林爱清医生的科普号

本土疫情再现，新冠疫苗接种迎来热潮，随着经验总结的积累，新冠疫苗接种须知也在不断完善。近日，广东省卫健委发布《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》，根据广东省各地已有一些疑似预防接种异常反应的报告，制订了接种暂缓情形专家共识，根据大家后续提出的好多问题及细节，再次和大家分享我的个人建议 其中第七条涉及到我们慢性肝病的患者，这里特别和朋友们强调，我们的慢性肝病患者只要病情稳定，肝功能正常，是可以打新冠疫苗的。对于乙型病毒性肝炎患者，口服核苷类抗病毒药物的患者，一定不要轻易停用抗病毒药物，因为这类药物只针对于乙肝病毒的复制过程，对新冠病毒是没有效的，所以可以不用停药。对于打干扰素期间的患者，不建议接种新冠疫苗。大多数自身免疫性肝病的患者也不建议接种新冠疫苗，我会根据自身免疫性肝病患者的目前状况，给予合理化的建议，大家可以在我的好大夫工作站中咨询我。 下面就是广东省卫健委发布《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》的暂缓接种新冠疫苗的17种情形，内容很详细，大家可以参考各自的情况综合考虑。 1. 对疫苗的活性成分、任何一种非活性成分、生产工艺中使用的物质过敏者（新冠病毒灭活疫苗的辅料主要包括磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝等），或以前接种同类疫苗时出现过敏者。 2. 既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、过敏性休克、血管神经性水肿、呼吸困难等）。 3. 任何原因（如感冒、局部炎症、肿瘤、风湿免疫性疾病等）引起发热（腋下体温≥37.3℃）者；结核病活动期者。 4. 急性脑病（脑炎、梗塞、出血等），或有惊厥、精神疾病史或家族史者；癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）未控制的患者，或其他 进行性神经系统疾病患者。 5. 呼吸系统急性感染、慢性阻塞性肺疾病急性发作期、支气管哮喘急性发作或临床未控制、胸膜疾病急性期等患者。 6. 血压≤90/60mmHg（原因不明），高血压通过生活方式调整和（或）药物治疗、血压仍≥160/100mmHg，严重冠心病，心律失常，心率低于 60 次/分或大于 100 次/分，严重心脏瓣膜病变，主动脉夹层，静脉血栓形成，严重心力衰竭，严重心律失常，急性冠脉综合征，急性主动脉综合征等患者。 7. 消化道出血、急性胰腺炎、急性肠梗阻，炎症性肠病活动期，急性肝炎或慢性肝炎活动期等患者。 8. 急性泌尿、生殖系统感染，严重肾病患者（未控制的急 慢性肾炎患者，正在使用糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂的肾脏病患者，急性肾功能不全患者或慢性肾脏病 3 期以上即肾小球滤过率 eGFR

转自：国际肝病 SIFIC感染官微 由吉利德科学公司研发的治疗慢乙肝的明星药物——丙酚替诺福韦（TAF）已在中国正式上市。但在此之前，有关TAF的“传说”可是流传了许久，为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比]，它的肝脏靶向机制如何理解？在韦立得?的上市会上，TAF的发明人，吉利德科学全球研发执行副总裁，William A Lee博士回顾了TAF的研发历程。从这个历程中，我们看到了科学家们只求更好的决心。 发现问题--TDF的肾损伤缺点 TDF具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用。来自TDF全球III期临床试验的结果显示，慢乙肝患者长期应用TDF治疗，在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退。同时，TDF还作为抗HIV鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。 尽管TDF的整体安全性很好，但有报道显示，其在少部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）。另外，TDF与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。因此，在应用TDF时，尤其是在高危人群中，应注意监测肾功能和骨密度。 为什么TDF会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢？这要从其机制说起。TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点。 TFV本身几乎不被胃肠道吸收，因此通过酯化、成盐成为TDF或TAF后才可以被人体吸收利用。TDF和TAF在被肠道吸收进入人体后，在肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（TDF-DV）发挥抗HBV的活性作用。外周的TFV通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除，是TDF引起肾脏损伤的主要原因。 思考问题--如何改进TDF 要减少药物引起的肾损伤，归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面：一方面，提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性，优化细胞内的代谢，从而提高细胞内的药物浓度；另一方面，则是降低细胞外的药物浓度，减少药物对肾脏骨骼的影响。 解决问题--结构的改进带来全新的特性 经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，Lee博士及同事终于获得了TAF。 TAF通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）两种方式进入肝细胞，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。 