周建凤医生的科普号

近1/3药物的副作用源于药物间相互作用。若对药物间相互作用认识不足，可能导致治疗过量或者不足。本文将对肿瘤治疗中药物相互作用的发生率、发生环节及临床中常见的、容易忽视的典型例子作一综述及介绍。肿瘤患者较其他患者更容易发生药物间相互作用。原因之一是抗肿瘤药物往往具有复杂的药理学特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量毒性曲线，同一患者不同时期和不同患者之间药代动力学和药效学可能存在明显差异。原因之二是肿瘤患者在抗肿瘤治疗以外，往往同时需要接受治疗合并症、处理副反应及缓解疼痛、静脉血栓、癫痫等症状的药物。另外一个重要的原因是肿瘤患者的药代动力学可能和其他患者相比有差异，如因黏膜炎或营养不良导致药物吸收降低，因水肿或血浆结合蛋白水平发生变化导致药物分布改变，或者因肝肾功能损害导致药物排泄清除下降。肿瘤治疗中药物相互作用越来越受到关注。关于肿瘤患者中药物相互作用发生率的报道不多。在一项挪威的研究中[1]，住院患者的肿瘤相关死亡中4%和严重药物相互作用有关。加拿大的一项研究[2]纳入100例不在接受抗肿瘤治疗的住院肿瘤患者，共发现63例患者中存在总计180个可能的药物间相互作用，其中75%系中重度。加拿大的另一项研究[3]纳入的对象为不卧床的接受系统抗肿瘤治疗的患者，应用药物相互作用事实软件4.0版（drug interaction facts software, version 4.0），发现405例患者中至少109例（27%）存在潜在的药物相互作用。共观察到276起药物相互作用，其中9%为重度，77%中度；49%由1或者2个科学证据支持；55%发生在药代动力学水平，25%发生在药效学水平，20%不详；87%发生在非抗肿瘤药物之间。13%（36例）包含了抗肿瘤药物的相互作用中，所含非抗肿瘤药物最常见依次为华法令[15例，与氟尿嘧啶类、卡铂、紫杉醇、依托泊苷（VP16）、健择相互作用导致INR延长]、氢氯塞嗪[6例，与环磷酰胺（CTX）和5-氟尿嘧啶（5-FU）作用，导致中性粒细胞减少时间延长]、喹诺酮类（5例，与CTX作用，化疗相关黏膜炎可能改变了喹诺酮类的吸收）和昂丹司琼（4例，与顺铂作用，导致顺铂血药浓度下降）。多因素分析显示应用药物的数目和种类增多以及脑转移时发生药物相互作用的风险增加。肿瘤治疗中药物相互作用可以发生在各种水平，大致可以分为药物学上的、药代动力学和药效学上的三个方面[4]。一、药物学上相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上相互作用，在输注前混合后导致一个或者两个药物疗效或副作用等特征发生改变。美司那加入顺铂中由于形成美司那-铂共价化合物，导致顺铂失活[5]。丝裂霉素应用5%GS（PH4-5）溶液配置时，迅速降解为无活性的mitosen[6]。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、5-FU等会形成沉淀。当白介素-2（IL-2）以非常慢的速度进行输注时，由于输液装置的吸附可导致药物活性完全丢失，现推荐IL-2的稀释方法是5%葡萄糖加0.1%白蛋白以进行预防[7]。药物赋型剂或包装材料、溶媒也可能对药代动力学和/或药效学存在影响。阿霉素脂质体较阿霉素的心脏毒性明显减少，与游离药相比血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加大约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍[8]。剂量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心脏毒性变为手足综合症。而顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂-DNA结合物，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学特征，导致AUC增加，而清除速度和分布容积降低，临床研究中紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成了胶态微粒，阻止药物向组织分布。二、药代动力学上相互作用发生在一个药物影响另一个的吸收、分布、代谢或清除时。药代动力学是药物发生相互作用几率最高的环节。吸收：肠道上皮的药物转运蛋白和CYP 同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是ATP结合的盒式膜转运蛋白的底物，这些蛋白包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药耐药相关蛋白(MRP)。转运蛋白与抗肿瘤药物的口服生物利用度以及肝胆管、直肠和尿液中药物的排泄都有关。影响这些转运蛋白活性的药物就可能影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。分布：抗癌药物可以与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16，与其他蛋白结合药物如华法令可能存在潜在的药物分布水平上的相互作用。代谢：涉及化疗药物代谢环节的相互作用都会有CYP450酶和非CYP450酶参与，后者主要是二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶。抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要和相同的代谢酶相关，均可能存在药物间相互作用。肝脏CYP系统是抗肿瘤药物代谢的主要位置，也是药物相互作用发生的常见位置。临床上经常用于治疗肿瘤合并症和并发症的抗抑郁药、抗惊厥药、皮质醇、抗结核药物、抗真菌药物往往可能干预肝脏CYP450酶，影响相应抗肿瘤药物的代谢。