福州93医院神经外科科普号

颅内生殖细胞肿瘤的诊断和综合治疗赵清爽1. 颅内生殖细胞瘤肿瘤概述以及相关概念颅内生殖细胞肿瘤（Germ Cell Tumor, GCT）是相对少见的颅内肿瘤，而亚洲人群相对较多。北美人群年发病率约0.6/1,000,000，欧洲约1/1,000,000，日本约2.7/1,000,000。肿瘤常常好发于中线部位，并且儿童、青少年较多见。GCT的定义和分类存在一定争议，相关概念繁多。一般来讲，GCT按照组织学可分为两个大类：生殖细胞瘤（germinoma）以及非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤肿瘤（non-germinomatous germ cell tumor,NG-GCT）。生殖细胞瘤是一种对放射治疗非常敏感的肿瘤，虽然其病理学上呈恶性，但总体治疗效果非常良好，可以通过放疗达到治愈。而NG-GCT则包括：畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚癌。由于畸胎瘤临床表现和病理特征较为特殊，恶性程度低，经常被单独讨论。而除了畸胎瘤之外的其他NG-GCT，恶性程度高，容易复发和转移，常常又被称为恶性GCT。此外，GCT可以由多种不同成分的肿瘤混合而成，称为混合型生殖细胞瘤肿瘤，可包括畸胎瘤、生殖细胞瘤成分或者其他NG-GCT成分。GCT的诊断策略也较为复杂。有些学者主张通过血清和脑脊液标志物诊断，而避免活检。但另一些学者仍主张切除肿瘤通过病理进行诊断。GCT肿瘤标志物主要为AFP和beta-hCG，AFP在卵黄囊瘤中升高，而hCG在绒毛膜癌中升高。血清或者脑脊液中肿瘤标志物显著增高提示特定的恶性成分，因此也被称为分泌性GCT。在既往的研究中，标志物升高的程度与肿瘤类型和成分有关。没有血清学改变的肿瘤，需要进行活检明确病理。不过，也有一些学者认为，即使肿瘤标志物阴性的病理，如果临床、影像学表现典型，可进行诊断性放疗或化疗。无疑，神经外科、放疗科、儿童肿瘤化疗科等多学科团队合作，对提高治疗效果有很大帮助。放疗的适应征是所有的生殖细胞瘤和NG-GCT，不能进行放疗的婴幼儿只能通过化疗延长生存期，到能够放疗的年龄再进行放疗。化疗在生殖细胞瘤和NG-GCT中均可使用，一方面可以提高治愈率，另一方面是为了降低放疗剂量，并延长放疗的后效应。畸胎瘤的治疗主要是手术，没有恶变不需要放化疗，且通常预后良好。 2. 生殖细胞肿瘤的诊断 2.1 诊断标准 生殖细胞肿瘤有hCG和AFP两种肿瘤标志物，可在血液或脑脊液中检出。脑脊液检查的敏感性和特异性更高。脑脊液内肿瘤标志物阳性的病例，且有典型的影像学表现，则可诊断为颅内生殖细胞肿瘤。 如果hCG大于正常上限，却低于50 IU/L，则直接诊断为纯生殖细胞瘤。而hCG大于50 IU/L,AFP大于正常上限，则直接诊断为NG-GCT。 如果血清学为阴性，那么生殖细胞瘤诊断依赖于病理。可以采取内镜活检、立体定向活检或者开颅切除肿瘤的方式获取病理标本。 需要指出，GCT中存在大量混合型GCT的病例，病理检查中可能因为取材问题不能反映肿瘤的整体构成情况。所以，即使病理学报告为生殖细胞瘤，如果肿瘤标志物满足NG-GCT的诊断，依然应该诊断为NG-GCT。 2.2 危险分层 GCT传统上的危险分类为： 纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤预后极好，而分泌性的生殖细胞瘤及未成熟/恶性畸胎瘤，预后中等。NG-GCT和含有NG-GCT成分的混合型生殖细胞瘤，预后则较差。 近年来，随着生殖细胞肿瘤的治疗效果进步，良好组和中间组的治疗及预后差别不大。因此，一些学者将生殖细胞肿瘤分为两组，即生殖细胞瘤和畸胎瘤的低危组，及NG-GCT的高危组两个治疗组。 另外一些学者则认为，NG-GCT中肿瘤标志物大于2000的病例，可能与预后不佳相关，将这类肿瘤标志物高的病例，归于高危组，而肿瘤标志物低于2000的NG-CT划分为中等危险组。 3. 生殖细胞肿瘤的治疗 3.1 总体治疗原则 颅内生殖细胞瘤虽然是恶性肿瘤，但对放化疗非常敏感，可以通过综合治疗达到治愈。然而，GCT各个类型的预后不一致，其治疗目标也存在一定差异。 生殖细胞瘤的的5年无进展生存率已经达到90%以上，因此，生殖细胞肿瘤的治疗总体目标应该是尽量维持较长的生存期，并将副反应降至最低。 而含有恶性NG-GCT成分的GCT，总体治疗目标仍然是控制肿瘤生长、延长生存期，避免肿瘤复发。 畸胎瘤的治疗较为特殊，成熟或者未成熟畸胎瘤，对放化疗不敏感，因此以手术切除为主。如果合并有生殖细胞瘤或者恶性NG-GCT成分，则应按照生殖细胞瘤或NG-GCT治疗。 3.2 脑积水的处理 GCT好发于鞍上区和松果体区，造成脑积水的可能性较大。如果脑积水严重，应该首先处理脑积水，不论病理是什么类型。脑积水的治疗包括：内镜下三脑室底造瘘（ETV）、脑室腹腔分流（VPS）、脑室外引流（EVD）。ETV应当是首选，既能够活检病变，又能够造瘘缓解脑积水。不过，低龄儿童ETV有可能无效，脑积水的处理仍然应该根据病情来决定。