靶点的化疗模式。节拍化疗对肿瘤细胞有直接和间接的抑制作用，但它主要通过破坏血管内皮细胞功能和激活T细胞增强抗肿瘤免疫，从而抑制肿瘤的生长和转移。在过去的十年，肿瘤血管生成在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的致病作用越来越受到重视。作用于肿瘤微环境和肿瘤血管再生的治疗是血液恶性疾病的新型治疗方法，持续无间隙的应用低剂量药物，抗血管增生的效果更好。由于不是作用于肿瘤细胞自身，因此不易产生耐药。 2008年Coleman等进行了一项研究，采用PEP-C节拍化疗方案（强的松、环磷酰胺、依托泊苷、甲基苄肼），对75例恶性淋巴瘤病人进行治疗，结果发现，在75例患者中，总有效率为69% , 其中完全缓解率(CR)为36% ，部分缓解率(PR)为33% 。对惰性淋巴瘤，如滤泡淋巴瘤或套细胞淋巴瘤有更高的缓解率。在我国，针对23例复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者，采用PEP-C节拍化疗方案，最后结果示：有效率(OR)为60.8 %，完全缓解率(CR) 为30.4 %，部分缓解率(PR)为 30.4 %。 2011年，Cox Maria等开始应用DEVEC节拍化疗方案，治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者，DEVEC方案：甲基强的松、依托泊苷、长春地辛、环磷酰胺。51名患者，基本情况较差、体能差，年龄≥65岁，不适合采用标准化疗方案的≥85岁患者；复发或难治性的≥55岁的患者。结果：1年期OS（Overall Survivals）、PFS(Progression Free Survivals)和FFS（Failure Free Survivals）分别为67%、61%和55%，而对照组分别为60%、50%和50%；复发难治组1年期OS、PFS和FFS分别为48%、39%和34%，对照组分别为36%、17%和20%。 本例患者，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤ABC型，合并胆总管梗阻，肝功能严重受损。常规的治疗方法是采用胆总管扩张术，内镜下支架植入术，或经皮胆总管穿刺引流术。我们采用节拍化疗后，治疗过程顺利，患者无如何不良反应。经过一个疗程的节拍化疗，黄疸完全消退，胆总管梗阻解除。二个疗程的节拍化疗后，局部复发的淋巴瘤得到完全控制。 总之，节拍化疗作为一种新的治疗ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤方法，因其副反应小、不易产生耐药性、费用低等优势，正在逐渐显示出它强大的临床应用价值。由于节拍化疗的疗效不受肿瘤细胞的耐药性的影响，故特别适用于复发/难治的ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤患者。

多发性骨髓瘤，简称MM，是血液科第二大恶性肿瘤。在本期的“血液”杂志上，Kumar和Moreau等报告了第一个靶向药物venetoclax（中文翻译名：维奈托克）在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的安全性和有效性。Venetoclax是一种用于特异性抑制癌细胞中B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白的口服药物。BCL-2是内源性凋亡信号抑制剂，可促进肿瘤细胞的生长。BCL-2的过度表达与化疗耐药明显相关。 Venetoclax与BCL-2结合，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种恶性肿瘤发挥抗肿瘤作用，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓性白血病（AML）。