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、阿霉素或长春碱等合用时可能发生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同时口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、氟西汀，后者可通过CYP2D6而影响他莫西芬转化为更有活性的4-羟基他莫西芬和4-羟基-n-去甲基他莫昔芬，从而可能降低患者抗肿瘤疗效[9]。临床上常用的抗结核药物利福平是CYP3A4的诱导剂。Kivist KT等[10]在Ⅰ期临床研究中予患者利福平600mg/日5天，第6天予他莫西芬80mg或托瑞米芬120mg，他莫西芬和托瑞米芬的AUC较对照组分别下降86%和87%，血浆峰浓度均下降55%，因此联合利福平时可能降低药物抗雌激素作用。另一Ⅰ期临床研究中[11]，14例健康受试者第1和第15天服用伊马替尼400mg，第8-18天服用利福平600mg/日，合用利福平时伊马替尼的AUC和血浆峰浓度分别下降74%和54%，清除提高385%，因此联合利福平可能导致伊马替尼的血药浓度不能达到治疗水平。和吉非替尼合用时，利福平降低前者AUC85%，推荐将吉非替尼剂量提高至500mg/日。而环磷酰胺、异环磷酰胺需要在肝脏CYP450酶作用下代谢为有抗肿瘤作用的活性产物，在肝癌细胞系的研究中[12]，同时应用利福平有利于增强这两个药物的代谢活化。抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶，增强抗肿瘤药物的代谢。例如苯妥英是CYP3A4的强诱导剂，可改变该酶参与代谢的抗肿瘤药物的药代动力学。研究提示苯妥英联合应用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，因此需要增加药物剂量。抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4的抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用。药物代谢水平相互作用也可发生在非CYP酶环节。在日本，15个患有单纯疱疹的癌症患者死于口服喃氟啶和抗病毒药奈利夫定联合应用。患者存在明显5-FU过量症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现[13]，血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5-FU浓度，所有动物均在10天内死亡，单独接受喃氟啶或奈利夫定的大鼠能成活20天后，未见明显毒性症状。进一步研究发现，奈利夫定在肠道转化为（E）-5（- 2-bromovinyl）尿嘧啶，不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，而此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。药代动力水平相互作用还可发生在序贯给药时。动物实验中[14]顺铂在紫杉前应用有协同抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率，紫杉在顺铂前应用的治疗指数提高，间隔48小时应用指数最高。Ⅰ期临床实验中[15]顺铂在紫杉醇之前应用，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%，故出现更明显的骨髓抑制。Holmes FA等[16]在晚期乳腺癌患者中研究阿霉素与紫杉醇序贯给药顺序对药物代谢的影响，发现阿霉素的血药峰浓度在先用紫杉醇时提高，并伴有明显血液学、黏膜等毒性反应，作者建议两者序贯给药时先用阿霉素。另外，抗肿瘤药物也可能引起治疗其他疾病的药物代谢、吸收发生改变而需要在临床上引起关注，比较突出的是口服香豆素类药物和抗癫痫药物。Janney LM等[17]报道一例59岁男性应用卡培他滨联合伊立替康方案化疗时同时口服华法令，华法令的周剂量需要减量85%以上以维持原稳定的INR。卡培他滨对华法令影响的机制不很明确，可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。Kolesar JM等[18]报道5例患者服用华法令期间应用5-FU化疗，患者出血风险增加，华法令平均需要减量44%。卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、健择、吉非替尼和赫塞汀亦均有文献报道并用华法令时延长患者INR，增加出血风险。因此，香豆素类抗凝药物与这些药物联合时应该密切监测患者的INR，及时调整华法令的剂量。Brickell K等[19]报道两例合并应用卡培他滨与苯妥因的患者，6-8周后出现苯妥因中毒中枢神经系统症状，其机制认为与卡培他滨下调CYP2C9酶功能有关。另一例合并应用氟尿嘧啶和苯妥因的患者也出现了健反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤等苯妥因中毒症状，因此需要调整苯妥因剂量。Neef C等[20]报道一例年轻女性服用抗癫痫药物同时进行顺铂和阿霉素化疗后癫痫大发作。药物浓度监测发现化疗开始两天后卡马西平和丙戊酸钠血浆浓度下降，顺铂停止两至三天后恢复，苯妥因虽是静脉给药，浓度也下降至37%。顺铂和卡莫司汀或长春新碱及博来霉素或氮烯米胺及他莫西芬联合化疗时合并应用苯妥因的患者中，也有苯妥因血药浓度降低的相关病例报道。因此，上述化疗时需要将苯妥因浓度提高以控制癫痫。清除大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而氨甲喋呤和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。某些青霉素类药物，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林，文献报道可抑制肾小管分泌氨甲喋呤，减少后者的清除。Titier K[21]等报道一例18岁骨肉瘤患者应用第二个周期单药氨甲喋呤15克化疗时，同时应用苯唑西林1克Q8h,患者氨甲喋呤血药峰浓度明显提高和延后，出现急性肾功能衰减、严重粘膜炎等副反应，经血液透析等积极救治后最终死亡。