王智刚医生的科普号

结缔组织病（connectivetissuedisease,CTD）是一大类与自身免疫功能紊乱相关，可引起多器官、多系统损害的风湿性疾病的总称。部分CTD合并间质性肺疾病（inter-stitiallungdisease,ILD)，进而出现咳嗽、气促及肺功能受相等症状，导致生活质量降低、预后差、病死率高，成为呼吸内科、风湿免疫科关注的重点。目前，CTD-ILD病因尚不清楚，研究认为，CTD-ILD的发病机制涉及3个阶段，即在环境及易感基因的遗传背景下，上皮细胞受到损伤和异常修复，引起中性粒细胞募集和氧化应激；随之具有易感基因宿主的免疫耐受性被打破，导致细胞和体液免疫自身免疫慢性炎症反应，同时内皮细胞功能发生障碍，导致肉芽肿形成和肺泡巨噬细胞的激活，进一步加重炎症阶段；随着疾病进展，间质性肺炎从早期的肺泡炎转变为肺泡间隔增厚和胶原纤维沉积，最终导致肺泡结构破坏和纤维化。高通量测序的广泛应用已经成功鉴定出许多可预测发展为CTD-ILD的风险及预测不良预后的基因位点。Newton等发现端粒相关变异基因在ILD患者中具有不同作用，如具有罕见端粒相关变异TERT、TERC、PARN或RTEL1基因的患者，可表现出不同的肺纤维化特征，且不同基因突变患者的平均诊断年龄存在统计学相关性，TERC突变携带者患者可在早期（平均年龄51岁）被识别，且较容易合并并发症。黏蛋白5B(mucin5B,MUC5B)是一种由黏膜下腺分泌的黏蛋白，存在于哺乳动物呼吸系统黏膜纤毛间隙和固有免疫系统中，在气道黏膜免疫防御和保护气道的表面上皮中起关键作用。多项研究表明MUC5B小等位基因与具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitialpneumoniawithautoimmunefeatures.IPAF)和CTD-ILD患者肺功能恶化和生存率有关，猜测基因驱动的MUC5B蛋白过表达可阻碍纤毛清除能力或破坏正常的肺修复机制，提示MUC5B参与了CTD-ILD的发病机制，而这可能是未来CTD-ILD的一个治疗靶点。中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartrapNET）由核和颗粒内容物组成，可以捕获和杀死真菌、细菌和病毒。研究证实，NET在类风湿关节炎相关间质性肺疾病（rheumatoidarthritisassociatedinterstitiallungdisease,RA-ILD）中发挥重要作用，目前研究认为吸烟和细颗粒物(particulatematter2.5,PM₂.₅）等环境影响因素在遗传易感人群中，可通过诱导肺泡细胞中的肽基精氨酸脱氨酶导致瓜氨酸化蛋白的产生，从而导致遗传易感个体打破对瓜氨酸化蛋白质的免疫耐受，诱导自身抗体产生。主要参与因素有滤泡树突状细胞、T细胞、B细胞和随后的中性粒细胞，前三者聚集组成第三淋巴器官，即"诱导性支气管相关淋巴组织"(inducedbroncho-associatedlymphoidtissue,iBALT)。iBALT具有生发中心活性，如诱导浆细胞分化，产生高亲和力抗体，如类风湿因子（rheumatoidfactor,RF)和抗环瓜氨酸肽抗体（anticycliccitrullinatedpeptideanti-body,anti-CCPantibody)。抗CCP抗体可诱导中性粒细胞坏死，导致NET释放。NET可诱导肺成纤维细胞活化，分化为肌成纤维细胞表型，导致肺纤维化形成，这表明NET与自身抗原引发和维持自身免疫性疾病之间存在直接的因果关系。许多自身抗体促进中性粒细胞活化与NET形成和／或抑制NET的清除，进一步促进自身抗原的产生和修饰。NET还携带免疫刺激蛋白，可激活其他免疫细胞和基质细胞，诱导血管损伤，促进I型干扰素途径和NLRP3炎性体途径在其他细胞中的诱导作用促进肺纤维化，提示NET是CTD-ILD的发病机制中的关键细胞。系统性硬化症被认为是主要由T细胞介导的自身免疫性疾病。而抗拓扑异构酶A抗体（anti-topoisomeraseAantibody,ATA）水平与这类患者罹患ILD等风险具有相关性。与健康对照相比，系统性硬化症伴间质性肺疾病（sys-temicsclerosiswithinterstitiallungdisease,SSc-ILD)中具有促炎Th17表型的特异性ATACD4+T细胞水平与肺容量下降有关。T细胞在炎性肌病中同样具有重要作用，一项关于快速进展性ILD患者的队列研究发现，这类患者淋巴细胞明显下降，但CD4＋与CD8+T细胞比值增加，表明细胞毒性活性增加，细胞破坏、组织损伤加重，随之需广泛的组织修复而导致肺纤维化。了解结缔组织病相关间质性肺疾病的发病机制，有利于我们医生对结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断、筛查、治疗作出更合理的决策