高血浆稳定性 TAF具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90 min，达TDF的200倍（0.4 min），在血浆中更稳定。 高细胞内浓度 靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。 鉴于以上特征，TAF与TDF相比，有着显著更低的替诺福韦（TFV）Cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布。25 mg或更少剂量的TAF与300 mg剂量的TDF相比，剂量不到1/10，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分TFV-DP的浓度却达到5倍以上，抗病毒作用相似。 全球III期临床试验证实其疗效和更好的肾脏、骨骼安全性 AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用，支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物。 结语 从TDF到TAF，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得TAF具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。

近日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准口服丙肝新药艾尔巴韦格拉瑞韦片（elbasvir，grazoprevir）用于治疗基因1、4型慢性丙肝的成年患者。这对广大的丙型肝炎患者来说无疑是一个重磅的利好消息。现在，我们一起来回顾一下CFDA批准的那些DAA药物。 艾尔巴韦格拉瑞韦片 艾尔巴韦格拉瑞韦片是一种固定剂量复方片剂，由NS5A抑制剂艾尔巴韦（elbasvir，50mg）和NS3/4A蛋白酶抑制剂格拉瑞韦（grazoprevir，100mg）组成。根据上市批准，艾尔巴韦格拉瑞韦片采用每天一片、12周疗程且无需联合RBV。 北京大学肝病研究所所长，艾尔巴韦格拉瑞韦片中国临床试验主要研究者魏来教授指出：“丙肝治疗上除了考虑疗效，还需综合考虑患者服药的依从性以及药物间的相互作用。目前，我国的丙肝患者约有56.8%是基因1b型，艾尔巴韦格拉瑞韦片将为中国丙肝患者带来更多的药物选择，为提高丙肝治愈率、依从性创造更有利条件。” 盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊 2017年6月，盐酸达拉他韦片(Daclatasvir，DCV)和阿舒瑞韦软胶囊(Asunaprevir，ASV)作为首个全口服直接抗丙肝病毒联合治疗方案获得CFDA批准，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。此外，盐酸达拉他韦同时被批准与其它药物如索磷布韦联合，用于治疗成人泛基因型（即基因1-6型）慢性丙型肝炎病毒感染。 盐酸达拉他韦是一种丙肝病毒NS5A抑制剂，靶向作用于NS5A蛋白并直接破坏其正常功能。阿舒瑞韦是一种NS3蛋白酶抑制剂，与丙肝病毒NS3蛋白结合，从而抑制其活性。根据纳入中国大陆患者的临床研究结果，盐酸达拉他韦和阿舒瑞韦联合治疗方案针对基因1b型慢性丙肝患者的治愈率达91%-99%，且安全性与耐受性良好。推荐的口服剂量为：盐酸达拉他韦片60mg每日一次+阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次，全口服给药24周。 索磷布韦片 2017年9月21日，索磷布韦片(Sofosbuvir，SOF)获CFDA批准，用于与其他药物联合，治疗成人及12-18岁青少年的全基因型（1-6型）丙型肝炎病毒感染。 索磷布韦是一种每日口服一粒的NS5B多聚酶核苷抑制剂。2017年初亚太肝病学年会（APASL）上发布的在中国进行的三期临床研究数据为索磷布韦的获批提供了有力支持：对于感染丙型肝炎病毒基因1型、2型、3型、6型的中国丙肝患者，索磷布韦的12周持续应答率达92%-100%。该期临床研究亦评估了索磷布韦和利巴韦林，索磷布韦和聚乙二醇干扰素及利巴韦林联用对难治性患者（包括经治和代偿性肝硬化患者）的治疗效果。在安全性方面，该治疗方案与聚乙二醇干扰素及/或利巴韦林的已知副作用一致。 索磷布韦可以不与干扰素联合应用，开创了无干扰素治疗丙型肝炎的先河。推荐剂量为每日一次，每次一片400 mg片剂，随食物服用，并应与其他药品合用，不推荐单药治疗。 奥比帕利片和达塞布韦片 9月21日，同日获批的还有抗丙肝新药奥比帕利片和达塞布韦片（dasabuvir），用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝，疗程可短至12周。 奥比帕利是3种药物组成的抗丙肝病毒复方制剂，其组分为：奥比他韦（Ombitasvir，12.5mg），帕利瑞韦（Paritaprevir，75mg），利托那韦（ritonavir 50mg）。奥比他韦是NS5A抑制剂，帕立瑞韦是NS3/4A抑制剂，利托那韦是肝脏药物代谢酶抑制剂，没有抗丙肝病毒作用，它是一种肝脏药物代谢酶(CYP3A)的抑制剂，在处方中的作用是延缓帕利瑞韦在肝脏中的代谢，增加药物的血浆峰浓度和谷浓度。达塞布韦片（Dasabuvir，250mg）是一种NS5B抑制剂。因此奥比帕利片和达塞布韦片的联合使用可以针对三个不同的作用位点（NS3/4A，NS5A，NS5B），俗称3D方案。 临床研究表明奥比帕利+达塞布韦±利巴韦林治疗能治疗绝大多数亚洲基因1b型慢性丙型肝炎，在接受12周的治疗后持续病毒学应答（SVR12）为99.5%至100%，实现临床治愈，耐受性好，没有患者因不良反应停药。推荐的口服剂量为奥比帕利片每日一次，每次两片，需与食物同服；达塞布韦片每日两次（早晚各一次），每次一片。 随着多种DAA药物在中国的相继上市，我国丙型肝炎患者将有望接受高效、安全、疗程短的全口服方案治疗。丙型肝炎的治疗日新月异，我们坚信，在中国彻底消除丙肝这一严重的公共卫生威胁不再遥远。 参考文献： [1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志.2015;31(12):1961-80. [2]《直接抗病毒时代的丙型肝炎》.中国医药科技出版社.蔡晧东编著.