因此，美国食品和药物管理局（FDA）于2016年批准了venetoclax（以前称为ABT199），用于治疗至少接受过1次治疗的del17p高风险的CLL患者。此外，venetoclax联合小剂量阿糖胞苷还可用于治疗治疗初治、不适合强烈化疗的老年AML患者。Kumar等人观察了单用venetoclax治疗MM的数据。在1期临床研究中，观察了66例复发难治患者，venetoclax具有良好的安全性，副作用少，主要为轻度至中度的胃肠道反应和血液学毒性。同时观察到总体规划治疗反应率为21％，尤其是合并t（11; 14）的患者，总体反应率（ORR）为40％。值得注意的是，此类患者所获得的反应质量高，其中超过四分之一的为非常好的部分反应（VGPR）或更好，持续时间长达11.5个月。早在2002年，血液专家拉斐尔·丰塞卡（Rafael Fonseca）提出t（11; 14）MM可以作为一个独特的生物类型，但他希望该“多发性骨髓瘤分子亚型可以采用更合理的治疗方法”，但15年来，这一目标仍没实现。这种染色体易位可导致cyclin D1的过度表达。通过荧光原位杂交（FISH）15％?20％的骨髓瘤患者可以被鉴定出来。携带这种突变基因的骨髓瘤细胞表现为成熟的淋巴浆细胞表类型，主要表达CD56-，CD20 / CD79a + B谱系样抗原。t（11; 14）易位与罕见的骨髓瘤亚型有关，如免疫球蛋白D（IgD）、IgM、寡聚分泌型、不分泌型、以及与预后极差的浆细胞白血病。t（11; 14）患者与标准风险组相比较，预后不良。Moreau等人报道了venetoclax联合第一代蛋白酶体抑制剂万珂（bortezomib）和地塞米松，在66例复发/难治性MM患者治疗中的协同效应，不管t（11; 14）表达与否，联合治疗是安全有效的，整个治疗组的ORR达67％。值得注意的是，在高度耐药患者中，几乎一半（42％）的患者可获得VGPR或更好的效果。对venetoclax、硼替佐米和地塞米松组合的反应率和反应深度与BCL-2表达以及对硼替佐米的敏感性相关。对硼替佐米敏感的患者中，ORR为90％，三分之二患者（64％）达到高质量缓解（包括VGPR或更好的疗效）。相反，在硼替佐米耐药患者中，只有31％的患者对治疗有反应，不超过8％达到VGPR。这意味着venetoclax不能完全克服硼替佐米的耐药性，并且在非t（11; 14）疾病中，可能需要对骨髓细胞白血病的额外抑制作用，以充分利用venetoclax的抗肿瘤效应。在MM临床试验中，目前认为Venetoclax是治疗MM最有希望的药物之一。对接受标准化疗方案治疗后进展的患者，单一药物的作用令人印象深刻，包括缓解的深度和长度。携带t（11; 14）的MM对Venetoclax治疗特别敏感。对于非t（11; 14）MM，Venetoclax联合硼替佐米也非常有效，而且耐受性良好。Venetoclax与其他组合的试验研究正在进行，如结合单克隆CD38抗体（达拉木单抗），结果令人期待。药物的相互匹配和基因组学是个体化医疗的终极目标。我们预测Venetoclax将是第一个被FDA批准用于不同基因亚型MM的靶向药物，开创了MM精准药物治疗的新篇章。

血液肿瘤治疗领域终于迎来了新的曙光。嵌合抗原受体T细胞即CART细胞，是用于免疫治疗的第一个产品。在7月12日的FDA论证会上，经仔细分析和充分讨论后，CART细胞得到了与会专家的一致认可和大力推荐。十位与会专家不仅没有投一张反对票，连一张弃权票也没有投，而是全部投了赞成票。该产品名为Tisagenlecleucel-T（暂翻译为替萨金），曾用名CTL019，由美国诺华制药生产。该产品不仅有效率高，而且安全，获益大于风险，主要用于儿童和青少年（3－25岁）复发和难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗（ALL）。同时，专家也认为，该产品虽然效果好，但仍无法满足复发和难治性ALL患者对新治疗方法的需求。Alan博士特别指出，该产品的研发，并成功应用于临床，具有划时代的意义，同时，他也十分关注产品远期的安全性，并希望连续追踪观察15年后，再进行认真总结。