VPS能够有效缓解脑积水，并且相对安全可靠。VPS术后的GCT患者，存在肿瘤沿分流管播散的可能，但实际发生率不高。EVD一般作为临时缓解脑积水的手段，应根据情况选择。 3.3 活检手术的意义 AFP或者HCG低于正常上限，需要进行活检或者手术切除，无论影像学表现如何。而AFP和/或HCG高于正常上限，并且有典型的影像表现，那么活检或者手术不是必需的。GCT可以依靠肿瘤标志物诊断并对肿瘤进行分类，并选择相应的治疗措施。 3.4 畸胎瘤的治疗 畸胎瘤与其他GCT不同，对放化疗不敏感。手术全切除肿瘤在畸胎瘤的治疗中为首选，不论成熟畸胎瘤还是未成熟畸胎瘤。此外，混合型生殖细胞瘤中的生殖细胞瘤或者恶性成分，均可以通过放化疗治疗，但畸胎瘤成分对放化疗不敏感。因此，混合型GCT在放化疗后，会出现畸胎瘤成分不消失、甚至逐步增大的情况，这被称为畸胎瘤生长综合征（Growing Teratoma Syndrome）。一般需要二次手术（second-look surgery）进行切除。 3.5 纯生殖细胞瘤的治疗 纯生殖细胞瘤的总体预后较好，目前的主流意见是在保证生存率的情况下，尽量降低副反应。但此前有研究表明，局部照射的病例脑室内复发率较高，因此建议至少要包括脑室内照射。而无转移的病例，是否要进行全脑全脊髓照射存在一定争议，目前国外很多学者主张减少全脑全脊髓照射的使用。先化疗后放疗的策略目前广泛接受，化疗后放疗量可以减量。化疗方案较多，但一般以铂类药物+依托泊苷为基础。 世界小儿神经外科学会（ISPN）推荐的欧洲肿瘤协作组的SIOP 96方案：卡铂+依托泊苷、依托泊苷+异环磷酰胺交替使用，共进行四个周期的化疗，化疗后进行放疗，剂量为 24GyCSI，肿瘤局部加量16Gy。如果是明确无脑室系统转移，化疗后可行局部照射40Gy，无需全脑全脊髓照射。 3.6 NG-GCT的治疗 NG-GCT恶性程度高，复发可能性大，因此需要接受放疗和化疗，以提高治愈可能性。既往的NG-GCT遵循先放疗后补充化疗，现在则提倡“新辅助化疗”，即放疗前进行化疗，提高放疗敏感性。化疗方案依然是以铂类为基础，最常见的方案是ICE方案（异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）、BCE方案（博来霉素、顺铂、依托泊苷）以及CE/IE方案（即顺铂、依托泊苷/异环磷酰胺、依托泊苷交替使用）。 放疗方案一般采取全脑全脊髓系统照射+局部照射。全脑全脊髓剂量通常为36Gy，肿瘤局部增加18Gy的剂量。这种放疗强度明显高于纯生殖细胞瘤，目的在于减少肿瘤的复发。 此外，NGGCT在放化疗后，会出现残留病灶的情况。这种病灶对放化疗不敏感，往往是复发的来源。手术切除残余病灶可以提高生存率，而手术最好在放化疗完成前进行。一般来讲，化疗四周期考虑切除残留病灶，切除残留病灶后进行放疗以达到根治。3.7 复发性GCT的治疗 复发性生殖细胞瘤和NG-GCT没有统一的治疗方案，治疗应该根据病情和前期治疗情况决定。如果初始治疗为标准治疗性方案，那么可以根据情况进行补救性手术和放疗，以及干细胞移植支持的高剂量化疗。如果初始治疗不充分，可以增加放疗、化疗量到足量，如果有明显的残留病灶，可进行手术切除。4. 随访及预后 生殖细胞肿瘤预后总体良好，生殖细胞瘤的5年无进展生存率可达到90%以上，而NG-GCT预后相对差一些，5年无进展生存率约为70%。畸胎瘤如果全切除，则可以达到治愈。因此，生殖细胞肿瘤应当积极治疗。 附录：本院GCT诊断标准NG-GCT，符合下列标准之一：1. 病理证实含有NG-GCT成分2. 血清/脑脊液AFP>7，或者hCG>50，无论病理是什么生殖细胞瘤，符合下列标准之一：1. 病理证实为生殖细胞瘤，或者生殖细胞瘤+成熟畸胎瘤，且hCG<50，AFP<7 2. 双病灶, 7<hCG<100、AFP<7，直接诊断生殖细胞瘤3. 7<hCG<50，AFP<7，直接诊断生殖细胞瘤，无需病理。 GCT治疗流程典型病例1女，发现乳房发育半年，反复呕吐2个月余入院。MRI提示鞍区及松果体区占位。查血清hCG 543ng/L。血清及脑脊液AFP正常。予ICE方案（异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）化疗3周期后复查，肿瘤完全消失，进一步行放射治疗。图A：化疗前MRI提示鞍区及松果体区占位。图B：化疗3周期后复查MRI，原病灶完全消失。典型病例2：男，4个月。因精神萎靡伴呕吐1周入院。AFP及HCG正常。图A、B、C：术前CT及MRI提示小脑囊实性病变，CT可见钙化和脂肪，MRI不均匀强化图D：术后病理提示为成熟畸胎瘤图E、F：术后1年复查，肿瘤无复发