Blum R等[22]报道两例大剂量氨甲喋呤化疗的骨肉瘤患者因化疗前十天内应用万古霉素而出现氨甲喋呤清除明显减慢，肾血流图提示肾功能受损。三、药效学相互作用往往是因为两类药物的作用机制相似，或者一个药物引起电解质改变而影响了另一个药物，从而能以协同、相加或者拮抗的方式在药效学上存在相互作用。抗肿瘤作用方面，结肠癌患者中，5-FU与亚叶酸钙联合比单独使用5-FU具有更高的治疗反应率。在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他宾的协同抗肿瘤作用[23]，而在四株间变甲状腺癌细胞系中[24]，健择在顺铂前应用两者呈协同作用，而顺铂在健择前应用呈拮抗作用。毒性方面，顺铂和多西紫杉醇联合应用时当累积剂量超过200mg/m2时55例患者75%出现神经毒性，较单独用时发生率和程度增加[25]。Tomirotti M等[26]报道阿霉素治疗后没有心脏症状的患者，在应用顺铂后可以诱发反复可逆的心前区疼痛、胸闷和ECG缺血表现。在一项Ⅰ期研究中[27]，5例患者在接受卡铂200-300mg/m2后出现严重听力丧失，患者近期均有氨基糖代类抗生素使用史,考虑两种药物存在相互作用。异环磷酰胺联合顺铂时可加重顺铂诱发的听力损害[28]。G-CSF或GM-CSF与长春新碱联合时可导致严重周围神经病变[29]。另外，非处方药物如维生素、非甾体类抗炎药物(NSAID)、中药和食物当与化疗联合时的危险性也不容忽视,认识不足常会导致医患可能面临突然的、难以预料的严重毒副作用。大剂量维生素C酸化尿液，与大剂量MTX联合应用时，由于MTX的代谢产物7-羟基MTX非水溶性，在低pH条件下沉淀在肾小管，可能导致急性肾功能不全[30]。当MTX和培美曲塞联合NSAID应用时副作用明显增加，可能与在肾小管中竞争性分泌排泄等有关，故建议不要在大剂量MTX应用十天内合用NSAID，对肾功能轻中度不全的患者应用培美曲塞前后停用NSAID。总之，肿瘤治疗中药物的相互作用机制尚未充分阐明，药物应用数量的增加和新的联合用药方式使药物间的相互作用变得更为复杂。为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关于药物间相互作用的理论和临床资料，合理利用药物之间的协同作用，避免拮抗作用。临床上需要定期和患者核对用药情况，尤其要重视抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况，对服用华法令、利福平、抗癫痫药物、抗抑郁药物、降压药等药物的患者需要特别注意药物间相互作用。（北京协和医院肿瘤内科 周建凤）

周建凤 陈书长 白春梅 王毓洲 赵林 宁晓红[摘要] 背景和目的：晚期大肠癌的预后因素分析有利于其个体化的综合治疗，而国内外相关文献报道不多。本文探讨晚期大肠癌临床病理特征及不同治疗方法对其生存的影响。方法：对北京协和医院近5年化疗的143例晚期大肠癌患者采用单因素和多因素回归分析方法分析其预后影响因素。结果：143例晚期大肠癌患者中位生存期20.0个月。单因素分析表明，确诊晚期时转移器官数目、腹膜转移、癌胚抗原（CEA）≥50ng/ml、乳酸脱氢酶（LDH）及碱性磷酸酶（ALP）升高、肠道外转移灶综合治疗、转移灶曾行根治性切除术为预后影响因素（P＜0.05），新药联合分子靶向治疗、两种新药序贯化疗、单种新药化疗、不规范应用新药化疗及氟尿嘧啶类化疗组的中位生存期分别为26.0、24.0、21.0、9.0、14.0个月，前3组分别与后2组间生存有统计学差异（P＜0.05）。回归分析显示转移器官数目、ALP升高、全身治疗方案、肠道外转移灶综合治疗、转移灶根治性切除术是影响晚期大肠癌患者生存的独立因素。结论：确诊晚期时单器官转移、ALP正常、肠道外转移灶综合治疗、转移灶的根治性切除、新一代化疗药物的规范应用及联合分子靶向治疗是提示晚期大肠癌患者预后好的独立因素。[关键词] 晚期大肠癌；治疗；预后；多因素分析Multivariate regression analysis on prognostic factors for advanced colorectal carcinomaZHOU Jian-feng, CHEN Shu-chang, BAI Chun-mei, Wang Yue-zhou, Zhao Lin, Ning Xiao-hong. Department of oncology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Peking Union Medical College, Beijing 100730Corresponding author: ZHOU Jian-feng, E-mail: phoenixzhou@hotm ail.com[Abstract] Background and Purpose: The prognostic analysis of advanced colorectal carcinoma may help its individualized comprehensive therapy. However, such data are still rare at home and abroad. The present study investigated the relationship between the clinical and pathological characteristics ,therapeutic strategies and prognosis in patients with advanced colorectal carcinoma. Methods: A total of 143 patients with advanced colorectal carcinoma were analyzed retrospectively by univariate and multivariate analyses to evaluate the prognostic factors. Results: The median survival of 143 patients was 20.0 months. Kaplan-Meier estimate showed that the number of involved organs at diagnosis, peritoneal metastasis, carcinoembryonic antigen(CEA)≥50ng/ml, elevation of lactate dehydrogenase(LDH) and alkaline phosphatase(ALP), multimodality-treatment of metastases, radical resection of metastases were the predictors of survival(P＜0.05). The median survival of patients treated with new drug plus molecular targeted medicines, regular chemotherapy with both oxaliplatin and irinotecan, regular chemotherapy with single oxaliplatin or irinotecan, irregular chemotherapy with new drugs, chemotherapy with fluorouracil alone were 26.0, 24.0, 21.0, 9.0 and 14.0 months respectively. Univariate analysis revealed significant differences in survival between the former three therapy modes and the latter two modes respectively(P＜0.05). Multivariate regression analysis showed that the number of involved organs, elevation of ALP, systemic treatment regimen， multimodality-treatment of metastases, and radical resection of metastases were independent prognostic factors. Conclusion: It is found that only one involved organ, normal alkaline phosphatase, multimodality-treatment of metastases, radical resection of metastases, regular chemotherapy with oxaliplatin and irinotecan, and combined molecular targeted therapy are the independent prognostic factors for improved overall survival of advanced colorectal carcinoma.[Key Words] advanced colorectal carcinoma; therapy; prognosis; multivariate regression analysis近年来大肠癌的发病率在我国呈上升趋势。约40%的患者确诊时已是晚期，而进行根治性手术的患者中约有50%将会复发转移。晚期大肠癌的5年生存率不足10%，随着氟尿嘧啶（5-FU）用法的改进、新一代化疗药物草酸铂（OXA）和伊立替康（CPT-11）应用、分子靶向治疗药物的出现，其预后近年逐渐改善。晚期大肠癌的预后因素分析有利于更好地做到个体化综合治疗，本文就我院近5年化疗的晚期大肠癌患者的生存情况进行回顾性分析。资料和方法1. 病例资料：2002年1月至2006年12月间我院化疗的经病理证实并有完整临床资料的IV期大肠癌患者，共143例。患者年龄27～85岁，平均59.2±12.8岁。2. 治疗方法：2.1 全身治疗：归纳总结为5组：①“两种新药序贯化疗组” 24例，规范序贯应用OXA和CPT-11（联合5-FU或希罗达的双周或三周方案），一线方案失败后互为二线治疗；②“单种新药化疗组”64例，仅规范应用OXA和CPT-11两者之一；③“不规范应用新药化疗组”23例，不规律应用OXA和/或CPT-11（包括仅应用1～2周期后自行放弃OXA和CPT-11治疗、自行推迟化疗2周以上、剂量无故降低20%以上）；④“氟尿嘧啶类化疗组”19例，仅应用5-FU和/或希罗达；⑤“新药联合分子靶向治疗组”13例，规范应用OXA和/或CPT-11，并联合分子靶向治疗。其中6例联合西妥昔单抗，3例联合贝伐单抗，另4例两者先后均有应用；2例靶向治疗一线应用，另11例二线以上应用。2.2 局部治疗：93例患者肠道原发或复发病灶行姑息性手术；82例患者肠道外转移灶进行综合治疗（包括手术、放疗、介入栓塞灌注化疗、γ刀、超声聚焦治疗等）；8例曾行转移灶根治性切除术。局部治疗由经治医生制定和患者自行选择。3. 预后分析：生存期计算从确诊晚期至末次随访或死亡时间。对患者确诊晚期时不同临床特征（年龄、性别、肿瘤原发部位、复发转移时限性、转移器官数目、肝脏转移、肺脏转移、腹膜转移、CEA、LDH和ALP）、病理低级别组及高级别组间[依据WHO分类标准［1］，高分化及中分化腺癌归入低级别组，低分化腺癌（包括黏液腺癌及印戒细胞癌）归入高级别组]、不同全身治疗和局部治疗方法间进行单因素生存分析。单因素分析显示与预后相关的诸因素再进行多因素分析获得独立预后因素。4. 随访情况：随访至2007年3月底，1例失访。5. 统计方法：采用SPSS12.0软件进行统计分析。应用Kaplan-Meier进行生存分析，Log rank法检验组间差异，Cox回归模型进行多因素分析。结果1. 