美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology,ACR）发布指南《2023年美国风湿病学会关于系统性自身免疫性风湿病相关间质性肺疾病的筛查、监测和治疗指南》[2023AmericanCollegeofRheumatology(ACR)GuidelinefortheTreatmentofInterstitialLungDiseaseinPeoplewithSystemicAutoimmuneRheumaticDisease]，本次ACR指南使用了系统性自身免疫性疾病(systemicautoimmunerheumaticdiseases,SARD)-ILD来替代目前常用的CTD-ILD，是将ILD的易患人群更进一步聚焦在CTD中的自身免疫患者群，针对类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、混合性结缔组织病（mixedcon-nectivetissuedisease,MCTD)、干燥综合征（Sjogrensyn-drome,SS)、系统性硬化症和特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)（包括多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病）这些疾病相关ILD的筛查、监测和治疗提供循证建议。关于如何筛查SARD-ILD，指南提出8条建议：①存在ILD进展风险增加的SARs患者，有条件地建议使用肺功能检查（pulmonaryfunctiontest,PFT）予以筛查；②存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地建议使用胸部高分辨率CT(highresolutioncomputedtomography,HRCT）予以筛查；③存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地建议使用胸部HRCT和PFT予以筛查，而不是仅用PFT;④存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用六分钟步行试验（six-minuteswalkingtest,6MWT）予以筛查；⑤存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用胸部X线片予以筛查；⑥存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用动态血氧饱和度测试予以筛选；⑦存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用支气管镜予以筛查；⑧存在ILD风险增加的SARD患者，强烈反对手术肺活检予以筛查。如何监测SARD-ILD，指南提出11条建议：①SARD-ILD患者，有条件地建议使用PFs予以监测；②SARD-ILD患者，有条件地建议使用胸部HRCT予以监测；③SARD-ILD患者，有条件的建议使用胸部HRCT和PFT予以监测，而不是仅使用PFT;④SARD-ILD患者，有条件地建议使用动态血氧饱和度测试予以监测；⑤SARD-ILD患者，有条件地反对使用胸部X线片予以监测；⑥SARD-ILD患者，有条件地反对使用6WMD予以监测；⑦SARD-ILD患者，有条件地反对使用支气管镜予以监测；RIIM-ILD和SSc-ILD患者，建议第1年每3~6个月监测一次PFT；一旦病情稳定，可降低监测频率；⑨对于RA-ILD、SS-ILD和MCTD-ILD的患者，建议第1年每3~12个月监测一次PFT，然后在病情稳定后降低频率：⑩SARD-ILD患者，不提供关于常规胸部HRCT监测ILD频率的指导，但建议有临床指征时进行HRCT;11.SARD-ILD患者，建议每3~12个月评估一次动态血氧饱和度。在治疗方面，SARD-ILD治疗方案的选择应综合考虑SARD病情活动度、ILD严重程度和进展倾向，以及治疗的疗效、安全性和耐受性等。关于一线ILD治疗，指南推荐：①除SSc-ILD外的其他SARD-ILD，条件性推荐糖皮质激素作为一线ILD治疗；②SSc-ILD患者，强烈反对糖皮质激素作为一线ILD治疗；③SARD-ILD患者，条件性推荐吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF)，硫唑嘌呤（azathioprine.AZA),利妥昔单抗（rituximab,RTX）和环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作为一线ILD治疗的选择；④SSc-ILD和MCTD-ILD患者，条件性推荐托珠单抗作为一线ILD治疗的选择：⑤SARD-ILD患者，条件性反对来氟米特（lefluno-mide.LEF)，甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)，肿瘤坏死因子抑制剂（tumornecrosisfactorinhibitor,TNFi）和阿巴西普作为一线ILD治疗的选择；⑥SjD-ILD、IIM-ILD和MCTD-ILD，条件性反对尼达尼布作为一线ILD治疗的选择；⑦SSc-ILD患者，条件性推荐尼达尼布作为一线ILD治疗的选择；⑧RA-ILD患者，未达成共识是否推荐尼达尼布作为一线ILD治疗选择；⑨SARD-ILD患者，条件性反对吡非尼酮作为一线ILD治疗选择；⑩应用MMF、无ILD进展依据的SARD-ILD患者，条件性反对在MMF基础上加用尼达尼布或吡非尼酮；11.SARD-ILD患者，条件性反对初始即联合MMF与尼达尼布或吡非尼酮优于MMF单药作为一线ILD治疗选择；12.IIM-ILD患者，条件性推荐Janus激酶抑制剂（Januskinaseinhibitor.JAKi）作为一线ILD治疗选择：13.除IIM-ILD外的SARD-ILD，条件性反对JAKi作为一线ILD治疗选择；14.IIM-ILD患者，条件性推荐钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor,CNI）作为一线ILD治疗选择；15.