CART细胞是根据每一个病人的个体化需要来生产的。其过程如下：抽取病人的静脉血，通过议器和设备分离自身的T细胞，然后对T细胞进行基因改造，插入针对CD19的CAR基因。因为CD19是B细胞表达的抗原，而肿瘤细胞正是来源于B细胞。患者接受化疗后，遂将CART细胞通过静脉输到体内，该CART细胞会在体内针对性地搜寻肿瘤细胞，并将它杀死。除此之外，目前，还有很多类似的产品也处于临床实验阶段，如即将被FDA批准上市用于治疗淋巴瘤的KTE-C19，本品由Kite制药公司生产，也称安西卡，还有一个用于淋巴瘤的CART细胞将由Juno公司生产。虽然他们在市场上互为竞争对手，但该公司的Kite总裁指岀，在CART治疗领域，他们仍将是诺华公司最大的拉拉队。我觉得用赛马这个比喻用来形容正在研发CAR-T疗法的公司再合适不过了。当下的重点不是市场竞争，而是如何把一个具有治愈肿瘤的技术发展成为现实。疗效疗效和安全性主要来源于该项目B2202的2期临床研究，该研究始于2015年4月，终于2016年11月。这是第一个关于CART细胞治疗的全球研究项目，该项目的PI是美国滨州费城儿童医院的Stephan Grubb博士。他很早就一直负责有关该产品的临床实验，并且第一次应用CART细胞成功治疗了一名ALL儿童患者。该女孩当时只有6岁，5年过去了，现在仍处于缓解状态。患儿叫艾米莉，现在已经12岁了。患儿的父亲陪同她参加了这次论证会，并在大会上告诉大家，CART治疗是如何拯救她女儿生命的。另一位父亲也讲述了他儿子白血病的治疗经历。其子患ALL，经过了6年的化疗，并且接受过多次腰穿和手术治疗，最后经CART治疗后，才获得了治愈。B2202研究项目纳入了88位患者，年龄在3到7岁之间，平均年龄12岁。这些患者平均接受了3次化疗，其中一半的患者还接受过干细胞移植治疗。但是，有16位患者最终没有接受该产品，包括7例CART细胞生产失败，6例死亡，3例出现了严重不良反应。63个患者，接受了诺华公司生产的CART细胞，经过一次静脉输注后，对取得的疗效进行了观察。结果显示总的缓解率达到82.5%（52／63）。在52例患者中，40例（63％）在输注后3个月内达到完全缓解。12例（19％）获得完全缓解，但血象没有完全恢复。所有病人的骨髓微小残留都是阴性。FDA认为这些结果已达到了临床缓解。中位随访时间为4.8月（1.2至14.1月），中位缓解持续时间还未达到。75％的患者6月内没有复发。7个病人达到缓解后接受了造血干细胞移植，14个病人没有接受干细胞移植而是接受了化疗。CART细胞输注后，有7例发生死亡，占17.5%。在论证会上，诺华公司的资料显示CART细胞治疗的总生存率是其它现有治疗方法的2倍。采用CART治疗、CD19单抗治疗和氯法拉宾单药化疗，12个月的总生存率分别为79％、40％和20％，平均总生存期分别为16.5月、7.5月和3月，说明采用CART治疗的优势很明显。安全性FDA指出，通过对68例患者的安全性分析，专家们发现，主要的副作用包括：危及生命的细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热、低血压、急性肾功能损害和低氧血症；嗜血淋巴组织细胞增多症；以及CRS引起的神经损害及其后遗症；CRS导致的凝血功能障碍；危及生命的感染。32例发生3／4级CRS，占47％。但无一例死亡。30例发生神经毒性反应，占44％。包括：脑病、谵妄、幻觉、嗜睡、认知障碍、癫痫、抑郁、心理状态的变化、吞咽困难、肌肉无力、和构音障碍，以上表现均可逆转。除了支持治疗外，CRS采用抗白介素6受体托珠单抗治疗，神经系统症状采用激素治疗。虽然这些副作用严重、甚至可以威及生命，但参与临床实验的医生说，这些副作用仍然是可以控制的。伊利沙白博士指岀，对病人我们需要根据经验，对病人病情变化进行密切的观察，以防病情随时恶化。诺华专家指出，该产品的使用需要严格的加于控制，有资质的专家和合格的治疗中心才能使用本产品。