总生存情况：143例晚期大肠癌患者中位生存期（95%可信区间）20.0（17.8～22.2）个月。2. 单因素分析：2.1不同临床特征、病理类型的生存情况比较：确诊晚期时患者年龄、性别、复发转移时间、肝脏转移、肺脏转移及肿瘤原发部位、病理类型与预后无关（P>0.05）；而转移器官数目、腹膜转移、CEA、LDH及ALP升高与预后有关（表2）。2.2不同治疗方法的生存情况比较：2.2.1 不同全身治疗方案间生存情况比较：新药联合分子靶向治疗组、两种新药序贯化疗组、单种新药化疗组、不规范应用新药化疗组、氟尿嘧啶类化疗组中位生存期（95%可信区间）分别为26.0（14.7～37.3）、24.0（16.3～31.7）、21.0（18.5～23.5）、9.0（7.4～10.6）、14.0（5.5～22.5）个月。其中新药联合分子靶向治疗组、两种新药序贯化疗组、单种新药化疗组分别与氟尿嘧啶类化疗组间生存有统计学差异（P值分别为0.003、0.003、0.011），与不规范应用新药化疗组间生存亦均有统计学差异（P值分别为0.000、0.000、0.000），而其他组间生存无统计学差异（P>0.05）。2.2.2 不同局部治疗方案间生存情况比较：肠道外转移灶进行综合治疗的82例患者与61例未进行综合治疗患者的中位生存期（95%可信区间）分别为24.0（20.9～27.1）和14.0（10.0～18.0）个月（c2=16.00，P=0.000）；肠道原发或复发病灶手术治疗的93例患者与肠道病灶未手术的12例患者中位生存期（95%可信区间）分别为20.5（16.1～24.9）和12.0（9.3～14.7）个月（c2=2.89，P=0.089）；8例曾行转移灶根治性切除术的患者随访时间19.0～51.0个月，2例死亡，中位生存期尚未达到，而135例复发转移灶未能根治性切除的患者中位生存期19.0个月（c2=9.44，P=0.002）。3. 多因素分析：将单因素分析中与预后相关的诸因素纳入多因素回归分析，采用向前逐步回归法（ Forward:LR）。结果显示确诊晚期时转移器官数目、ALP升高、全身治疗方案、肠道外转移灶综合治疗、转移灶根治性切除术是影响晚期大肠癌患者生存的独立预后因素（表3）。讨论1．治疗方案对生存的影响全身治疗是多数晚期大肠癌的主要治疗手段。多年以来，5-FU一直是其化疗的基石，但5-FU/LV（甲酰四氢叶酸钙）方案中位生存期仅约12个月。新一代化疗药物CPT-11、OXA的应用改变了其治疗和预后。Saltz、Douillard等的随机对照研究均显示5-FU/LV联合CPT-11可延长生存［2，3］。De Gramont等对比研究5-FU/LV联合OXA和单纯5-FU/LV一线治疗晚期大肠癌，未接受二线OXA和CPT-11治疗的患者亚组分析示联合OXA组生存优势达统计学意义［4］。2004年Tournigand等的研究进一步表明病程中OXA、CPT-11及5-FU三类药物均规范应用的患者中位生存期进一步提高至21个月左右［5］。Grothey等总结2004年以前7项Ⅲ期临床研究后发现，研究中OXA、CPT-11及5-FU三类药物均应用的患者比例越高其中位生存期越长，两者显著性相关，提示晚期大肠癌病程中三类药物均应用有利于保证化疗的最大获益［6］。而分子靶向药物的出现是内科治疗最引人注目的进展，贝伐单抗提高晚期大肠癌生存已得到证实［7］。新的氟尿嘧啶类口服制剂希罗达是5-FU的前体，临床试验结果显示其有望代替5-FU联合CPT-11、OXA治疗晚期大肠癌［8，9］。基于上述研究结果，我们对本组病例的内科治疗进行分组时按照靶向治疗和新一代化疗药OXA、CPT-11的应用情况而定，并将希罗达和5-FU归为同组。与文献结果相似［2，4，6］，在本研究中，氟尿嘧啶类化疗组、新一代化疗药物单药组、两类新药序贯化疗组、联合分子靶向治疗组生存期依次逐步有提高趋势。多因素分析显示新一代化疗药物的应用、联合分子靶向治疗较氟尿嘧啶类化疗降低晚期大肠癌患者的死亡风险，明显改善生存，是独立预后因素。联合分子靶向治疗后患者中位生存期虽长于单纯应用新一代化疗药物，但未达统计学差异，考虑和本组病例数少、靶向治疗在多数病例病程中应用较晚有一定关系。而新药不规范化疗组与氟尿嘧啶类化疗组间生存无统计学差异，明显差于新一代化疗药规范应用，说明即使应用OXA和CPT-11，如果疗程、剂量、治疗密度不够可明显影响疗效。局部治疗方面，我们的分析显示肠道外转移灶介入、放疗等综合治疗能降低晚期大肠癌的死亡风险，是独立预后因素，提示多学科综合治疗对患者生存可能有实质性意义。研究发现转移灶根治性手术切除的晚期大肠癌有望长期生存［5］，而本组病例中曾行转移灶根治性切除术的8例患者随访19.0～51.0个月中位生存期尚未达到，明显长于对照组。在多因素分析中转移灶根治性切除是提示预后好的独立因素。单因素分析中肠道有原发或复发病灶的患者肠道病灶手术者生存期长于未手术者，但未达到统计学意义。上述结果证实了手术治疗在晚期大肠癌治疗中占有一定地位。2．临床病理特征对生存的影响在选择什么样的临床病理特征进行生存分析时我们参照了国外一些Ⅲ期临床研究［2，5］，纳入了转移器官数目、年龄、性别、肿瘤指标等项目。我们在回归分析中发现与预后相关的临床病理因素有确诊晚期时转移器官数目、ALP升高情况。多器官部位转移患者死亡风险是单器官转移者的1.95倍，这与诊断时转移部位多的患者病情更晚期有关，结果和国内外文献报道一致［2，10］。ALP升高是不良预后因素，死亡风险是正常患者的2.70倍，和GERCOR研究结果一致［5］，但不同的是我们没有发现CEA、LDH升高程度是独立预后因素。另外，单因素分析中腹膜转移不利于预后，考虑和这部分患者容易出现腹水、肠梗阻等并发症导致营养不良和不能耐受规范化疗有一定关系，如何就此拿出更好的应对策略仍是摆在我们面前的一个挑战，国外初步研究报道细胞减灭术和腹腔热灌注化疗可能使部分患者长期生存，但并发症和围手术期死亡率也不容忽视［11，12］。综上所述，我们认为，单个器官部位转移、ALP正常是提示晚期大肠癌好的生存预后的独立因素，肠道外转移灶综合治疗、转移灶的根治性切除、新一代化疗药物的规范应用及联合分子靶向治疗可使患者生存获益。早期诊断、规范治疗对改善患者预后非常重要。