除IIM-ILD外的SARD-ILD，条件性反对CNI作为一线ILD治疗选择；16.SARD-ILD患者，条件性反对静脉注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或血浆置换作为一线ILD治疗选择；17.SARD-ILD患者，条件性推荐优化的药物方案优于转诊行干细胞移植或肺移植作为一线ILD治疗选择。一线ILD治疗后SARD-ILD仍有进展，指南建议：①一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD患者，强烈反对长期应用糖皮质激素；在其他SARD-ILD中条件性反对长期应用糖皮质激素。②一线ILD治疗后仍有SARD-ILD进展的患者，条件性推荐MMF、RTX、CTX和尼达尼布作为治疗选择。③一线ILD治疗后仍有RA-ILD进展的患者，条件性推荐加用吡非尼酮作为治疗选择。④除RA-ILD外的其他SARD-ILD、一线ILD治疗后仍有进展，条件性反对加用吡非尼酮作为治疗选择。⑤一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD、MCTD-ILD和RA-ILD，条件性推荐托珠单抗作为治疗选择。⑥一线ILD治疗后仍有进展的SJD-ILD和IIM-ILD，条件性反对托珠单抗作为治疗选择。⑦一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD，条件性推荐CNI作为治疗选择。⑧除IIM-ILD之外的其他SARD-ILD、一线ILD治疗后仍有进展，条件性反对CNI作为治疗选择。⑨一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD，条件性推荐JAKi作为治疗选择。⑩一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD和MCTD-ILD条件性推荐加用IVIG作为治疗选择。11.一线ILD治疗后仍有进展的SARD-ILD，条件性反对用血浆置换作为治疗选择。12.一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD，条件性推荐转诊行干细胞移植和／或肺移植。SARD伴快速进展的间质性肺疾病(rapidlyprogressiveinterstitiallungdisease,RP-ILD)RP-ILD患者，指南推荐：①SARD伴RP-ILD，条件性推荐静脉甲泼尼龙冲击作为一线RP-ILD治疗。②SARD伴RP-ILD，条件性推荐RTX、CTX、IVIG、MMF、CNI和JAKi作为一线RP-ILD治疗选择。③SARD伴RP-ILD，条件性反对MTX、LEF、AZA、TNFi、阿巴西普、托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮和血浆置换作为一线RP-ILD治疗选择。④RP-ILD患者，条件性推荐提前联合治疗（三联治疗用于确诊或疑似抗MDA5抗体阳性皮肌炎；二联或三联用于非确诊或疑似MDA5阳性皮肌炎）要优于单药治疗作为一线治疗。⑤SARD伴RP-ILD，条件性反对干细胞移植优于优化口服药物作为一线RP-ILD治疗。⑥SARD伴RP-ILD，条件性推荐在应用最优药物方案后仍有进展的患者，早期转诊行肺移植优于晚期转诊。由25例临床医师（13例呼吸科医师、12例风湿科医师）参与讨论后提出的美国SSc-ILD诊疗共识，就SSc-ILD相关诊疗问题系统地进行了评价。①筛查：建议有呼吸系统症状或ILD高危的SSc患者，全面开展肺部听诊、血清学抗体、胸部HRCT和肺功能（包括通气和弥散）筛查是否合并ILD，建议每年常规筛查是否合并动脉型肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)，尤其是气短程度与ILD程不匹配时要重点排查肺动脉高压。②开启治疗的时机：用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC）占预计值百分比＜80%、胸部HRCT提示ILD范围超过肺部20%，或范围超过10%（轻症ILD）同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部HRCT恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降。③推荐的治疗方案：初始治疗吗替麦考酚酯用量为2~3g/d；一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化进展时建议加用尼达尼布，但不推荐免疫抑制剂治疗的长程ILD患者则可以单药尼达尼布；早期伴有炎症因子水平升高的SSc-ILD患者，在不能耐受环磷酰胺、吗替麦考酚酯或尼达尼布时建议用托珠单抗。④随诊：通过综合临床表现、肺功能、胸部HRCT来评价疗效，病情平稳2年后可以考虑减停治疗药物。由此可见诊治结缔组织病相关间质性肺疾病不是简单的服用几个抗纤维化药物就解决了。结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）是一种复杂的疾病，其诊治不能仅仅依靠服用几个抗纤维化药物。首先，CTD-ILD的发病机制复杂，涉及免疫系统的异常激活、炎症反应、纤维化过程等多个环节。因此，治疗需要综合考虑多个方面，包括控制原发病（结缔组织病）、抑制炎症反应、抗纤维化等。其次，不同患者的病情严重程度、临床表现、病理类型等存在差异，需要个体化的治疗方案。医生需要根据患者的具体情况，选择合适的药物组合和治疗策略。此外，除了药物治疗，患者的生活方式调整也很重要。例如，戒烟、避免接触有害物质、适当的运动和营养支持等，都有助于改善患者的病情。总之，诊治CTD-ILD是一个复杂的过程，需要综合考虑多个因素，制定个体化的治疗方案，而不是简单地服用几个抗纤维化药物就能解决问题。