1、慢性乙肝能治愈吗？目前还没有一种药物能够彻底消灭乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者痊愈。目前的治疗手段也只能达到“最大限度的抑制乙肝病毒，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生。因此慢性乙肝的治疗是长期的。2、大三阳比小三阳更严重吗？乙肝全套的五项指标中，如果HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项指标阳性，即为“大三阳”，如果HBsAg、抗-HBe和抗-HBc三项指标阳性，即为“小三阳”。一般大三阳患者HBV-DNA阳性，病毒复制活跃，但如果肝功能正常，表示患者处于免疫耐受期，此期肝组织没有明显炎症和纤维化，机体与乙肝病毒“和平共处”，病情稳定，不需要治疗。但大三阳患者如果出现肝功能异常（如转氨酶增高），表示机体已进入免疫清除期，肝脏出现明显的炎症，肝细胞受到破坏，此时需要药物治疗。小三阳患者如果HBV-DNA阴性，转氨酶正常，表示处于非活动或低复制期，病情也是稳定的。但如果小三阳患者HBV-DNA阳性，那么已经存在病毒变异，此时往往合并肝功能的异常，变成了小三阳肝炎。这一期的患者尽管病毒复制没有大三阳患者高，转氨酶也常是轻度异常，但他们大多年龄较大，既往肝脏曾有炎症，此时再次出现肝脏损害，容易发展为肝硬化或肝癌。因此大三阳患者不一定比小三阳患者更严重。3、乙肝患者能生育吗、会传染给小孩吗？乙肝病毒携带者一般肝功能正常，肝脏没有或只有轻微的病变，怀孕对肝脏的影响很小，因此能正常生育。慢性乙肝患者最好治疗至肝功能正常后再考虑怀孕，以免怀孕期间肝脏负担加重而使病情加重。乙肝的传播主要是通过血液传播，分娩时胎儿接触母亲血液，可能会感染乙肝病毒，尤其当母亲的病毒含量较高时。但通过分娩后给新生儿接种乙肝高效免疫球蛋白和乙肝疫苗，90%以上的新生儿不会感染乙肝病毒。4、乙肝病毒携带者能正常工作、学习吗？约2/3的乙肝病毒携带者可能终生携带病毒而不发病，能和正常人一样胜任各种工作，1/3的携带者可能会发病成为慢性肝炎。但在医生的积极治疗下，他们大多也能好转，转变为乙肝病毒携带状态，从而恢复正常的工作能力。只有少数患者因为治疗不及时可能发展成肝硬化和肝癌。而且乙肝的传播途径主要是通过血液和母婴转播，不通过消化道传播，日常的生活和工作接触、共餐不会传播乙肝病毒，因此乙肝病毒携带者是可以正常工作和学习的。5、已经肝硬化了，还能治吗疗？对于已经存在肝硬化的患者，治疗的目的是延缓病情的进展，减少出现肝硬化失代偿，减少出现并发症和肝衰竭、肝癌的发生率，延长生存时间，改善生活质量。肝硬化患者应坚持长期抗病毒治疗，可以使绝大多数患者的肝功能得到改善，减轻肝硬化程度，缓解病情，甚至可使原本要进行肝移植的患者暂缓手术。6、乙肝患者应该定期检查些什么？对于乙肝病毒携带者，应该每6个月复查一次肝功能和B超，如果肝功能有异常，应进一步查乙肝两对半和HBV-DNA。年龄大于40岁的乙肝病毒携带者，不论肝功能是否正常，还应加做AFP。进行抗病毒治疗的慢性乙肝患者，应根据用药的不同每1-3个月复查肝功能、乙肝两对半和HBV-DNA，每6个月查AFP和B超。抗病毒治疗结束后，不论效果如何，停药后半年内至少每2个月检测一次肝功能、HBV-DNA和乙肝两对半，以后每3~6个月检测一次，至少随访12个月。如果随访中病情有变化，应缩短随访间隔。7、乙肝患者在平时的生活中应注意些什么呢？对于乙肝病毒携带者，能够正常的学习和工作，但要注意劳逸结合，适当锻炼，不要熬夜，尽量的不要喝酒，每年到医院定期检查。如果是慢性乙肝患者，一定要到正规医院治疗，切忌听信不法广告乱服药，尤其是一些民间的所谓转阴的偏方。在日常生活中同样要自觉戒酒，尽可能戒烟，饮食宜清淡，多吃绿色蔬菜和水果，少吃辛辣刺激等食物。避免疲劳，注意休息。

8、慢性乙肝都需要抗病毒治疗吗？首先要区分是慢性乙肝病毒携带还是慢性乙肝患者。慢性乙肝病毒携带者一般肝功能持续正常，如果E抗原阴性，也就是“小三阳”患者，病情一般较稳定，不需要抗病毒治疗。如果E抗原阳性，也就是“大三阳”患者，年龄在30岁以下的，也暂时不需要抗病毒治疗。对于年龄>30岁的“大三阳”携带者，特别是男性或有肝硬化或肝癌家族史的，即使肝功能正常也建议要做肝脏纤维化的无创检查（也称肝脏弹性检查）或者肝组织学检查，再根据是否存在肝纤维化或肝硬化来确定是否要抗病毒治疗。而年龄>30岁的“小三阳”患者，如果HBV DNA持续阳性，也建议行上述检查来确定是否需要抗病毒。而对于肝功能异常的慢性乙肝患者，需根据HBV-DNA水平、乙肝两对半结果和病情的不同选用不同的抗病毒药物。9、肝硬化和肝癌能预防吗？慢性乙肝患者如果不治疗，5年内12%-25%可能发展为肝硬化。肝硬化患者5年内有6%~15%发生肝癌。慢性乙肝发展成肝硬化要经历肝纤维化的过程，及时治疗慢性乙肝，减轻肝脏炎症，阻断或者逆转肝纤维化的进程，可以达到预防肝硬化的目的。