文章摘要背景：儿童低级别胶质瘤（PLGG）的10年生存率很高。然而，PLGG成年幸存者的结局尚不清楚。我们通过监测流行病学和最终结果（SEER）数据库确定了1973年至2008年间确诊为PLGG的患者，以评估PLGG成年幸存者的预后。方法：数据库中确认了4040名WHO I级或II级PLGG患者，并检索了结果数据。进行两项分析以评估肿瘤的存活率和死亡风险。进行竞争风险分析，得出疾病死亡的累积发生率曲线。进行Cox比例风险回归分析，并对非疾病死亡进行校正。还生成了总体生存率（OS）的Kaplan-Meier曲线。结果：20年生存率为87%±0.8%，20年胶质瘤死亡的累积发生率为12%±0.8%。过渡到成年期（年龄大于22岁）后的死亡发生率略低，20年累积疾病死亡发生率为7%±1.8%。在单因素分析中，诊断年份、诊断年龄、组织学、WHO分级、原发部位、放疗和手术切除程度是影响预后的因素，而在OS的多因素分析中，放疗是最大的死亡风险（HR为3.9）。结论：PLGGs有良好的长期生存率，成年幸存者出现PLGG相关死亡的可能性较低。因此，儿童肿瘤的治疗策略应以儿童和青少年期疾病控制为目标，重点是尽量减少治疗造成的长期毒性。文章主要结果总体生存情况A图：所有病例的总体生存曲线——长期生存率大约为90%。B图：随访超过15年病例的总体生存曲线。D图：从22岁生日以后开始的生存曲线。E图：从22岁生日以后开始的累积死亡风险。这两个图片展示了长期存活的LGG患者满22岁后生存情况。可以看到，仍有相当数量的患者出现死亡。从诊断时的累积死亡曲线A 年龄小于2岁死亡率显著更高。B 早期病例（1970-1989）预后更差C 毛细胞星形细胞瘤预后更好。D小脑肿瘤预后极好E WHO 1级预后更好 F 不同切除程度，差别不显著。根据放疗和切除程度进行了细分接受放疗的病例，无论是否全切除预后都更差。而未接受放疗的病例，无论切除程度，远期预后都更好。预后危险因素的多因素分析危险因素分为归因于疾病的死亡，以及疾病不相关的死亡。肿瘤的病理类型、肿瘤的位置，主要影响肿瘤相关死亡。而放疗、年龄、未能全切，对肿瘤相关死亡和非肿瘤相关的死亡，均有显著意义。尤其放疗最为显著。个人感受 本研究是基于SEER数据库的回顾性分析，为我们提供了PLGG的远期预后——尤其是成年后的预后情况。与多数研究一致，儿童低级别胶质瘤总体预后良好。年龄、切除程度、病理类型、肿瘤部位是影响预后的重要因素。但需要注意，放疗对远期预后影响非常显著。放疗患者预后不佳的主要原因，其一是需要放疗的患者，一般情况下都是切除困难、恶性程度高的病例。其二是化疗推广之前，放疗应用较多。化疗时代之后，放疗仅用于难治性的肿瘤。早期治疗水平不及后期、病例存在选择均会拉低放疗患者预后。但这两个方面主要解释了肿瘤相关死亡。疾病不相关的死亡，可能更多还是由于放疗的副作用，包括垂体功能低下、颈内动脉闭塞等，均可能增加非肿瘤相关死亡的发生率。年龄已经广泛证实。一方面年龄较小，对手术、放疗等耐受性较低，且容易合并间脑综合征、脑积水等问题，造成预后不佳。另一方面，儿童低级别胶质瘤、尤其是毛细胞星形细胞瘤，在儿童区更容易生长、青春期后逐渐趋于稳定，因此年龄越大疾病风险越低。切除程度也是被许多研究证实的一个重要因素。全切除后，一般不需要后续治疗，疾病复发率低、。而且，能够全切的肿瘤，多见于小脑半球、大脑半球等部位，不像丘脑、脑干、视路这些部位对功能损害较大。未能全切除一方面是肿瘤本身原因，包括部位深、肿瘤大或者存在转移，这主要造成肿瘤相关死亡。另一方面未全切需要行放化疗，并可出现脑积水、间脑综合征等并发症，这就会增加非肿瘤相关死亡率。 总体来说，儿童低级别胶质瘤是预后良好的肿瘤，大量病人可以长期存活。其治疗不应仅仅着眼于控制肿瘤，而应兼顾减少远期并发症、改善生存状况。

摘要背景：这项研究是为了测试CV+TMZ化疗方案的耐受性和毒性。这种方案每周交替使用卡铂、长春新碱、替莫唑胺治疗进行性和/或症状性低级别胶质瘤的儿童。方法：符合条件的儿童接受为期10周的诱导方案，然后进行6个为期10周的维持性化疗周期：用短期和长期终点评价耐受性。短期耐受性通过在24周内完成诱导和1个维持周期的能力进行评估，卡铂或替莫唑胺均不减少0.25%。长期的耐受性通过在60周内给予诱导和4个维持周期的能力进行评估，卡铂或替莫唑胺均不减少0.25%。疗效通过初始化疗反应和5年无事件生存率进行评估。病理结果集中进行复核。结果：66名患者被纳入研究。给药方案可行，毒性可接受。唯一显著的毒性是血液学。短期和长期的耐受性终点都得到了满足。短期耐受性成功率87%（95%CI:77%～96%），远期耐受性成功率79%（95%CI:68%～90%）。5年无事件生存率为46%（95%CI:33%–58%），5年生存率为87%（95%CI:75%–93%）。结论。每周卡铂和长春新碱联合替莫唑胺治疗进行性/症状性低级别胶质瘤是可行的，毒性可接受。这种组合似乎能有效地延缓进展。主要结果摘录 本文是探讨CV+TMZ方案（卡铂+长春新碱+替莫唑胺）的耐受性。CV方案是儿童低级别胶质瘤的经典方案，可以有效延缓肿瘤进展。COG标准CV方案分诱导期和维持期。诱导期10周，维持期6周一个周期，用4周停2周。本研究中加入了TMZ，诱导期也为10周，前六周是一样的，但后面4周仅用1次TMZ，剂量200mg/m2，共5天。维护期则以10周一个周期，前6周与CV方案一样，后面4周则在第一周应用TMZ共5天。具体方案如下图：主要副作用是中性粒细胞减少。