血清标志物用于CTD-ILD及其亚型的诊断研究日益增多，唾液酸化糖蛋白（krebsvondenlungen-6,KL-6）是一种由II型肺泡细胞分泌的糖蛋白，当II型肺泡上皮细胞损伤时细胞，血清KL-6浓度升高，通常认为与肺纤维化程度相关。目前研究发现血清KL-6可作为筛查CTD-ILD的依据及评估肺部病变、判断严重程度和预后的指标，SSc患者血清KL-6浓度与用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC)(r=-0.317,P<0.001)、一氧化碳弥散量（diffusioncapacityforcarbonmonoxideoflung,DLCO)(r=-0.335,P<0.001）和纤维化程度（r=0.551,P<0.001）显著相关，可用于评估肺纤维化的严重程度。在CTD-ILD患者，血清KL-6浓度与胸部HRCT评分呈正相关；血清高浓度KL-6(>800U/ml）的pSS相关ILD患者死亡风险升高(P=0.02)。RA合并ILD患者血清KL-6浓度显著高于未合并ILD者，且血清KL-6浓度与FVC、肺活量、DLCO呈负相关（P<0.05)，与RA28个关节疾病活动度评分(diseaseactivityscore28,DAS28）呈正相关。另有研究提出，抗黑色素瘤分化相关基因﹣5(melanomadifferntiationassociatedgene-5,MDA-5）抗体阳性的皮肌炎（dermatomy-ositis,DM）相关ILD患者基线血清KL-6浓度（≥1000U/ml）是死亡的独立危险因素，另外研究发现，如接受免疫抑制治疗的前4周内，血清KL-6浓度升高可能提示快速进展型间质性肺疾病（rapidlyprogressiveinterstitiallungdisease,RP-ILD）的发生。表面活性蛋白A(surfactantproteinA,SP-A）和表面活性蛋白D(surfactantproteinD,SP-D）是一种由Clara细胞和II型肺泡上皮细胞产生的大型亲水蛋白，其血清浓度与毛细血管﹣肺泡屏障的损伤程度相关。研究发现，与未合并ILD的RA患者比，RA相关ILD患者血清SP-A浓度较高，且与FVC、肺活量（vitalcapacity,VC)、DLCO呈负相关，与DAS28呈正相关，提示SP-A可反映ILD的严重程度及RA疾病活动度。SP-D与VC和DLCO呈负相关，与未合并ILD的DM/PM患者比，合并ILD的DM／多发性肌炎（polymyositis,PM）患者血清SP-D浓度显著升高，提示SP-D可能是DM/PM相关ILD的血清生物标志物。然而另有研究表明，II型肺泡上皮细胞在纤维化改变后由再生的纤毛上皮细胞所替代，从而减少SP-D的产生，因此较低的SP-D浓度（<100ng/ml）可作为DM/PM相关ILD患者死亡的预测指标，亦可能提示抗MDA5抗体阳性DM患者RPILD的发生。SP-A和SP-D与ILD密切相关，可用于评估CTD相关ILD的疾病活动、ILD严重程度和预后的血清学指标。抗MDA5抗体阳性相关皮肌炎相关ILD的发病机制尚未完全明确。有研究认为，抗MDA5抗体可通过促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，诱导上皮细胞损伤和促炎性细胞因子释放，进而促进ILD的发生。60%~80％抗MDA5抗体阳性患者合并ILD，其中约50％发展为RPILD，且对免疫抑制剂治疗反应欠佳，6个月内的病死率高达50%~70%。外周血低淋巴细胞血症是MDA-5阳性皮肌炎患者特征性表现，且根据外周血淋巴细胞计数可以分为3种临床表型：淋巴细胞计数正常（≥1100/pl）的MDA-5阳性皮肌炎以青年起病、常有关节炎、血清铁蛋白多正常，淋巴细胞明显减少（<550/μl）组患者则表现为皮肤溃疡、快速进展性ILD，且3~6个月的病死率明显低于其他组。因此，抗MDA5抗体是DM/CADM患者合并ILD及预后不良的有力预测因子。Xue等将223例RA患者（其中85例RA-ILD）的血浆基质金属蛋白酶﹣3(matrixmetalloproteinase3,MMP3）水平、人口学特征、临床特征和实验室指标纳入训练队列和验证队列，通过分析发现，男性、吸烟、RF为256IU/ml、C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）为4.6mmol/L(82mg/dl)、基质金属蛋白酶3(matrixmetalloproteinase3,MMP3）为0.66ng/ml可作为RA-ILD诊断模型，提高RA-ILD的诊断效率。Guiot等为研究血浆中循环游离细胞核小体（circulatingfreenuclearbody,cf﹣核小体）的水平，并探究循环细胞游离核小体水平与其他SSc或肺纤维化相关生物标志物如：血清生长因子胰岛素样生长因子结合蛋白﹣1(insulin-likegrowthfactorbindingprotein-1,1GFBP-1）和基质金属蛋白酶﹣9(matrixmetalloproteinase9,MMP9）是否可以作为SSC-ILD潜在生物标志物，纳入了SSC患者98例，其中31例ILD患者（SSC-ILD）和67例非ILD患者，分为T1队列（基线）和T2队列（治疗6~18个月），研究发现，循环游离细胞核小体H3.1和MMP9升高，同时IGFBP-1降低可作为SSc-ILD诊断模型，提高SSC-ILD的诊断效率。