另外，由于治疗相关的副作用非常严重，建议患者接受细胞输注后，继续留住院3－4周。公司也同时推出了风险评估和治疗策略，以应对两个严重的副作用，即CRS和神经毒性。CART全球项目总栽戴维博士，曾在血液病药物开发领域工作了20多年，在总结CART经验时，最后说道，从来没有那个药能象CART一样神奇，该产品不仅疗效持久，而且总的缓解率高，应该是一个潜在的首选的治疗白血病和淋巴瘤的方法，许多病人可能不再需要选择其他的治疗方法，并还告诉与会者，巨大的医疗需求正在向此领域转向。关注远期的毒性除了关注近期的副作用之外，FDA也极为重视CART的远期安全性，包括潜在的逆转录病毒复制和插入突变，从而导致新的肿瘤，即遗传毒性。FDA也注意到关于CART的远期临床追踪观察还没引起足够的重视。B2202研究也没有发现克隆增生的风险及载体导致致的延迟副作用（如继发性白血病）。由于许多研究项目随访的时间不是很长，还无法对延迟事件进行评估。FDA指出，随访是否发生肿瘤转化需要15年以上的时间。

新华网武汉２月７日电（方政军）武汉大学中南医院留日博士马梓副主任医师和留美博士后刘尚勤教授，在总结多年临床经验的基础上，发现和证实通过长期持续应用中药达到降低肿瘤细胞ＣＤ４７分子的表达，调动吞噬细胞的积极性，达到治愈肿瘤的目的。这一成果引起国内中医药界同行的高度重视。 　　马梓、刘尚勤教授介绍，人体大约有３０万亿个红细胞，红细胞的寿命只有４个月时间，机体每分钟需生成１亿个红细胞，同样数量的衰老红细胞被脾脏内巨噬细胞吞噬清除。吞噬细胞只噬衰老的红细胞，而不会吞噬年轻的红细胞，这是因为细胞表面有一个“自己人”的标记，称为ＣＤ４７。人体正常细胞都高表达ＣＤ４７，向巨噬细胞发出“自己人，别吃我”的信号，而异常细胞则不会发岀此信号，则被巨噬细胞所吞噬。 　　目前，肿瘤是人类健康的杀手，聪明的肿瘤细胞也会通过高表达ＣＤ４７，向巨噬细胞发岀“别吃我”的信号，欺骗巨噬细胞，以躲过随时被吞噬的风险。科学家为了征服癌症，利用针对ＣＤ４７的抗体，充分封闭肿瘤细胞发出的“别吃我”信号，吞噬细胞就会自动的持续的杀伤肿瘤细胞。 　　刘尚勤、马梓教授和研究生刘声财通过实验发现，清热解毒的中药具有降低多种肿瘤细胞表面ＣＤ４７的表达，而且呈时间和剂量依赖性。推测肿瘤的患者，长期持续应用清热解毒的中药，会导致肿瘤细胞的“别吃我”信号源中断，巨噬细胞可持续发挥吞噬肿瘤的作用，从而避免了抗ＣＤ４７抗体带来的副作用，应用更加安全、经济、便利。这也可以用于部分解释中西结合治愈肝癌和其他肿瘤的分子机制。（完）

一. MPV方案万珂 1.3 mg/m2皮下注射（腹部或大腿）第1，8，15和21天；马法兰 9 mg/m2 口服 第1-4天；强的松 60 mg/m2 口服 第1-4天。35天为一疗程，共9个疗程二. CPV方案万珂 1.3 mg/m2 皮下注射（腹部或大腿）第1，8，15和21天；环磷酰胺 300 mg/m2 口服 第1，8，15，22，和29天；强的松 开始2个疗程，100 mg/m2 口服 ，每两天一次，以后的疗程，50 mg/m2 口服 ，每两天一次。35天为一疗程，共9个疗程三. 注意事项皮下给药可以降低万珂的神经毒性；万珂的配药浓度为1mg/ml；万珂的皮下给药部位：腹部，大腿和上臂；中性粒细胞<0.5或/和血小板<30,需要推迟万珂的应用，还需将剂量降低到1mg/m2；对肾功能不全的患者，万珂的剂量勿需调整；对肾透析的患者，建议透析后使用万珂；对中度或重度肝功能受损的患者，需调整万珂的剂量（0.5-0.7mg/m2）；对2度以上神经受损的患者，需调整万珂的剂量（1-0.7mg/m2），甚至停用；对肝功能受损的患者，环磷酰胺的剂量勿需调整。

一. 泊马度胺+地塞米松方案泊马度胺 4mg 口服 每日晚一次 连用21天；地塞米松 40mg 口服 每日早上一次 第1，8，15和22天二. 注意事项药物剂量可以根据病人的耐受性和副作用加以调整；病人年龄大于75岁，地塞米松的剂量调整为20mg；每28天重复一次，直到患者出现不能耐受的副作用和疾病进展；泊马度胺的剂量需要根据中性粒细胞和血小板减少加以调整；肾功能不全（肌酐清除率<30>34micromol/L）的患者，避免使用此方案。本文系刘尚勤医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