而肝癌的发生大多发生在肝硬化的基础上，要预防肝癌，首先要积极治疗慢性乙肝，阻断肝病进展，肝癌的发生率就会明显下降。10、慢性乙肝病毒携带者是终生携带吗？慢性乙肝病毒携带者即感染乙肝病毒超过半年，没有肝炎症状和体征，肝功能检查指标正常，1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 慢性乙肝病毒携带者有部分人会自然转阴，自然转阴率每年约0.5%~1.0%，而大部分患者终身携带表面抗原。大约有25%的慢性乙肝病毒携带者会在某一时期发病，慢性乙型肝炎几乎都是由携带者发展而来的。11、乙肝表面抗原能自然转阴吗？在自然状态下，未经治疗，经过20~50年，体内的免疫系统能自发性的将乙肝病毒清除，出现HBsAg转阴，抗-HBs阳性，自然转阴率每年约0.5%~1.0%。HBsAg自然转阴有两个高峰，第一个高峰发生在10~20岁，每年的自然转阴率约为2.7%。第二个高峰发生在50岁以后，每年的自然转阴率可高达6.6%。12、注射过乙肝疫苗，但没有产生表面抗体，该怎么办？乙肝疫苗是利用基因重组技术生产的乙肝病毒的外膜抗原（表面抗原），能刺激机体产生表面抗体，对感染乙肝病毒具有保护作用。一般来说表面抗体滴度超过每毫升10毫单位（10mIU/ml）为有效，超过100mIU/ml保护性强 。但有部分人群（4%-10%）接种三针乙肝疫苗后，检测不到机体产生的表面抗体，这可能与疫苗接种的剂量不足，或遗传因素导致机体对乙肝疫苗无应答。可以通过增加疫苗的剂量和接种次数提高他们对乙肝疫苗的应答率，2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出：乙肝疫苗剂量可加大到每次60μg。13、大三阳和小三阳有什么不同？所谓“大小三阳”是指进行乙型肝炎抗原二对半检查（简称为乙肝二对半）的二种不同结果。“二对半”中的第一对是指表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗-HBs），第二对是E抗原（HBeAg）和E抗体(抗-HBe)，另外第三对是核心抗体(抗-HBc) 和核心抗原(HBcAg)。由于在肝细胞中，核心抗原已被全部装配成乙肝病毒，血清中没有游离的核心抗原，故在周围血液中只能检测到第三对中的半对，即核心抗体，故称二对半。“大三阳”是指表面抗原、E抗原和核心抗体检测均是阳性。一般认为，“大三阳”传染性相对较强，同时演变成慢性乙型肝炎的可能性也比较大。“小三阳”是指表面抗原，E抗体和核心抗体检测均是阳性，它通常是由“大三阳”转变而来，是人体针对E抗原产生了一定程度的免疫力，一般认为“小三阳”的传染性较小，但对于一些E抗原和E抗体均为阴性的人，它所感染的乙肝病毒可能是已经产生突变的病毒株感染，它不能表达E抗原和E抗体，但是如果检查乙型肝炎病毒去氧核糖核酸（HBV-DNA）依然阳性，表示病毒血症存在，仍然具有传染性。无论“大三阳”抑或是“小三阳”，只是反映人体内携带病毒的状况，均不能反映肝脏功能的正常与否，因而不能用来判断病情的轻重。要想了解肝功能的情况，最好是定期（3个月至6个月）到医院作一次肝功能和乙肝两对半检查。14、妈妈是慢性乙肝携带能喂奶吗？母乳是婴儿最理想的营养食品和饮料，那么乙肝病毒携带者产妇能否给婴儿喂奶？流行病学对照研究证实，只要出生后立即婴儿注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，母乳喂养与不是母乳喂养的婴儿，感染乙肝病毒的危险性没有任何差异。另外，在《慢性乙肝防治指南》中也规定，新生儿在出生12 小时内注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗后，可接受乙肝表面抗原（HBsAg）阳性母亲的哺乳。本文系黄燕医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

15、核苷类药物什么时候能停药？停用核苷类似物受到诸多因素的影响，不可随意停用。指南规定符合以下情况的患者可考虑停药：①抗病毒治疗前为“大三阳”，服用核苷类似物后转为“小三阳”，病毒降至检测水平以下，肝功正常，巩固治疗至少3年仍保持不变，总疗程至少4年，可考虑停药。②抗病毒治疗前为“小三阳”，一般需要长期服药，若出现表面抗原消失，再巩固治疗1年半仍保持不变可考虑停药。不符合上述情况的患者，若确想停药，须有专科医师的指导，停药后必须密切观察。肝功正常及e抗原转换(即“大三阳”转为“小三阳”)是停药的指征，但并不意味着肝功正常及e抗原转换即可停药，因为核苷类似物的抗病毒机制主要是抑制病毒复制，短期的肝功正常及e抗原转换并不能说明病毒已被彻底清除，故需长期巩固治疗，动态观察病情变化。16、抗病毒治疗中可以生育吗？在抗病毒治疗过程中，若是女性，应当主动采取避孕措施！达到治疗目标停药后，如果使用的是α干扰素，必须在停药6个月后再考虑妊娠；如果使用的为核苷类似物，在达到治疗目标停药后3个月~6个月即可妊娠（三个月后体内药物早已完全清除）。