3级及以上的粒细胞减少，在诱导期达48.4%，维持期则为32%。本研究的OS和EFS，与CV方案相当，5年OS为87%，5年EFS为46%。个人感受本文是COG发表的临床研究，旨在引入联合CV方案和TMZ治疗儿童低级别胶质瘤。其治疗方案，该方案实际是CV方案和TMZ的5/28方案的嵌合体。最终效果与CV方案相当。由于TMZ是口服，因此本方案可以减少静脉用药。尤其是卡铂比较容易过敏，减少了卡铂的累积剂量，有一定意义。但儿童口服药物其实比较麻烦，化疗期间容易呕吐，儿童对服用药物存在排斥。所以TPCV方案效果虽然略优于CV方案，因其口服药物多，没有得到广泛推广。本方案算是一个折中，但效果显示与CV方案差别不大。CV方案依然是儿童LGG治疗的一线化疗方案。但是，较低的EFS率和较多次数的静脉用药，使得化疗还有很大进步空间，需要继续探讨新的方案。

儿童低级别胶质瘤是一种偏良性或者低度恶性的肿瘤，大部分预后良好。10年总体生存期可以达到90%以上（参看LGG经典文献2、4），也就是说90%以上的儿童低级别胶质瘤都可以长期存活，长大成人。如果手术全切除，那么复发可能性很低（参看LGG经典文献4）。但有很多肿瘤的部位不允许全切除，残留病灶可以通过化疗、放疗的手段控制肿瘤生长（参看LGG经典文献2、5）。成人低级别胶质瘤复发后，容易出现级别增高、恶性变。而儿童低级别胶质瘤即使复发，恶性程度一般也不会增高，并且在青春期后趋于稳定，不再进展。

联勤保障部队第900医院神经外科 王守森溴隐亭于1978年被美国FDA批准用于垂体催乳素腺瘤的治疗，疗效显著，得到了广泛认可。经过多年应用后，也发现了耐药、诱发出血、不良反应和复发等问题，本文就此进行阐释。 一、溴隐亭的药理机制溴隐亭是2-溴-a-麦角隐亭的甲磺酸盐，是选择性多巴胺受体激动剂。垂体催乳素分泌细胞主要表达D2受体，溴隐亭与D2受体结合后抑制腺苷酸环化酶的活性，引起正常腺垂体和肿瘤的催乳素细胞内环磷酸腺苷水平下降，最终抑制催乳素 mRNA基因的表达和催乳素细胞代谢，使催乳素的合成和释放减少；它还可以诱导催乳素腺瘤细胞自噬性死亡，抑制肿瘤血管形成；溴隐亭能抑制垂体特异性转录因子1（Pit-1）基因的表达，这也是其降低催乳素水平的重要机制之一。有研究表明，溴隐亭致肿瘤缩小的过程有一定规律性：鞍上病灶通常首先缩小，随后是蝶窦和蝶鞍内病灶，海绵窦内的病灶最后缩小，但具体机制不明。 二、催乳素的分子类型催乳素首先在催乳素细胞被认识，主要作用是产后促进乳腺分泌乳汁，同时在新陈代谢、渗透性调节、免疫系统和神经系统方面也有重要功能。催乳素单体的糖基化和单体的聚合呈现多样化，其分子在人体血清中有3种形式： （1）相对分子质量为23 000的单体：由199个氨基酸残基组成的单链多肽，生物活性和免疫活性最高，约占80%； （2）相对分子质量为50~60 000的二聚体或三聚体：生物活性和免疫活性较低，约占10%~15%，但可转化为高活性的单体形式； （3）相对分子质量大于150 000的四聚体：也称为巨催乳素，是催乳素与抗催乳素自身抗体进行结合而形成的免疫复合物，分子量大，不能通过毛细血管壁，因此不能与靶细胞的受体结合，无任何生物学效应，但其半衰期长，易在血液循环中聚集，测定催乳素水平很高而无临床症状，即假性高催乳素血症或巨催乳素血症。因循环血液中催乳素的多态性和所占比例的不同、活性的差异，故临床上常出现症状与血清催乳素水平不一致的现象。若有条件进行催乳素分型检测，将有助于指导治疗。 三、催乳素腺瘤的分型、侵袭性、复发性及耐药性（一）催乳素腺瘤的精确分型区别于传统分类方法，很多研究通过特异的转录因子（Pit-1等）、低分子量角蛋白、Ki-67以及P53等表达，将垂体腺瘤分为若干亚型。尽管依据尚不充分，但现有证据表明精确的分型在一定程度上可以预判肿瘤的侵袭性、复发率和对药物的敏感性。在催乳素腺瘤组织样本中发现两种形式的免疫组化染色：①在致密颗粒细胞中，表现为布满整个胞浆区域的强阳性颗粒；②在稀疏颗粒细胞中，表现为Golgi球囊阳性染色（其原因是细小散在的分泌颗粒在光镜下无法分辨）。催乳素腺瘤被进一步分为稀疏颗粒状催乳素腺瘤、密集颗粒状催乳素腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤。稀疏颗粒状催乳素腺瘤通常对多巴胺受体激动剂反应良好，而密集颗粒状催乳素腺瘤体积大、侵袭性强，对多巴胺受体激动剂多为抵抗，嗜酸性干细胞腺瘤也对多巴胺受体激动剂反应较差。近年来，关于分子标志物预测肿瘤侵袭性生长的研究成为了热点，有多种因子或基因可能有希望成为肿瘤进一步分型的标志物。 （二）耐药机制与策略溴隐亭的治疗效果毋庸置疑，但10%~25%的催乳素腺瘤患者血清催乳素水平不能下降至正常水平，甚至肿瘤继续生长，这种现象称之为耐药。目前国内外对于溴隐亭耐药的标准尚未统一，被大多数认可的耐药标准为：①使用最大耐受剂量未能使催乳素水平恢复正常；②肿瘤体积缩小未达到50%。 溴隐亭的耐药机制尚未完全阐明，归纳如下： 1. 肿瘤细胞D2受体表达和功能异常及D2受体结合位点减少：与溴隐亭治疗敏感的催乳素腺瘤相比，耐药肿瘤中D2受体的数量减少了4倍，多巴胺受体的结合位点仅有10%，但两者亲和力没有差别。