参考文献1. Hamilton SR, Rubio CA, Vogelstein B, et al. Carcinoma of the colon and rectum[A]. Hamilton SR, Aaltonen LA. World Health Organization Classification of Tumors – Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System[M]. Lyon: IARC, 2000:104-119.2. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group[J]. N Engl J Med, 2000, 343(13): 905-914.3. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial[J]. Lancet, 2000, 355(9209): 1041-1047.4. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J]. J Clin Oncol 2000, 18(16): 2938-2947.5. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(2): 229-237. 6. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(7): 1209-1214.7. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med, 2004, 350(23): 2335-2342.8. Makatsoris K, Kalofonos HP, Aravantinos G, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX):a new first-line opotion in metastatic colorectal cancer[J]. Int J Gastrointest Cancer, 2005, 35(2): 103-1099. Park SH, Bang SM, Cho EK, et al. First-line chemotherapy with irinotecan plus capecitabine for advanced colorectal cancer[J]. Oncology, 2004;66(5):353-357.10. 李进，左云霞，陈治宇，等. 92例晚期大肠癌生存分析[J]. 临床肿瘤学杂志，2005，12（10）：569-573.11. Shen P, Hawksworth J, Lovato J, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with Mitomycin C for peritoneal carcinomatosis from nonappendiceal colorectal carcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2004, 11(2): 178–186.12. Hadi R, Saunders V, Utkina O, et al. Review of patients with peritoneal malignancy treated with peritonectomy and heated intraperitoneal chemotherapy[J]. ANZ J Surg, 2006, 76(3): 156-161.Tab. 1 Base-line characteristics of the patientsCharacteristic No. Percentage Sex Male 8458.7Female 5941.3Age（yr）＜658458.7≥655941.3Site of primary tumor Colon 8559.4Rectum 5840.6Pathological type Adenocarcinoma 10170.6Well/moderarely/poorly differentiated 6/66/294.2/46.2/20.3Papillary adenocarcinoma 10.7Mucinous adenocarcinoma 2416.8Signet-ring cell carcinoma 32.1Squamous cell carcinoma 10.7Mucinous cystadenocarcinoma 21.4Undefined adenocarcinoma 117.7No. of involved organs 17351.0 ≥27049.0Liver involvement Yes 8660.1 No 5739.9Lung involvement Yes 5035.0 No否9365.0Peritoneal metastasis Yes 4934.3 No or not available 9465.7Occurrence of metastases Metachronous* 4632.2Synchronous# 9767.8*：metastases occur more than 6 months after radical surgery of primary bowel tumor；#：metastases occur within 6 months after diagnosis of primary bowel tumorTab. 