一. CTD方案环磷酰胺 500mg 口服 每周一次；沙利度胺 100-200mg 口服 每晚（睡前）一次；地塞米松 40mg 口服 第1-4，9-12天。21天为一疗程，最多12个疗程。二. 改良的CTD方案（用于老年人或高危的患者）环磷酰胺 500mg 口服 第1，8，15天；沙利度胺 50-200mg 口服 每晚（睡前）一次；地塞米松 40mg 口服 第1-4，15-18天。28天为一疗程，最多12个疗程。三. 注意事项注意护胃和防止血栓形成；中性粒细胞>1.2和血小板>80，药物剂量不用调整；中性粒细胞=<1.2和血小板=<80，推迟治疗，直到血常规恢复；< p="">肾功能不全时，环磷酰胺的剂量需要调整，而地塞米松和沙利度胺的剂量不用调整；沙利度胺的副作用，可以通过降低剂量来缓解；在特殊情况下，根据病情，地塞米松的剂量可以降低和停用；该方案主要用于多发性骨髓瘤和系统性轻链淀粉样变。本文系刘尚勤医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

新华网武汉1月5日电（记者 方政军）武汉大学中南医院刘尚勤博士日前介绍，美国一例预后相当不良的晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在不采用常规化疗的情况下，经一次个性化的细胞治疗，又称嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）治疗，达到完全缓解（即各项检查指标正常），其缓解时间已超过4年。该病例说明，除了采用靶向药物治疗之外，免疫治疗也将是慢性淋巴细胞白血病的治疗新途径。目前，该病人正在接受长期的随访观察，以确定免疫治疗是否能够彻底地根除患者体内的白血病细胞。刘教授说，目前，异基因造血干细胞移植是治愈CLL唯一方法，但由于并发症多和死亡率相对高，其临床使用受到明显限制。另外，治疗CLL的靶向药物，如依鲁替尼(Ibrutinib ，由美国Pharmacyclics/Janssen公司生产，商品名为Imbruvica)，效果非常好，但患者获得完全缓解的机率不高。因此，CLL仍然是一种“用传统方法无法治愈的疾病，需要开发更新、靶向性更强和效果更好的治疗药物。纽约的罗切斯特大学威尔莫特癌症中心保罗巴尔认为，新疗法的研发非常重要，以便采用不同的治疗方法使用于不同的疾病状况，有的患者可以从CAR-T治疗中获利，有的患者则可以从依鲁替尼或艾代拉里斯治疗中获利，最终达到个体化的治疗目的。美国波特博士首次将CAR-T细胞用于肿瘤的治疗，CAR-T细胞对CLL、急性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的具有治疗作用，并发现其疗效持久。在他的2010年开始的CTL019实验方案中，目前还有14例晚期复发/难治性CLL处于长期完全缓解状态，部分病例不仅缓解时间长，而且缓解程度深。其中29 %的病例（4例）通过细胞治疗获得完全缓解，第1例CR达53月，第2例达52月，第3例达28月，第4例达21月，最后死于下肢皮肤基底细胞癌术后感染。另外，10例患者在10个月内，病情既没有进展，又没有出现死亡。CAR-T细胞免疫治疗CLL的最大特点是患者可获得持久的缓解，除4例CR外，还有4例获得了部分缓解，缓解的中位时间为7月。所有的患者接受实验性免疫治疗前，病情都非常重，而且经过反复多次的化疗，少数患者还接受过骨髓移植。因此，研究者试图在高危、治疗无效的患者中，寻找最适于免疫细胞治疗的患者。值得注意的是副作用，有8例患者接受CAR-T细胞治疗后，出现轻重不一的细胞因子释放综合征（CRS）。