D2受体和受体的结合位点的减少导致催乳素腺瘤中游离的溴隐亭增多。研究表明，溴隐亭治疗后肿瘤细胞超微结构改变与D2受体表达水平存在一定的相关性：D2受体高表达的肿瘤细胞超微结构变化更明显；垂体无功能腺瘤中D2受体高表达者，溴隐亭治疗后也发生明显的细胞超微结构改变 2. 溴隐亭在肿瘤内的药物浓度：药物通过转运并在靶器官中维持足够的浓度是治疗成功的前提，溴隐亭在肿瘤内的浓度不足可能是导致治疗失败的原因之一。研究表明，在耐药催乳素腺瘤中，药物浓度高于敏感的催乳素腺瘤，这说明其治疗失败的原因不是药物浓度不足，而是肿瘤内在的抵抗性，所以盲目加大溴隐亭剂量不一定能增强治疗效果。 3. 与血清催乳素水平的关系：有研究显示，催乳素水平在1000~10000 ng/ml之间的患者，药物治疗，甚至联合手术和（或）放射治疗，仅在37%的患者获催乳素水平正常化。Dogansen等认为，治疗前催乳素基础水平高、肿瘤大的和撤药前催乳素水平相对较高的患者，较容易复发。 4. 与s期激酶相关蛋白的关系：s期激酶相关蛋白（SKP2）高表达与溴隐亭耐药有关，因为SKP2能抑制依赖P53的细胞凋亡，溴隐亭治疗后延长了SKP2的半衰期，导致其表达过度，进而导致肿瘤细胞凋亡减少。溴隐亭联合SKP2抑制剂治疗后，可引起催乳素腺瘤细胞大量凋亡、肿瘤缩小。 5. 与雌激素及其受体的关系：雌激素分泌过多可诱发垂体增生、催乳素过度合成，甚至通过与雌激素受体结合而诱发雌激素相关肿瘤。有专家认为，肿瘤中雌激素受体高水平，可能预示对溴隐亭有良好的敏感性；但也有研究认为，男性催乳素腺瘤之所以更具有侵袭性和耐药性，与雌激素受体过表达有关。 对于溴隐亭耐药者，可尝试增加药物剂量、联合其他药物、卡麦角林替换或改为手术和（或）放射治疗。对于某些复发的催乳素腺瘤，若单用溴隐亭无效，则联合二甲双胍治疗。联合二甲双胍可能是一种新的治疗手段，下丘脑-垂体-性腺轴可能是二甲双胍的作用靶点。另外，在一些侵袭性和耐药性催乳素腺瘤，替莫唑胺可能取得明显疗效。 四、溴隐亭治疗的时间窗和停药时机溴隐亭的治疗剂量一般每天在2.5 mg~15.0 mg之间（7.5 mg左右），大部分患者治疗6个月后催乳素降至正常；如果肿瘤体积和催乳素控制不理想，可以逐渐加量至15 mg/d，继续加量并不能进一步改善治疗效果。但国外有人采用的剂量大于15 mg/d，最高用到30 mg/d或40 mg/d，且认为安全、疗效满意。 临床上经常会发现手术完全切除肿瘤或影像学上肿瘤已经完全消失，但患者血清催乳素水平仍较高，其原因可能是：残存肿瘤组织仍然继续分泌催乳素，或肿瘤切除后空蝶鞍形成过程中，损伤了下丘脑-垂体轴。针对这类患者，仍要继续服用溴隐亭，以维持正常的内分泌功能。 Barber等研究发现，停药后催乳素大腺瘤的复发率高达93%，微腺瘤为64%。肿瘤复发最容易发生在停药后的第1年内，特别是前6个月，短期治疗（小于1年）后撤药更容易复发，因此早期学者们多认为需终身服药。后来越来越多研究表明，并非所有催乳素腺瘤患者均需终身服药，部分患者经过正规治疗停药后随访证实，肿瘤不再生长，催乳素水平正常。Passos等研究表明，25.8%微腺瘤和15.9%的大腺瘤患者在使用溴隐亭后血清催乳素达到正常并停药，随访3~240个月（平均44个月），仍保持正常催乳素水平，且肿瘤未增大。2011年一篇Meta分析多巴胺受体激动剂治疗催乳素腺瘤，21%的微腺瘤和16%的大腺瘤患者在撤药后仍能长期维持催乳素水平在正常范围，治疗时间与治疗成功率明显相关，治疗时间超过2年的患者成功率最高。还有研究认为，肿瘤大小、催乳素的初始水平以及用药时间长短，均与复发率相关。 关于溴隐亭治疗的停药时机，目前尚未达成共识，综合国内外相关研究，可以看出：宜从小剂量开始，逐渐增加剂量直至临床症状消失、肿瘤消失或体积缩小超过50%（大腺瘤）、催乳素下降到正常水平并稳定后，维持最小剂量，待治疗效果满意并持续2年以上，才考虑逐渐减药，直至停药；整个治疗过程中和停药后，需要定期复查血清催乳素水平和垂体MRI。 五、溴隐亭的不良反应多巴胺受体并非只存在于垂体催乳素细胞和肿瘤细胞，中枢其他部位和外周均存在多巴胺受体（如结节漏斗部和黑质-纹状体通路、心血管系统和胃肠道系统等），溴隐亭可以与体内其他部位的多巴胺受体结合产生一定的不良反应，并与剂量大小有关。其不良反应往往持续时间不长，可能与全身除腺垂体及肿瘤细胞以外的受体对溴隐亭反应性下调有关。通过缓慢加量和与食物同服的方法，可以减少胃肠道反应和直立性低血压的发生；联合维生素B6，不仅可以减少药物不良反应，还可以提高药物疗效；长效剂型不良反应的发生率低于短效剂型；阴道内给药虽然可能引起阴道刺激症状，但基本可以被患者耐受，这种给药方式可以减轻消化道刺激症状，且作用持续时间较长。 长期大剂量服用溴隐亭可引起肺部、胸膜及腹膜后纤维化，停药后可以逆转。药物治疗后如果肿瘤快速缩小，可引起脑脊液鼻漏，必要时需要手术处理。多巴胺受体激动剂有引起心脏瓣膜损害的风险，培高利特因存在这一风险，2007年在多个国家被停售。 六、溴隐亭在特殊人群的应用1. 