一项回顾性研究纳入IIM-ILD患者55例（RP-ILD17例，non-RP-ILD38例），患者接受18F﹣氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像（¹⁸F-fluorode-oxyglucosepositronemissiontomographyandcomputedtomography,¹⁸F-FDGPET/CT）检查，使用最大标准摄取值（maximumstandarduptakevalue,SUVmax）评估肺FDG摄取，接着使用视觉评分（HRCT评分）评估HRCT,旨在评估¹⁸F-FDGPET/CT和HRCT评分与IIM-ILD不良预后的关系，研究发现在多变量模型中，PET评分＞18分、HRCT评分＞140分与IIM-ILD不良预后相关。德国一项大型队列研究纳入5831例SSc患者的临床数据，将其分成四组SSc患者［PH-ILD患者、无PH的ILD(ILD-w/o-PH）患者、无肺部受累患者和PAH患者］。研究发现PH-ILD患者的生存率显著降低，其次是PAH和ILD-w/o-PH。PH-ILD和PAH患者的生存率无显著性差异。无肺部受累患者的5年总生存率为96.4%,ILD-w/o-PH和PAH患者的总生存率存在显著性差异，而PH-ILD患者的总生存率最低。女性（HR0.3)、较高的体重指数（HR0.9）和较高的DLCO值（HR0.98）与较低的死亡风险相关。法国研究团队同样发现，SSc-PH-ILD患者生存率要低于SSc-PAH组患者，多因素回归分析，发现合并ILD(HR5.22,95%CI2.18~12.46.P=0.0002）或慢性肾脏病（HR2.11,95%CI1.18~3.78,P=0.01）会增加SSc患者的死亡风险，而基线时更长的6min步行距离（HR0.996,95%CI0.993~0.998，P=0.003）是预后较好的标志。无论怎样诊断、筛查，都最终是为了治疗，取得临床效果。2022年中华医学会风湿病学分会制定的《结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗规范》指出CTD-ILD治疗目标，即CTD相关ILD治疗的短期目标是控制CTD和ILD的病情延缓进展，远期目标是最大限度地延长患者生存期，提高患者生活质量。因此，CTD相关ILD的治疗目标是CTD和ILD同时达到病情缓解，即双重达标。白介素﹣6(interleukin-6,IL-6）参与SSc-ILD的发病机制，IL-6受体抑制剂托珠单抗于2021年3月被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于治疗SSc-ILD，成为首个获批用于延缓SSc-ILD患者肺功能恶化的生物制剂，为SSc-ILD患者群体提供了一种新的治疗选择。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验﹣-FocuSSced研究中，是研究托珠单抗在SSc的疗效。该研究一共纳入210例早期、活动性弥漫性皮肤型SSc(activediffusecutaneoussystemicsclerosis,dc-SSc）患者，随机分配接受托珠单抗（n=104）或安慰剂（n=106）治疗，治疗48周。48周后，在关键次要终点中，托珠单抗组FVC％预测值下降超过10％的患者有8.5%，而安慰剂组FVC％预测值下降10％的患者达到25%。在SSc-ILD患者中，FVC％预测值较基线变化﹣0.4%，安慰剂组较基线变化﹣4.6%(P=0.0002)。进行HRCT事后分析，对ILD和肺纤维化定量分层，发现托珠单抗对于肺功能的维持作用与QILD和肺部纤维化程度均无关。另外，48周时，安慰剂组有21％的受试者接受了免疫调节补救治疗，而托珠单抗组为9%。该研究提示，托珠单抗可以稳定SSc患者肺功能，延缓FVC％下降。改善病情抗风湿药(diseasemodifyinganti-rheumaticdrug,DMARD)RA的主要治疗药物，艾拉莫德作为一种新型传统DMARD药物研究显示其可减轻RA-ILD患者的疾病活动度、肺泡炎症，改善肺功能，在治疗肺纤维化方面也具有一定潜力，但关于其治疗RA-ILD的用药剂量和长期安全性仍需进一步探索和验证。目前CTD-ILD中前瞻性研究多数关于SSc-ILD，亟须更多的前瞻性临床研究来探索新的方式和方法，CTD-ILD领域的规范化诊疗方案以及新药探索仍是今后CTD-ILD领域的焦点和热点，而关于不同ILD的诊断和预后相关生物标志物的探索、人工智能技术应用于ILD的影像学解读等也将会是2024年及之后ILD诊断探索领域的热点，期待更多的研究发表助力CTD-ILD诊断和治疗。