其症状包括发热、肌痛和恶心；严重时，出现低血压、水肿和缺氧，CRS的策略治疗包括应用白细胞介素-6抗体（Tocilizumab），经治疗后，4例CRS患者完全恢复。细胞因子释放综合征及其他不良反应，如神经系统症状和B细胞缺乏，都是CAR-T细胞治疗特有的副作用，目前，已开始多中心的研究，探讨如何更好地处理这些副作用。波特博士还发现细胞因子释放综合征与CAR-T细胞在体内的扩增水平和持续时间有关。CAR-T细胞在体内在的时间越长，寻找肿瘤细胞的时间越长，抗肿瘤的效果越好。刘尚勤教授认为，科研表明，通过长期对完全缓解患者的深入研究发现，修饰的T细胞经静脉输入后，可在患者体内可停留多年，持续发挥抗肿瘤作用，导致肿瘤性B细胞消失。希望患者的缓解期会继续延长，最终达到治愈的目的。（责任编辑 陈剑）

武汉大学中南医院 刘尚勤 马梓最近报道，美国1例预后相当不良的晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在不采用常规化疗的情况下，经一次个性化的细胞治疗，又称嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）治疗，达到完全缓解（即各项检查指标正常），其缓解时间已超过4年。该病例说明，除了采用靶向药物治疗之外，免疫治疗也将是慢性淋巴细胞白血病的治疗新途径。目前，该病人正在接受长期的随访观察，以确定免疫治疗是否能够彻底地根除患者体内的白血病细胞。目前，异基因造血干细胞移植是治愈CLL唯一方法，但由于并发症多和死亡率相对高，其临床使用受到明显限制。另外，治疗CLL的靶向药物，如依鲁替尼(Ibrutinib ，由美国Pharmacyclics/Janssen公司生产，商品名为Imbruvica)，效果非常好，但患者获得完全缓解的机率不高。因此，CLL仍然是一种“用传统方法无法治愈的疾病，需要开发更新、靶向性更强和效果更好的治疗药物。纽约的罗切斯特大学威尔莫特癌症中心保罗巴尔认为，新疗法的研发非常重要，以便采用不同的治疗方法使用于不同的疾病状况，有的患者可以从CAR-T治疗中获利，有的患者则可以从依鲁替尼或艾代拉里斯治疗中获利，最终达到个体化的治疗目的。美国波特博士首次将CAR-T细胞用于肿瘤的治疗，同时报道，CAR-T细胞对CLL、急性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的具有治疗作用，并发现其疗效持久。在他的2010年开始的CTL019实验方案中，目前还有14例晚期复发/难治性CLL处于长期完全缓解状态，部分病例不仅缓解时间长，而且缓解程度深。其中29 %的病例（4例）通过细胞治疗获得完全缓解，第1例CR达53月，第2例达52月，第3例达28月，第4例达21月，最后死于下肢皮肤基底细胞癌术后感染。另外，10例患者在10个月内，病情既没有进展，又没有出现死亡。CAR-T细胞免疫治疗CLL的最大特点是患者可获得持久的缓解，除4例CR外，还有4例获得了部分缓解，缓解的中位时间为7月。所有的患者接受实验性免疫治疗前，病情都非常重，而且经过反复多次的化疗，少数患者还接受过骨髓移植。因此，研究者试图在高危、治疗无效的患者中，寻找最适于免疫细胞治疗的患者。值得注意的是副作用，有8例患者接受CAR-T细胞治疗后，出现轻重不一的细胞因子释放综合征（CRS）。其症状包括发热、肌痛和恶心；严重时，出现低血压、水肿和缺氧，CRS的策略治疗包括应用白细胞介素-6抗体（Tocilizumab），经治疗后，4例CRS患者完全恢复。细胞因子释放综合征及其他不良反应，如神经系统症状和B细胞缺乏，都是CAR-T细胞治疗特有的副作用，目前，已开始多中心的研究，探讨如何更好地处理这些副作用。波特博士还发现细胞因子释放综合征与CAR-T细胞在体内的扩增水平和持续时间有关。CAR-T细胞在体内在的时间越长，寻找肿瘤细胞的时间越长，抗肿瘤的效果越好。通过长期对完全缓解患者的深入研究发现，修饰的T细胞经静脉输入后，可在患者体内可停留多年，持续发挥抗肿瘤作用，导致肿瘤性B细胞消失。希望患者的缓解期会继续延长，最终达到治愈的目的。