孕妇 文献报道，经溴隐亭治疗后90%以上闭经和停止排卵的妇女恢复了排卵，85%的患者成功怀孕。妊娠期由于体内升高的雌激素水平和停药，导致肿瘤增大和催乳素水平逐渐升高，雌激素水平高的孕妇突然停药风险更大。普查发现，在孕24~32周例行MR检查发现，大约有40%的微腺瘤增大，且其中的10%增大超过5 mm。 溴隐亭是否影响胎儿，孕期是否停药，一直存在争议。Molitch 统计了100例孕妇整个孕期服用溴隐亭治疗，与普通人群相比，自然流产、异位妊娠、早产、滋养细胞疾病、多胎妊娠和先天性畸形的发生率均没有增加。因催乳素微腺瘤在孕期发生症状性肿瘤增大的概率较低（2%~3%），且药物可通过胎盘，故常建议一旦确诊怀孕立即停药。但对于症状典型的微腺瘤，溴隐亭治疗仍是必要的。若为大腺瘤，妊娠期间肿瘤症状性增大的风险达25%~30%，应至胎儿出生全程服药，并定期监测。 2. 老年患者 溴隐亭在老年垂体催乳素腺瘤治疗方面的研究很少，老年性垂体腺瘤大多是无功能腺瘤，催乳素腺瘤相对少见（约占5%~18%），且女性多于男性，但随着人口老年化的不断加剧，老年垂体催乳素腺瘤的发病率在不断上升，应引起重视。老年催乳素腺瘤的特点：①以占位效应为主，大腺瘤多见；②血清催乳素水平相对较低，催乳素

癫痫是一种古老而常见的疾病，民间俗称“羊癫风”。由于大多数患者及家属不具备医学常识，且癫痫的症状较为特殊，在疾病的认识和治疗方面常存在误区，现简单说明。1. 抽搐就是癫痫：抽搐是癫痫的主要症状之一，但不是癫痫病的独有症状，其他疾病也可引起抽搐，如低钙抽搐、低血糖、小儿高热惊厥等均不属于癫痫病范畴。而有些类型的癫痫病人没有抽搐症状，如失神发作、颞叶癫痫的精神运动性发作等。因此，不能把抽搐与癫痫等同。2. 抽搐动作大是大发作，动作小是小发作：癫痫的大发作和小发作不是按抽搐动作幅度大小区分的。大发作表现为全身四肢的抽搐，而典型的小发作指失神发作，即短暂的意识丧失、动作停顿，而无抽搐动作。有些病人或其家属把全身大发作以外的其他发作形式都指认为小发作，显然是不确切的。医师要根据病人的病史、发病症状准确分型，合理选药，才能达到较好的疗效。对于不能准确分型的，可采用长程视频脑电图检查。3. 癫痫发作时都有神志丧失：绝大部分病人发病时伴有意识丧失，但有些类型的癫痫，如简单部分性发作、肌阵挛癫痫等病人发作时意识清楚。因此，不能因为病人无神志丧失就否认癫痫的诊断而贻误治疗。4. 癫痫具有遗传性，癫痫病人不能生育：多数癫痫是非遗传性的。癫痫病人对下代的影响不是百分百的。但从优生学角度，癫痫病人最好避免与惊厥阈值低的人(包括癫痫病人和有高热惊厥史者)结婚;此外，癫痫病人应在病情稳定，基本控制发作后生育。5. 脑电图正常就不能诊断为癫痫病：脑电图检查对于癫痫的诊断和鉴别诊断具有十分重要的价值，是诊断癫痫病必不可少的辅助检查手段。但并不是所有癫痫病人的脑电图均有异常。据统计，60~70%癫痫病人的脑电图异常，5~30%左右的癫痫病人发作间期脑电图检查正常，还有一些脑电图异常的人始终没有癫痫发作。而且，脑电地形图、动态脑电图、视频脑电图的检出率是不同的。因此，临床上不能因脑电图正常就排除癫痫的诊断，亦不能因脑电图异常就诊断癫痫，必须结合病史和临床症状综合分析。6. 几种抗癫痫药合用效果一定比单一用药好：抗癫痫用药原则之一就是主要单一用药，研究发现大多数癫痫病人在血药浓度监测下选择一种合适剂量的抗癫痫药，可以满意地控制发作，没必要同时服用多种药物。如单一用药不能控制发作，应分析原因，在医师指导下选择联合用药。

癫痫是一类常见疾病，是指大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的慢性脑病。近年来其发病率有逐年上升趋势。若癫痫发作没有得到妥善控制，可以给患者、家属及社会带来诸多危害。 首先是心理精神方面。癫痫是一种病程长、反复发作的疾病，发作又无法预测。所以，患者不仅在每次病情发作时忍受难以想象的痛苦，平时也免不了时时担忧发作的可能性，心智清楚的患者及家属尤其如此，再加上社会上对癫痫的误解与歧视，让患者的心理精神方面受到极大的影响，部分患者会产生自暴自弃、孤僻叛逆、抑郁焦虑等心理精神疾病。 其次，癫痫发作很易导致外伤。患者在发作时可能会因为意识突然丧失而跌伤，触及周围硬物、锐器、火焰、开水、化学物品等而对身体产生各种伤害。意外跌伤对身材小的儿童可能并不明显，对有自主活动能力的青少年和成年人尤其明显。 第三，癫痫发作可以导致生命危险。主要有癫痫持续状态、意外事故、自杀、不能解释的突然死亡。全身性发作的癫痫持续状态常伴有不同程度的意识、运动功能障碍，严重者更有脑水肿和颅压增高表现。即使积极抢救，病死率仍达3.6%。经常癫痫发作的儿童和青年其平均寿命明显低于普通人群，根据国际抗癫痫联盟的调查，患有癫痫的年轻人的死亡率是正常年轻人的4倍。其中，直接死于癫痫或癫痫持续发作状态的占10%，癫痫发作时意外（如溺水、高处坠落、头部外伤、烫伤等）导致死亡的占5%，自杀的占7%-20%，其余的属于癫痫自身不能解释的猝死，即癫痫猝死。所以，不论是采取药物治疗还是手术治疗，尽可能控制癫痫发作，让患者和家人能获得正常生活秩序是非常重要的。中国抗癫痫协会做过调查，绝大多数家庭可以接受患者一定程度的残疾，而不能忍受癫痫频繁发作使全家人无法安心生活所导致的无尽痛苦。