近期临床上碰到多例有症状或者无症状的支原体感染患者，多种抗生素轮番治疗后就是支原体不能转阴。这个其实就是难治性肺炎支原体感染，如果是肺炎，就是难治性肺炎支原体肺炎。肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae,MP）是中国社区获得性肺炎中最常见的病原体之一。肺炎支原体肺炎(Mycoplasmalpneumoniaepneumonia,MPP)，尤其在5岁及以上的儿童中具有较高的发病率。据文献报道，MPP每隔3~7年会出现一次流行高峰。然而，难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP）是一种较为严重的MPP形式，其特征是患者在感染肺炎支原体后，即使经过7天及以上的大环内酯类抗菌药物正规治疗，仍然持续发热，临床征象及肺部影像学所见加重，并可能出现肺外并发症，如脑炎、心肌炎、血小板减少症、溶血性贫血和荨麻疹等，这些都可能导致多器官功能衰竭的危象。特别是在2023年新型冠状病毒感染大流行之后，中国出现了大规模的MPP暴发，导致大量的大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎病例，从而增加了RMPP患者的住院治疗需求，给医疗资源带来了巨大的压力。RMPP的发病机制复杂，免疫机制在其发生和发展中起关键作用。一、难治性肺炎支原体肺炎的免疫机制1．免疫应答失衡RMPP患者在感染MP后，常表现出强烈的免疫应答，但这种免疫应答可能并不完全有效对抗MP感染。过度的免疫应答可能导致肺部组织的进一步损伤。研究表明，RMPP患儿的细胞因子反应和免疫应答常更强烈，这可能与MP感染后机体产生的多种细胞因子有关。2．细胞因子的作用MP感染后，可诱导机体产生多种细胞因子，如肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素（interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-10、IL-12等。这些细胞因子在免疫反应中起关键作用，但过度产生可能导致免疫炎症的过度激活，进而加重肺部损伤。有研究显示，RMPP患者的细胞因子水平较普通MPP患者明显升高。3.T细胞免疫应答T细胞在RMPP的免疫应答中起到重要作用。MP感染后，CD4⁺辅助性T细胞被激活，并分泌多种细胞因子，协助巨噬细胞和B细胞的活化与增殖。然而，在RMPP中，Thl细胞介导的免疫反应减弱，Th2细胞介导的免疫反应增强，导致对MP的清除效率降低。4.B细胞免疫应答B细胞通过产生特异性抗体来中和MP，对MP的清除起关键作用。然而，在RMPP中，B细胞的应答可能受到抑制或抗体产生不足，导致对MP的清除效果不佳。5．免疫炎症免疫炎症是RMPP的重要病理过程。MP感染后，机体内的免疫细胞被激活，释放大量炎症介质，导致肺部炎症反应的持续和加重。这种免疫炎症的过度激活可能导致肺部组织的坏死和纤维化。6.MP耐药与免疫应答中国大环内酯类抗生素耐药较普遍，可能也是RMPP发病的重要原因之一。MP对大环内酯类抗生素的耐药可能导致治疗效果不佳，使MP在体内持续存在，进一步刺激机体产生强烈的免疫应答。通过外周血单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcell,PBMC）单细胞转录组测序发现了RMPP患者固有免疫系统中干扰素反应的失调，单核细胞的多个基因表达发生变化，如SOCS3和S-100家族蛋白的上调，表现出髓样来源的抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC）样状态，巨噬细胞表型和抗原提呈能力的改变阻碍了适应性免疫反应的激活。二、难治性肺炎支原体肺炎的临床特征1．临床表现儿童和青少年是MPP的主要受累群体。年龄较小的儿童由于肺部功能和对MP的免疫反应尚未完全成熟，更容易发展为RMPP，呈现低龄化的发展趋势。RMPP与重症肺炎支原体肺炎（severeMycoplasmapneumoniaepneumonia,SMPP）的区别在于，SMPP主要关注疾病的严重程度，而RMPP强调即使在合理治疗后，病情也仍无改善甚至继续恶化的情况，因此RMPP的重点在于治疗效果的评估。2．影像学表现 MPP患者的早期肺部体征可能不明显，且与症状及影像学表现不完全一致。因此，在临床上，若怀疑MPP，则建议及时进行胸部影像学检查。影像学表现多样，X线检查可能显示点状或小斑片状浸润影、间质性改变、节段性或大叶性实质浸润影，以及单纯的肺门淋巴结肿大。胸部CT检查可能揭示肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至坏死性肺炎和肺脓肿。常见表现包括结节状或小斑片状影、磨玻璃影、马赛克征、支气管充气征、支气管扩张和胸腔积液等。初步入院时临床症状不严重的MPP患儿，可能仅进行了X线检查。若抗感染治疗效果不佳，临床表现未见改善甚至加重，则应考虑进展为难治性MPP的可能性，并尽早进行胸部CT检查。这样的检查可能有助于及时发现肺部病变的进展，从而调整治疗方案，加快治愈进程。三、难治性肺炎支原体肺炎的治疗1．一般治疗一般治疗措施主要包括保持呼吸道通畅、维持水电解质平衡、提供营养支持等。这些措施的目的是提高患者的整体状况，为后续治疗打下基础。根据患者情况，适当给予氧疗，酌情使用镇咳药物，应用祛痰药物，并可采用机械排痰、叩击排痰等物理治疗手段。2．抗菌药物的治疗(1）大环内酯类抗生素：大环内酯类抗生素是MPP的初始治疗首选，常用药物包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。这类药物主要通过抑制支原体蛋白质的合成来达到抗菌的目的。然而，近年来抗生素的滥用，导致大环内酯类抗生素耐药性增加，从而使大量患者发展为RMPP。在治疗过程中，如果患者出现明显的炎症指标（如白细胞计数、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、IL-6、IL-8）升高，或合并肺脓肿、脓胸、胸腔积液等情况，应考虑存在混合感染，并评估药物疗效，及时联合用药，给予经验性抗菌治疗。