若是男方为患者，在抗病毒治疗过程中，如果应用的是α干扰素（普通或长效），一定要等待α干扰素停用3个月后，再考虑妊娠。之所以提出停药3个月~半年，与生育期妇女不同（需停药半年是药物说明书上要求），是考虑干扰素的半衰期较短，停药3个月后，体内已经没有了干扰素的存在；另外，胎儿是在母体中孕育，由男方使用干扰素引起新生儿畸形的可能性甚小。如若男方抗病毒治疗应用的是核苷（酸）类药物如替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦等，男方可以继续维持抗病毒治疗。17、抗病毒治疗是选打干扰素还是口服核苷类药物好？ 使用哪种药物更好是根据该患者的具体病情以及经济情况、用药历史等条件的综合考虑才能决定的。干扰素干扰素不仅有抗病毒作用，同时也有免疫调节作用，它的优点体现在有比较高的e抗原血清学转换，就是老百姓说的大三阳转成小三阳，并且有效后疗效会比较持久，当然它有缺点，比如说需要注射，因为这里指的是干扰素类的药物，包括普通干扰素，而普通干扰素从实用方面考虑，价格并不高。干扰素适合哪些人群呢？一般国内外的指南认为，如果慢性乙肝患者转氨酶水平比较高，DNA水平不是很高，病人又比较年轻，这样首先可以考虑干扰素治疗，有可能取得比较好的疗效，尽量优先考虑长效干扰素，希望通过有限的疗程，比如一年、一年半或者两年，能够实现e抗原血清学转换，停药后病人能够比较稳定，可以避免长期服药。核苷类药物核苷类药物最直接的优点就是口服方便，毒副作用也比较少，而且抗病毒的疗效好，HBV DNA下降的比较快，人们容易看到立竿见影的疗效，但是它的缺点也是很明显的，比如说它实现e抗原血清学转换，大三阳变成小三阳的比例少，而且停药以后复发的比较多。 核苷类药物适用哪些患者呢？肝病专家指出，比如已经有肝硬化的病人，特别是已经有腹水的或者消化道出血的病人，已经不能耐受干扰素，选用口服抗病毒药物是非常好的。因此，用药最重要的是对症，两种抗乙肝病毒药物针对不同的病情都有较好的疗效，不可偏废其一。但鉴于核苷类药物需要长期服用，而且可能耐药，并且对未生育男女是否存在生育毒性尚不太明确，青年患者多首选干扰素治疗，从使用的情况来看，40岁以上的患者乙肝病毒复制活跃的，干扰素效果的确不太好。18、抗病毒药物耐药了怎么办？ 新版《中国慢乙肝防治指南》明确指出：有临床研究显示，因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它核苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种核苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。序贯治疗即我们通常讲的换药，在乙肝抗病毒治疗过程中，随意换药不仅不能提高疗效，反而会导致耐药，这点非常重要，而很多乙肝患者都不清楚。 拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦单药耐药，加阿德福韦酯是良策无论初治患者选择的是哪种药物，一旦发生耐药后，都有相应的解决办法。拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦都属于核苷类药物，三者有着相同的耐药位点，因此，如果拉米夫定耐药后换用恩替卡韦或替比夫定都会导致乙肝病毒对药物的敏感度下降，不仅不利于疾病的治疗，反而会发生交叉耐药，增加治疗难度。研究显示：拉米夫定耐药后换用恩替卡韦，5年后耐药率高达51%。另外研究显示：替比夫定对拉米夫定耐药的患者无效，因此拉米夫定耐药换用替比夫定是错误的。由于阿德福韦酯与拉米夫定、恩替卡韦及替比夫定有着不同的耐药位点，因此三种药物中任何一种出现耐药后加用阿德福韦酯是提高疗效、降低耐药率的首选。阿德福韦酯耐药后，加药优于换药 阿德福韦酯属于核苷酸类药物，而拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦均属于核苷类药物，三者与阿德福韦酯无交叉耐药位点。研究显示，拉米夫定、恩替卡韦对阿德福韦酯的耐药病毒有效。但此时虽然出现了阿德福韦酯的耐药，也不建议停用阿德福韦酯，应为阿德福韦酯的存在会抑制病毒对拉米夫定的耐药出现，这是联合治疗可以减少耐药发生的主要原因。值得注意的是，由于慢乙肝治疗是一个长期过程，患者在加药时，不仅要考虑疗效，同时也要兼顾安全性和性价比，加用哪一个核苷类似物要从自己的实际情况出发，综合考虑。 耐药可以预防，不必等到耐药后再挽救 新版指南推荐的优化治疗策略强调了预防耐药的重要性。即在抗病毒治疗开始后，每3至6个月检测乙肝病毒含量，特别是在第24周，如发现乙肝病毒没有转阴，预示着以后发生耐药的可能性较大，此时加用没有交叉耐药位点的药物，可以有效预防耐药的发生，从而保证乙肝治疗的长期有效，最终达到延缓疾病进展、减少肝癌发生的目的。19、我是大三阳，与配偶之间应注意些什么？乙肝主要是通过血液、精液、阴道分泌物在被传染人皮肤或者黏膜有创面的情况下传染。