2 Univariate Analysis of Predictive Factors Factor No. Median Survival（95% CI）（month）c2PNo. of involved organs 17325.0(16.9-33.1)15.850.000 ≥27016.0(13.0-19.0)Peritoneal metastasis Yes 4913.0(10.0-16.0)17.640.000No or not available 9424.0(20.0-28.0)CEA（ng/ml）＜53633.5(16.5-50.5)10.850.001*≥5，＜504719.0(12.3-25.7) ≥505215.0(12.6-17.4) Not available 823.0(18.8-27.2)LDH Normal 10622.0(18.4-25.6)15.280.000# Elevated 3114.0(9.9-18.1) Not available 623.0(19.1-26.9)ALP Normal 10422.0(16.5-27.5)11.710.001$ Elevated 3412.0(6.0-18.0) Not available 523.0(19.1-26.9)*：Survival difference between CEA＜5ng/ml and CEA≥50ng/ml；#：Suvrival difference between normal and elevated LDH； $：Survivaldifference between normal and elevated ALPTab. 3 Results of Cox Regression AnalysisFactor βSEWaldExp（β）(95% CI)PNo. of involved organs 11.00 ≥20.670.257.071.95(1.19-3.18)0.008ALP Normal 1.00Elevated0.990.2614.512.70(1.62-4.50)0.000Systemic treatment regimen Fluorouracil alone 1.00 New drug plus molecular targeted medicines -1.940.5213.930.14(0.05-0.40)0.000Regular chemotherapy with both oxaliplatin and irinotecan -1.190.3710.090.31(0.15-0.64)0.001Regular chemotherapy with single oxaliplatin or irinotecan -1.090.3112.210.34(0.18-0.62)0.000Multimodality-treatment of metastases No 1.00Yes -0.740.268.090.48(0.29-0.80)0.004Radical resection of metastases No 1.00Yes -2.520.7610.960.08(0.02-0.36)0.001作者单位：100730中国协和医科大学中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科通讯作者：周建凤，E-mail：phoenixzhou@hotmail.com

结直肠癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，在各类恶性肿瘤中的发病率居第3位。近年来，随着经济的发展，我国人民生活水平的提高，结直肠癌发病率呈现逐年升高的趋势。（一）结直肠癌发生的危险因素：包括遗传和环境两个方面。1、家族性腺瘤性息肉病（FAP）及遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）：低于1%的结直肠癌与FAP相关，而HNPCC占结直肠癌2%~6%。据统计，未经治疗的FAP至45岁时90%的患者已发生结肠癌，而HNPCC同样具有发病年龄低的特点，中位发病年龄48岁，有些患者20岁左右即发病。2、散发性结直肠癌、腺瘤性息肉的个人或家族史：1.5%~3.0%的结直肠癌患者术后5年内发生第二个原发性结直肠癌。具有直径1cm以上的腺瘤性息肉或绒毛状/混合性腺瘤病史患者结直肠癌的发病率亦明显高于普通人群。另有研究表明，直系亲属中有一位结直肠癌患者时发生结直肠癌的风险是普通人群的1.7倍，直系亲属发病年龄小于55岁或有两位发病时风险进一步提高，而结肠腺瘤病家族史也同样有增加结直肠癌风险的意义。3、炎性肠病：溃疡性结肠炎随着病程的延长和病变范围的扩大其结肠癌发生率增高。全结肠炎发生结肠癌的风险较普通人群增加5~15倍之高，而左半结肠病变患者风险是3倍；据估计，10~20年病程的溃疡性结肠炎患者结肠癌发生率为0.5%，其后增加至1%。4、糖尿病和胰岛素抵抗：一项荟萃分析的结果表明，2,593,935名参加者中糖尿病患者结直肠癌发病率较非糖尿病高30%，其可能的机制是胰岛素系结肠黏膜细胞的一个重要生长因子、对结肠肿瘤细胞有一定刺激作用。5、饮酒：一项包括8个独立研究的集合分析表明饮酒能中度增加结直肠癌的风险，尤其是每日酒精摄入量超过45克时。饮酒增加结直肠癌风险可能与酒精干扰了叶酸的摄入和吸收有一定关系。6、肥胖：至少两项大型前瞻性研究结果表明肥胖较正常体重者结肠癌发生风险增加1.5倍。7、其他：如吸烟、红肉和脂肪高摄入、盆腔放疗、回肠代膀胱等。（二）结直肠癌的预防：通过减少、消除结直肠癌的致病因素，抑制正常细胞的癌变过程。1、饮食调整①减少能量摄入：能量摄入与结直肠癌发生有关。大部分的研究表明，总的能量摄入与结直肠癌危险性有关系，无论摄入的能量是蛋白质、脂肪还是碳水化合物。减少能量的摄入有可能降低结直肠癌的发病率。②减少脂肪与红肉摄入：结直肠癌的发生与动物脂肪和肉类密切相关，有研究表明高脂摄入者结直肠癌发生风险是低脂者的3.26倍。而肉类中摄入红肉是结直肠癌发生的一个强的危险因素。减少食物中脂肪的含量，特别是尽量少吃煎烤后的棕色肉类，有助于减少结直肠癌的发生机会。③增加水果、蔬菜和膳食纤维：纤维素能增加粪便量，稀释结肠内的致癌剂，吸附胆汁酸盐，从而能减少结直肠癌的发生。流行病学资料表明，最高果蔬摄入者结直肠癌发生风险仅为最低者的一半。因此在平时的饮食，应该尽量多摄入蔬菜、水果、纤维素，合理饮食，减少结直肠癌的发生。