(2）新型四环素类抗生素：新型四环素类抗生素，如多西环素和米诺环素，主要用于治疗耐药的MPP，或可疑及确诊为MP耐药的RMPP。这类药物通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作用。需要注意的是，这类药物仅适用于8岁以上儿童，因为它们可能导致牙齿发黄或牙釉质发育不良。8岁以下儿童，应用时需要充分评估利弊，酌情使用。(3）喹诺酮类抗菌药物：如左氧氟沙星、盐酸莫西沙星，主要用于治疗耐药的MPP，也可用于可疑及确诊为MP耐药的RMPP。它们通过抑制细菌DNA复制和转录来发挥抗菌作用，疗效确切。然而，这类药物适用于18岁以上人群，因为它们存在使幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险。18岁以下儿童，使用喹诺酮类抗菌药物属于超说明书用药，应充分告知并评估利弊。3．免疫治疗(1）糖皮质激素：MP感染可引起免疫应答紊乱，进而导致肺部损伤加重。糖皮质激素通过有效抑制炎症反应和减轻组织损伤来发挥作用，特别是在存在肺外并发症时。早期应用糖皮质激素可能有效改善病情、延缓病情进展，减少闭塞性支气管炎的发生，并改善预后。然而，糖皮质激素的用药剂量、用药时机和治疗疗程存在争议，考虑糖皮质激素可能引起的免疫抑制和骨骼发育不良反应，因此在用药时需特别注意安全性，以减少副作用。(2）丙种球蛋白：丙种球蛋白主要适用于对激素治疗不敏感或存在激素禁忌证的RMPP患者，以及合并肺外并发症的患者。它作为激素的替代药物，通过IgG等多效价抗体产生抗原抗体复合物，阻止病原体损害，抑制细胞因子和炎性反应因子作用，减轻患者免疫损害，提高机体抗感染能力，发挥免疫替代和免疫调节的双重作用。但丙种球蛋白价格较高，且作为血液制品，存在传播血液疾病的风险，因此在使用时应综合考虑。(3）免疫调节剂：常用的免疫调节剂包括匹多莫德、胸腺五肽和脾氨肽。这些药物通过调节机体的免疫功能来发挥作用，加快T细胞增殖，加强脏器免疫功能，并对免疫功能起到双向调节作用。4．支气管镜下治疗在RMPP的治疗中，传统上以药物治疗为主。然而，随着支气管镜技术的推广和普及，支气管镜下治疗显示出显著成效。影像学检查怀疑有黏液栓阻塞和塑形性支气管炎的重症患儿，应尽早进行治疗。常见的镜下治疗包括肺泡灌洗、负压吸引、活检钳（或异物钳）、冷冻、刷检等。通过支气管镜下治疗，可以有效清理患者呼吸道内的黏液栓，加快清除MP及细胞因子，明显改善支气管阻塞现象。肺泡灌洗后的送检可以明确病原学，实现精准的抗感染治疗，显著提高患者预后，缩短疗程，甚至挽救患者生命。这种治疗方式直接有效，治疗效果显著。5．抗凝治疗在高热、炎症因子释放和血液呈高凝状态的情况下，重症患者可能出现D﹣二聚体水平明显升高，即使没有肺栓塞的临床表现，也可以考虑进行预防性抗凝治疗。6．混合感染的治疗MP感染由于其病程较长，容易合并其他病原体感染。患者通常先感染MP，后期可能合并其他病原菌，从而加重病情。因此，应及时明确病原体，及时给予抗细菌、抗病毒及抗真菌治疗。7、中药辨证论治治疗，有利于纠正患者的免疫应答失衡，加快清除MP及细胞因子，促进Thl细胞介导的免疫反应增强，促进B细胞的免疫应答。RMPP的发病率逐渐升高。RMPP的免疫机制与免疫应答失衡、细胞因子的作用、T细胞免疫应答、B细胞免疫应答、免疫炎症、MP耐药与免疫应答等因素有关。然而，对RMPP的免疫机制和治疗仍需进一步研究和探讨。在RMPP的免疫机制和治疗中，免疫引起的肺损害和免疫炎性反应是关键的发病机制，而且即使没有临床不适症状，即使目前没有支原体肺炎，即使暂时没有支原体对脏器的损害，如果长期支原体携带感染状态，持续存在的免疫失调及损伤也是需要高度重视的。临床治疗方法包括抗生素、糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫调节剂治疗及支气管镜下治疗，但这些治疗方法尚未形成统一标准，而且疗效未取得较好的循证结论。RMPP的治疗仍然是临床上的难点，应根据患者具体情况和严重程度进行个体化治疗。具体治疗方法有待进一步讨论和研究。

阿奇霉素还能治疗支原体感染吗？大环内酯类药物这个名称，可能大众不是太熟悉。提起阿奇霉素，这个大环内酯类药物的代表药物，还是有很多大众熟悉的，而且很多大众知道阿奇霉素治疗支原体感染。那么大环内酯类药物阿奇霉素还能治疗支原体感染吗？一、大环内酯类药物概述大环内酯类药物是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。临床上常作为需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、非典型病原菌和厌氧球菌等感染的一线治疗药物，或作为β﹣内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。随着大环内酯类药物临床应用的增加，近年来细菌耐药性也有明显上升。1949年McGuire等从菲律宾群岛的土壤样品中提取到红色链霉菌代谢产物即红霉素，1952年第一代大环内酯类药物﹣﹣红霉素上市。之后，研究人员又以红霉素的化学母核为基础，通过化学修饰法、半合成法产生新的衍生物，如第二代大环内酯类药物克拉霉素（6﹣甲基红霉素）、阿奇霉素（红霉素的氮杂衍生物）。然而，近10年来临床常见病原菌对大环内酯类药物耐药性明显上升，针对大环内酯类药物耐药性开发第三代大环内酯类药物（泰利霉素）和第四代大环内酯类药物（索利霉素）等，但由于存在较严重的肝毒性，临床应用受限。