脑瘤中约42%是良性的，恶性脑瘤中的77%是神经胶质瘤。神经胶质瘤是脑和脊髓肿瘤中最常见的一大类，它起源于胶质细胞，倾向于生长或侵入到正常脑组织中去，使得治疗复杂化，手术切除困难甚至无法切除。胶质瘤的命名是基于脑细胞中一种特殊类型胶质细胞，根据美国肿瘤协会，有三种类型的胶质瘤，包括星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜细胞瘤。 星形细胞瘤----占脑瘤的35%，起源于星型细胞，由于它会通过正常脑组织扩散，绝大多数此类肿瘤不能被治愈，星型细胞瘤依据显微镜下组织切片病理，被分为低度恶性、中度恶性和高度恶性肿瘤，低度恶性肿瘤生长较慢，中度恶性肿瘤生长速度较快，高度恶性肿瘤叫胶质母细胞瘤，是最常见的成人恶性脑瘤，生长速度非常快。 少突胶质细胞细胞瘤----约占所有脑瘤的4%，它的扩散方式与星型细胞瘤相似，通常外科手术不能治愈。 室管膜瘤----约占所有脑瘤的2%，这种肿瘤来自有室管膜细胞，由于它不会扩散到正常脑组织中，有些室管膜瘤可通过外科手术治愈，这种肿瘤甚少扩散到脑外。 一、 脑胶质瘤会有什么症状呢? 神经胶质瘤所产生的症状与其他脑部恶性肿瘤所产生的症状相似，视其所侵袭的脑组织的部位而定。最常见的症状之一是头痛——大约有一半的脑肿瘤患者具有头痛的临床表现。其他常见的症状有癫痫发作、记忆力减退、身体无力、肢体控制困难、视觉症状、语言问题、认知能力减退、性格变化。大脑受影响的部位不同，产生的症状不同。随着肿瘤继续生长和脑细胞的持续被破坏，部分脑组织受到压迫，这些症状可能会发生改变或者愈加严重，在脑内引起水肿并且使颅骨受压。 二、 如何诊断脑胶质瘤? 如果医生怀疑患者得了脑肿瘤，或患者有持久的头痛以及严重的症状表现(如癫痫发作)，就需要做颅脑影像学检查，包括CT或者MRI，如果检查提示为颅脑肿瘤，那么病理学活检将用以诊断恶性脑胶质瘤，病理活检可以单独进行，也可以在外科手术切除脑肿瘤的过程中实施。 三、 脑胶质瘤是如何分级? 神经胶质瘤根据其不同的特性可分为多种亚型。肿瘤的分级反映了肿瘤细胞在显微镜下的形态、异常细胞生长及转移的速度。I级肿瘤生长较为缓慢，通常可被外科手术摘除，而IV级的肿瘤生长迅速，侵袭性强，治疗困难。 根据2000年的世界卫生组织(WHO)文献，广泛应用的恶性胶质瘤分级如下： I级神经胶质瘤又称为多型性星形细胞瘤常见于儿童。 II级神经胶质瘤即指低级别纤维型星形细胞胶质瘤。 III级胶质瘤称为未分化星形细胞胶质瘤，它们通常被认为是高度恶性的。 IV级是指恶性胶质瘤，即指多型性胶质母细胞瘤(GBM)，至少80%的恶性胶质瘤为多形性胶质母细胞瘤，被认为是高度恶性的。 少突胶质细胞瘤瘤的分级如下： 2级或低度恶性的少突胶质细胞瘤 3级或高度恶性的少突胶质细胞瘤 室管膜肿瘤分为室管膜瘤和间变性室管膜瘤(侵袭性更强)。 低度恶性的肿瘤通常生长缓慢，但随着时间的推移亦会向恶性程度高的肿瘤转变。 四、脑胶质瘤的治疗原则 依据肿瘤生长的位置、组织学分型、恶性程度分级，恶性神经胶质瘤有不同的治疗方法可供选择。患者的年龄和身体状态也在一定程度上制约了治疗方案的制定。胶质瘤的治疗方法较多，大抵可概括为如下几种： 1.外科手术切除肿瘤是最主要的治疗方法，当然要求患者的其他器官功能相对较好，手术应尽可能保全大脑的语言和行为功能。影像学技术比如PET扫描与功能性MRI扫描有助于切除肿瘤术中功能保护。尽可能多的的切除肿瘤为手术治疗目的。肿瘤的复发十分常见。 2.放射治疗即指运用高能量的X-射线或其他射线来杀死肿瘤细胞。 3.化疗即指利用药物来使肿瘤细胞停止生长，化疗药物可被注射或是口服。 4.支持治疗用以改善临床症状或是提高神经功能。皮质激素通过减轻肿瘤所导致的脑水肿，缓解头痛或神经征状，抗癫痫类药物用以控制或预防癫痫发作。 五、低度恶性星形胶质细胞瘤的治疗 根据美国癌症协会，低度恶性的星形胶质细胞瘤的治疗首选手术治疗(如果可行)，因为这些肿瘤生长在大脑深部与正常脑组织交织在一起，使得手术有时变为很困难，如果无法进行手术或者无法完全摘除肿瘤，应酌情接受放疗、化疗。 六、高度恶性星形胶质细胞瘤的治疗 高度恶性的星形胶质细胞瘤(III级的间变性星形细胞瘤或IV 级的多型性胶质母细胞瘤)，如果可行仍可考虑外科治疗，尽管此时手术治疗已不能再达到治愈的效果。手术之后，接下来的一步就是放疗，同时结合化疗。有时考虑手术切除恶性肿瘤已不可能，医生将直接采用放疗加化疗的治疗方案。如果肿瘤消退或是缩小，则可重新考虑手术加其他的化疗方案。 七、少突胶质细胞瘤的治疗 对于少突胶质细胞瘤，手术是治疗首选。尽管不能治愈，外科手术将有助于缓解症状并增加患者的生存率。化疗和(或)放疗可在外科手术之后进行，同样，化疗或者放疗可能有助于术前缩小肿瘤的体积。如果无法进行手术，通常采用化疗或结合放疗的治疗方法。 八、室管膜瘤和间变性室管膜瘤的治疗 室管膜瘤和间变性室管膜瘤不同于其他的胶质瘤，它们并不与正常的脑组织交织在一起生长，如果肿瘤能被完全切除，可以外科治愈。有时外科手术不能完全切除肿瘤，术后应进行化疗或加放疗。 九、胶质瘤的预后 恶性程度高的胶质瘤生长非常迅速，它们无法被治愈，预后通常不良，特别是对于老年的脑瘤患者，依据世界卫生组织(WHO)的统计对于罹患 IV级的胶质母细胞瘤患者，其平均生存时间大约为12个月。极少数罹患间变性星形细胞瘤(IV级胶质瘤)在接受常规治疗后其生存期可延长至3年之久。然而，随着新靶向治疗，药物，基因治疗，以及一些试验性医学治疗手段(目的是增强患者自身的免疫系统)的出现，更多的胶质瘤的患者将可得到有效的治疗。