当然性生活有可能传染。预防的最好办法就是注射乙肝疫苗。在产生抗体以前最好带上避孕套。接吻一般不会被传染。但是如果双方有口腔溃疡，接吻或进餐，共用洗漱用具就有可能传染。日常生活一般是不会传染的。 在乙肝大三阳患者的血液、精液、唾液、阴道分泌物等体液中，都有完整的乙肝病毒存在，是有传染性的。如果在同房时健康一方有口腔溃疡、口腔黏膜破损、或者造成了其他皮肤黏膜破损，乙肝大三阳患者血液、精液、唾液、阴道分泌物等体液中的乙肝病毒就可能通过破损的皮肤黏膜进入健康一方的血液，造成传染。因此，乙肝大三阳同房是有可能会传染的，但这种传染是可以阻断的。乙肝大三阳患者在同房时使用避孕套，可以有效地阻断带有乙肝病毒的分泌物沾染伤口，从而避免乙肝病毒的传播。为健康一方及时接种乙肝疫苗，如果体内产生了足量保护性抗体，即乙肝表面抗体，即使同房时不使用避孕套也不会被传染。20、乙肝患者何种情况下需要做肝穿刺？当乙肝患者出现以下三种情况时，需要做肝穿刺检查，来明确具体的病情状况。一、当乙肝患者的e抗原呈阳性、乙肝病毒DNA呈阳性、肝功能正常，且无明显的临床症状，其该不该接受治疗无法确定时。这一结论取决于患者肝脏组织的炎症程度和肝纤维化的程度。而要判定患者的肝脏是否具有炎症改变以及其肝纤维化的程度，只通过验血检查和进行B超检查是很不够的，这时只有通过肝活组织病理学检查才能明确其肝脏的病变程度。研究证实，肝功能正常的乙肝病人经过肝活组织的病理学诊断后，约有50%的人具有不同程度的炎症改变，有的甚至发生了早期肝硬化。这种情况说明，肝功能正常者并不代表肝脏一定没有病变。二、当一些在抗病毒治疗中取得明显疗效的患者经过一段时间的巩固治疗后难以确定其是否应停止用药治疗时，可以通过为其做肝活组织的病理学检查来明确。有些乙肝患者最担心的就是其所进行的抗病毒治疗是不是要延续终生。接受了正规的治疗后，经化验检查其乙肝病毒的复制指标已转阴、其乙肝病毒e抗原已转换为乙肝病毒e抗体、其肝功能已持续正常时，就可以通过肝穿进行免疫组化检查，了解其肝组织内乙肝病毒核心抗原的情况。假如上述检查结果显示其乙肝病毒核心抗原为阴性，这就说明该患者的肝病已经基本治愈，就可以暂停进行抗病毒治疗，以后只需密切随访观察其病情的变化就可以了。三、对于病因不明确、血清转氨酶持续升高且出现黄疸的病人，可以通过肝穿进行肝活组织的病理学检查，以明确其肝脏的损害情况，有时可以明确病因。21、怎么预防母婴传播？目前，医学界对部分患乙型肝炎（简称乙肝）的孕妇主张采取的措施是积极治疗，让其自然分娩。孕妇患乙型肝炎后，乙型肝炎病毒可通过胎盘进入胎儿体内，也可通过产道分娩和羊水污染等途径传染给婴儿。据我国资料统计，孕妇中乙型肝炎病毒携带率为6%~8%，如果出生后不给婴儿接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，乙肝病毒母婴传播率为20%～50%；如果母亲乙肝e抗原阳性，则传播率可达75%~95%。据统计，乙肝病毒表面抗原( HBsAg)阳性孕妇所生的婴儿，在出生后l~3个月内约有70%血液中出现HBsAg。由于婴幼儿免疫系统功能尚未成熟，无力清除侵入体内的乙肝病毒，一旦感染，易成为无症状的乙肝病毒携带者或转为慢性肝炎。患乙型肝炎的孕妇主要通过产道分娩传播乙肝病毒给下一代。避免将乙肝病毒传染给婴儿的最好方法是，给新生儿注射乙肝疫苗+乙肝高效免疫球蛋白( HBIG)。乙肝疫苗应在新生儿出生后24小时内、1月龄、6月龄各注射1针，每次剂量为酵母基因工程疫苗10微克。注射乙肝疫苗对新生儿的保护效果可达90%，也可在新生儿出生6小时内注射乙肝高效免疫球蛋白( HBIG)200国际单位，半月后再注射200国际单位，然后于出生后第1、2、7月龄注射乙肝疫苗，其保护效果可达95%。以上2种办法可有效防止孕妇产道分娩以及产后母婴密切接触时传染，但不能预防乙肝病毒通过胎盘传染给胎儿。此外，由于乳汁不是传播乙肝病毒的主要途径，其危险性小于血液传染，因此，如果婴儿注射了HBIG和乙肝疫苗，就可以进行母乳喂养。22、肝硬化患者饮食应注意些什么？肝硬化是一种常见的慢性进行性肝脏疾病，会影响到脂肪等的代谢，从而引起消化不良等。因此，肝硬化病人一般食欲较差，消化功能下降。妥善安排肝硬化病人的饮食，保证病人的合理营养，是肝硬化治疗过程中不可忽视的一步。1. 绝对禁酒和刺激性食物 胆汁性肝硬化应禁食肥腻多脂和高胆固醇，当出现腹水时应限制盐的摄入；肝昏迷时，应禁蛋白质；食道静脉曲张时应忌硬食，给流质或半流质；上消化道出血时应暂时禁食，以静脉补充。肝硬化晚期并有肝昏迷者，应严格限制蛋白质摄入。浮肿或伴腹水者，应少盐或无盐。2.忌吃廿碳五烯酸含量高的鱼 消化道出血，是肝硬变病人常见的并发症和死亡原因。食鱼又往往是诱发出血的因素之一。过去多认为，出血是由于鱼刺刺破食道曲张的静脉和胃底静脉。目前看来，食用某些鱼后，导致机体内凝血功能发生改变，可能是更重要的原因。 据报道，有些鱼中含有一种叫廿碳五烯酸的物质，为不饱和的有机酸，在鱼油中含量特别丰富。人体不能从其它食物中合成廿碳五烯酸，几乎完全是从鱼中获得。