④维生素与微量元素：有研究表明，补充维生素A、C、E能使腺瘤患者的结肠上皮过度增生转化为正常，但目前资料并不支持用抗氧化维生素来预防结直肠癌。叶酸能减少结直肠癌的发病，但具体机制尚不清楚。另有研究发现，增加钙和镁的摄入可能能降低结直肠癌发病率，但目前研究还不甚详细。⑤膳食抗致癌原：膳食中的大蒜、洋葱、韭菜、葱中含有的硫醚；柑桔类含有的萜；葡萄、草莓、苹果中含有的植物酚以及胡萝卜、薯蓣类，西瓜中含有的胡萝卜素，都被认为是能够抑制突变，具有抗癌作用。尤其是大蒜，有研究表明，大蒜是具有最强保护作用而使人们免患远端结肠癌的蔬菜。2、改变生活习惯①运动：肥胖尤其是腹型肥胖、体力活动过少是结直肠癌的危险因素。减肥和锻炼能起到预防结直肠癌的作用。②戒酒和戒烟 3、药物许多流行病学研究显示，长期服用非甾体类抗炎药者，结直肠癌发病率降低。但服用非甾体类抗炎药的用量、用药时间、长期应用所致的副作用也有待于进一步研究。4、治疗癌前病变溃疡性结肠炎患者、有结直肠癌或腺瘤的个人或家族史者，结直肠癌发病风险增高，通过普查与随访，尽早切除腺瘤，治疗结肠炎，可降低结直肠癌的发病率、死亡率。尤其是对于有家族史者，通过遗传学检查，筛查高危人群，进行结肠镜检查，是结直肠癌预防工作的重要方面。（北京协和医院肿瘤内科 周建凤）

MAJOR SOCIETY GUIDELINES FOR HBV AVT IN PATIENTS RECEIVING CHEMOTHERAPYAmerican Association for the Study of Liver Diseases—2009 guidelines issued by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) suggest the following:· Patients at high risk of HBV should undergo testing for HBsAg and anti-HBc before chemotherapy or immunosuppressive therapy.· Prophylactic antiviral therapy is recommended for HBV carriers at the onset of cancer chemotherapy or of a finite course of immunosuppressive therapy.· Patients with baseline HBV DNA 2000 IU/mL) should continue treatment until they reach treatment endpoints as in immunocompetent patients.· Lamivudineor telbivudinecan be used if the anticipated duration of treatment is short (≤12 months) and baseline serum HBV DNA is not detectable.· Tenofoviror entecaviris preferred if longer duration of treatment is anticipated.· Interferon alpha should be avoided in view of the bone marrow suppressive effect.American Society of Clinical Oncology—In 2010, the American Society of Clinical Oncology (ASCO) published provisional clinical opinions regarding HBV screening in patients receiving cytotoxic chemotherapy60. The opinion statement notes the insufficient evidence to determine the net benefits and harms of routine screening for chronic HBV in individuals with cancer who are about to receive cytotoxic or immunosuppressive therapy, or who are already receiving it.As a result, ASCO suggests that HBV screening requires clinical judgment. It may be considered in patients with an increased risk for chronic HBV or if highly immunosuppressive therapy is planned. Highly immunosuppressive treatments include, but are not limited to, hematopoietic cell transplantation and regimens that include rituximab.In patients with evidence of chronic HBV infection, antiviral therapy before and throughout the course of chemotherapy can be considered to reduce the risk of HBV reactivation, although evidence from controlled trials of this approach is limited. Screening and/or treating HBV infection should not delay the initiation of chemotherapy.