随着计算机技术的进步，神经影像学技术得以飞速发展，使得头颅CT和MRI检查比以前快捷、廉价、准确，普通人都可以接受常规体检，脑膜瘤的检出率较以前显著提高。一旦发现得了脑膜瘤，该怎么办? 首先，不要紧张 脑膜瘤是成人最常见的颅内良性肿瘤，占颅内原发肿瘤的14.3%～19%。发病的年龄高峰为45岁左右，男﹕女约为1﹕1.8。脑膜瘤的发生与蛛网膜有关，可发生于颅内任何有蛛网膜细胞的部位，特别是与蛛网膜颗粒集中分布的区域相一致。脑膜瘤最常见于颅骨和脑组织之间，多与硬脑膜相粘连，但亦可与硬脑膜无关联，如发生在脑室内的脑膜瘤。 脑膜瘤通常为生长缓慢、边界清楚的良性病变。少数可呈恶性，快速生长。8%的病人多发，在神经纤维瘤病病人中较为多见。 其次，明确诊断是否真的是脑膜瘤 许多病人仅有轻微的头痛，长期被忽视，偶在轻微外伤或常规体检时经CT扫描无意中发现脑膜瘤。因肿瘤生长缓慢，所以肿瘤往往长得很大，而临床症状还不严重。有时，病人眼底视乳头水肿已相当明显，甚至出现继发视神经萎缩，而头痛并不剧烈，无呕吐。值得注意的是，当位于哑区的肿瘤长得很大，无法代偿而出现颅内压增高时，病情会突然恶化，甚至会在短期内出现脑疝，昏迷，甚至死亡。 只要进行CT和MRI检查，绝大多数病例可以确定诊断。 ⑴ CT可见病变密度均匀，增强后强化明显，基底宽附着于硬脑膜上。CT非增强扫描值为60～70Hu者常伴沙样瘤钙化。一般无明显脑水肿，少数也可伴有明显的瘤周水肿，有时范围可达整个大脑半球。脑室内脑膜瘤半数可出现脑室外水肿。CT的优点在于可明确显示肿瘤的钙化和骨质改变(增生或破坏)。 ⑵ MRI上一般表现为等或稍长T1、T2信号，T1像上60%肿瘤与灰质等信号，30%为低于灰质的低信号。在T2加权像上，50%为等信号或高信号，40%为中度高信号，也可能为混杂信号。肿瘤边界清楚，圆形或类圆形，多数边缘有一条低信号带，呈弧形或环形，为残存蛛网膜下腔(脑脊液)。肿瘤实质部分经静脉增强后呈均匀、明显强化。肿瘤基底硬脑膜强化可形成特征性的表现-脑膜尾征，对于脑膜瘤的诊断有特殊意义。MRI的优点在于可清晰显示肿瘤与周围软组织的关系。脑膜瘤与脑之间的蛛网膜下腔界面消失，说明肿瘤呈侵袭性生长，手术全切除较困难。 ⑶ 肿瘤基底硬脑膜强化可形成脑膜尾征，是脑膜瘤较为特征性的表现，但并不是脑膜瘤所特有的影像表现。邻近硬脑膜的其它病变，如转移癌和胶质瘤等也可有类似影像特点。 ⑷ 同时进行CT和MRI增强扫描，对比分析，能得到较正确的定位及定性诊断。 第三，寻找技术娴熟的专科医师，进行手术治疗 若长期随访发现，脑膜瘤没有明显生长，也可以不必急着手术。但体积较大或者生长比较明显的脑膜瘤，还是建议及早手术切除。尽管伽玛刀等放射治疗手段对部分体积较小的肿瘤有较好的疗效，但手术切除脑膜瘤还是最有效的治疗手段。随着显微外科技术的发展，脑膜瘤手术效果不断提高，使大多数病人得以治愈，但要求术者有娴熟的手术技巧、足够的耐心，在手术显微镜下尽可能切除病变的脑膜，以尽可能减低复发的可能性。 对于不能全切的脑膜瘤和恶性脑膜瘤，手术后需放射治疗。放射治疗对恶性脑膜瘤和血管外皮型脑膜瘤有一定疗效，但应注意避免放射性损伤等副作用。

癫痫诊断明确后，下一步就涉及用药问题，对于发作稀少，一年只发作1~2次或良性预后的癫痫，可以暂不用药。在用药前，需要权衡药物的疗效和不良反应，取得一个最佳的平衡，争取疗效最好，不良反应最小。对于学生、儿童和服药顺从性不佳的病人，可以选择长效的剂型，每日一次或早晚各一次服用，这样便于家人监督。对于多于一种发作类型的病人或发作类型尚不明确的病人，首选广谱抗癫痫药物，如德巴金、拉莫三嗪、妥泰、左乙拉西坦。抗癫痫药物有一定的不良反应，应告知病人可能出现的不良反应，一旦发生即应及时复诊，避免不良反应持续加重后再就诊，导致严重后果。需要向病人及家属说明，药物治疗过程中发现的智能障碍和认知功能减退，并非完全是抗癫痫药物的不良反应，也可能属于伴随疾病或癫痫的自然病程。加强对癫痫治疗顺从性的教育，告诫病人用药的目的是为了控制癫痫的发作，不是治愈引起癫痫的原发疾病。抗癫痫药物起效至少需要5~6个药物半衰期，如果开始服药短期内仍有发作，不要随意更换其他的药物。治疗中不要随意更换剂型，不要不同厂家的药物混用，不要普通片剂和缓释剂交替使用。确认首选药物疗效不佳时，可慎重联用或换用其他类型的药物。任何时候都应避免诱发因素的刺激。若同时患有其它疾病，应注意合并用药是否会诱发癫痫。