廿碳五烯酸的代谢产物之一前列环素，能够抑制血小板聚集，而肝硬变病人凝血因子生成障碍，血小板数本来就较低，若进食含廿碳五烯酸多的鱼后，血小板凝集作用减低，就容易引起出血，出血后难以止住。廿碳五烯酸在不同鱼类中的含量大不相同。如沙丁鱼、青花鱼、秋刀鱼和金枪鱼中，廿碳五烯酸含量高达1～1.5%，而真鲷鱼、比目鱼、鲤鱼等的含量就少得多。所以有些肝硬变病人，为了增加体内蛋白质以消除腹水，食用鲤鱼汤，不会诱发出血。对含廿碳五烯酸多的鱼不宜食用。3.忌吃粗糙食物 肝脏是人体的一个重要器官，腹腔中的静脉血，几乎全部汇入一条粗大的门静脉，经过肝脏流回心脏。当肝脏发生硬变时，肝内大量的纤维组织增生，从而阻碍腹腔中的静脉回流，结果引起门静脉内淤滞，压力升高。被阻的腹腔静脉血液不得不绕道，经过食管下段静脉而回心脏。这样，大量的血液流经食管下段静脉，就会引起该处静脉扩张，变粗而突起。粗大的静脉可突出食管粘膜，显露于食管腔内，又叫食管静脉曲张。因此如吃进的过于粗糙、坚硬，在通过食管时，就很容易因磨擦而损伤静脉，特别是带骨刺的更要忌食，以免划破食管静脉，引起静脉破裂出血。约20%的患者死于第一次上消化道出血。病人一旦发生食管静脉破裂出血，来势凶猛，若抢救不及时，可危及生命。 因此，肝硬变病人要特别注意，以软、烂、易消化为好。青菜要切碎煮烂才能吃。此外，进食要细嚼慢咽，伴有食管静脉曲张者，要禁食带骨刺的食物，同时核桃花生等坚果类坚硬不易嚼碎的食物要慎食。23、共餐、握手、接吻会传播乙肝病毒吗？乙肝病毒不经肠胃道传播，共餐、共用食具不会传染，一家人不需要分餐。 含有乙肝病毒的唾液由鼻腔或口腔接种不能使猩猩感染，故接吻一般不会发生传播。 日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染乙肝。所以完全没必要谈乙肝色变。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 是否可以传播乙肝未被证实。本文系黄燕医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

据WHO报道，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎感染者，82万人死于HBV感染所致肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭等相关疾病，在未经干预情况下死亡人数在2035年将达到114万人，因此WHO呼吁实现“2

直播时间：2022年05月09日09:29主讲人：林爱清主任医师包头医学院第二附属医院肝病科

最近朋友们总在问，慢性肝病能不能打新冠疫苗？有的朋友竟然为了能打疫苗，把抗乙肝病毒的口服药物停了。这样是非常不合适的。其实疫苗的作用，就是减毒后，不会伤害机体，却可以让机体在清除减毒的毒株过程中产生保护性抗体，可以保护我们不容易感染新冠病毒，就好比通过打疫苗，准备了一大批战士，当病毒侵入的时候，这批战士就可以上前线战斗。 那么，哪类人群不适合接种新冠疫苗呢？让我们一起了解一下： 1、对于新冠疫苗中所含有活性成分、非活性成分或在制备疫苗中所采用的物质过敏者；在接种第一针后出现过敏反应者，不可再次接种； 2、患有严重慢性疾病，或者过敏体质者，不可接种； 我们慢性乙型肝炎的患者，大多数抗病毒治疗后，病情比较稳定，所以不属于严重慢性疾病的人群。 3、在发热期和慢性病的急性发作期，不可接种； 4、血小板功能障碍或出血性疾病的患者，接种疫苗后可能会诱发出血，需慎重接种； 5、严重的免疫缺陷疾病，或正在接受免疫抑制治疗的患者也需谨慎接种，但是慢性免疫缺陷病除外； 6、癫痫未得到有效控制，或其他进行性神经系统疾患的患者，也不适合接种。 7、妊娠期妇女，不适合接种。

最近热搜“达叔肝癌去世”，尤其给广大肝病患者带来了不小的震惊，也给我们敲响了警钟！慢性乙肝丙肝患者一定要：及时监测，尽早治疗，预防进展，减少肝癌！ 包头医学院第二附属医院感染疾病科及肝病门诊，于每个月第四周的周四上午，在门诊大厅举行义诊活动，免费为大家筛查及检测丙肝以及乙肝，最多可为患者节省600元，敬请关注！ 下面特别给大家介绍肝癌的发生风险： 世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布了全球最新癌症负担数据，原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例；死亡率居第3位，共计83万例，年龄标化后发病率（ASIR）分别为男性14.1/10万、女性5.2/10万，总体死亡率为8.7/10万。亚洲新增65.7万例，死亡60.9万例，分别占全球72.5%和73.3%。中国2020年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，新增41万例，其中男性30.3万例，ASIR分别为男性27.6/10万、女性9.0/10万；死亡率居第2位，死亡39.1万例，死亡率为17.2/10万。近5年全球原发性肝癌平均年发病例数为99.5万例，亚洲73.2万例，占全球73.6%，中国42.3万例，占全球42.5%。 全球HCC发病平均年龄存在地区差异，亚洲和非洲国家发病年龄多为30~60岁，中国、韩国平均发病年龄为52和59岁。由于中国人口基数大、老龄化等因素，HCC疾病负担仍较为严重。 HCC的病因及危险因素各种原因导致的肝硬化是肝癌（HCC）发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86%；其他病因包括慢性HCV感染，长期过量饮酒所致酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪肝及伴发糖尿病、长期食用黄曲霉毒素污染的食品等。 1、肝硬化 我国约有700万人患有肝硬化，其HCC的年发病率为1%~8%。不同病因肝硬化HCC 5年累积发病率依次为HCV感染30%、HBV感染15%~17%、酒精性肝硬化8%、原发性胆汁淤积性肝硬化为4%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分别为77%和86%。接受抗病毒药物治疗的HBV相关肝硬化患者HCC年发病率仍达1.5%~2.5%。HBV/HCV合并感染所致肝硬化HCC发生风险为HBV相关肝硬化的1.92~2.04倍。高龄、男性、高基线AFP和胆红素水平为酒精性肝硬化患者HCC发生的独立危险因素。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝硬化7年HCC累积发病率为2.4%。自身免疫性肝炎肝硬化8年HCC累积发病率为0.5%、Wilson病肝硬化HCC年发病率为0.14%。 2 、 慢性HBV感染 目前我国普通人群血清HBsAg阳性率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例，HBV感染者发生HCC风险为非感染者的15~20倍。HBV DNA高水平复制、HBV基因型（C＞B）与HCC发生有关。年龄＞40岁、男性、亚裔、有HCC家族史等为HCC发生的高危因素，对比40岁以下人群，40~49岁风险增加3.6倍，50~59岁增加5.1倍，≥60岁增加8.3倍，男女风险比约为3∶1，有2个以上家族成员发生HCC者风险增加5.6倍。 3、慢性HCV感染 HCV感染呈世界性流行，全球慢性HCV感染者7100万人，我国约有1000万人（0.72%）。慢性HCV感染者HCC发生风险为非感染者5~20倍，HCC发病率随着HCV相关肝纤维化的进展呈递增趋势，肝纤维化1~4期HCC年发病率依次为0.5%、2.0%、5.3%和7.9%。基因1b型HCV感染者HCC发病风险为其他基因型HCV感染者的1.78倍。 4、酒精性脂肪肝 （ALD） 中国ALD患病率为4.5%，约6200万例。大量饮酒者HCC发生风险为非饮酒者的2.07倍，少量饮酒者HCC发生风险亦较非饮酒者增加。戒酒可使HCC发生风险每年降低6%~7%，酒精所致HCC风险需经约23年清除期才能达到与非饮酒者相同。每天饮酒含乙醇量25 g、50 g、100 g者较不饮酒者HCC风险依次增加1.19、1.40、1.81倍。HBV或HCV感染者饮酒含乙醇量超过80 g/d，HCC风险增加53.9倍；饮酒含乙醇量超过80 g/d的糖尿病患者HCC风险增加9.9倍。 5、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征及肥胖 NAFLD已成为全球流行率最高的慢性肝病，鉴于其与超重或肥胖、糖脂代谢紊乱关系密切，国际专家小组建议更名为MAFLD，亚太肝病学会已制定相关临床实践指南。我国普通人群患病率为15% ，约1.73亿~3.38亿例。NAFLD相关HCC发病率为0.44/1000人年。合并肥胖、T2DM、高血压病、血脂异常时，HCC发生风险增加8.1倍。慢性丙型肝炎（CHC）伴肥胖者（体质指数≥30 kg/m2）HCC风险为非肥胖者的4.13倍，伴T2DM者风险增加3.52倍；CHB伴T2DM者HCC风险为非糖尿病患者的2.27倍，HBV/HCV合并感染伴有肥胖及T2DM，HCC发生风险上升100倍以上。 6、致癌物暴露 黄曲霉和寄生曲霉产生的次代谢产物黄曲霉毒素B1有强致癌作用。黄曲霉毒素高暴露地区通常也为HBV流行区域，HBV和黄曲霉毒素同时暴露人群HCC风险增加73倍。 7、癌前病变 HCC的癌前病变常发生在慢性肝病基础上，多见于肝硬化患者。日本学者报告，肝硬化增生结节、LGDN及HGDN（称为癌前病变）1、3、5年HCC累积发病率分别为3.3%、9.7%和12.4%，2.6%、30.2%和36.6%及46.2%、61.5%和80.8%，LGND、HGND患者HCC的年发病率分别约为10%、20%。 终上所述，肝癌发生风险最高的为乙肝，丙肝感染。所以实时监测病情变化，及早发现，及早诊断，适时治疗，就可以避免肝硬化，肝癌的发生。