1．化学结构及作用机制大环内酯类药物指由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物。其作用机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。此外，大环内酯类药物脂溶性强，易渗透和被吞噬进入免疫细胞内，在炎症状态下随免疫细胞移行聚集到感染部位，这种"特洛伊木马现象"使胞外菌和胞内菌暴露在高药物浓度作用下，具有较强的抗菌作用和抗生素后效应。2．分类临床应用的大环内酯类药物按其化学结构可分为：①14元环，如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等；②15元环，如阿奇霉素；③16元环，如麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素等。某些品种如竹桃霉素、三乙酰竹桃霉素、罗沙米星等，临床较少使用。3．耐药机制细菌对大环内酯类药物的耐药方式主要有以下几种。(1）产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使大环内酯类药物分解失活。(2）改变靶位结构：细菌耐药基因激活合成一种甲基化酶，使细菌核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。(3）摄入药物减少：细菌膜成分或通路改变，减少大环内酯类药物进入菌体内的量，但药物与核糖体的亲和力不变。革兰氏阴性菌的耐药性系由细菌的脂多糖外膜屏障，使脂溶性的大环内酯类药物难以进入菌体内而导致耐药。(4）外排药物增多：细菌通过基因编码产生外排泵，通过主动外排系统有针对性地泵出菌体内的大环内酯类药物而呈现耐药性。4．耐药现状我国很多地区大环内酯类药物对包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体等呼吸道病原体耐药率逐年上升。成人社区获得性肺炎中肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率达75％以上，儿童感染患者的耐药率已超过80%。中国肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率已超过80%。目前，临床上更多的是利用大环内酯类药物的非抗菌作用。二、大环内酯类药物的免疫调节作用机制研究1979-1984年，日本首次发现红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB)，可有效降低DPB患者的死亡率，提高生存率，由此开启了探索大环内酯类抗菌外作用的新时代。研究者发现，14元环和15元环的大环内酯类药物除抗菌作用外，还兼有免疫调节作用。既往研究表明，14元环、15元环大环内酯类药物通过抑制（炎性反应中枢）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB)，减少释放γ干扰素（interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfacto-αr,TNF-α)、白介素（interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、转化生长因子﹣β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β）等炎症因子的释放，使机体免于过度炎症和细胞损伤；在抗微生物效应方面可抑制微生物黏附和迁移、阻断毒性因子、抑制细菌鞭毛蛋白表达，阻碍生物膜形成；抑制多糖合成，破坏细菌生物膜结构；降低细菌活性，使细菌恢复到浮游状，减少细菌群体感应。大环内酯类药物尚可调节气道黏液分泌和离子转运，能减少病理性黏液高分泌，但不影响黏液的正常生理分泌，保护纤毛上皮等。2020年（柳叶刀》(TheLancet）杂志发表综述，阐述大环内酯类药物具有显著的调节免疫反应、诱导促炎和抗炎效应、纠正危重患者免疫失衡的作用。其免疫调节机制为：①减弱细菌毒力，抑制细菌群体感应和生物膜形成；②减少细菌病原体相关分子模式（pathogen-associatedmo-lecularpattern,PAMP）分泌、抑制免疫细胞膜上Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）的表达与传导，增强单核细胞的吞噬作用和杀菌能力；③抑制促炎性细胞因子和趋化因子释放；④降低肺内抗菌肽（髓过氧化物酶和弹性蛋白）的水平；⑤刺激中性粒细胞调亡（高浓度下也介导单核细胞和淋巴细胞）;⑥促进巨噬细胞向M2型转化，促进损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern,DAMP)释放，防止炎症延续。大环内酯类药物广泛的免疫调节特性，是通过多靶点、多机制对中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞进行免疫调节，总体效果是减少了由过度炎症引起的组织损伤，同时促进有效的免疫调节和组织修复。大环内酯类药物的免疫调节效应复杂，受环境、时间、机体等病情严重程度的影响，有可能纠正危重症感染患者的免疫失调，而不会影响关键的抗菌防御功能。但是，1984年从日本筑波地区土壤链霉菌属分离出的23元环大环内酯类药物﹣﹣他克莫司（tacrolimus,FK506),是在23元环中嵌入有a、β二酮酰胺外罩的半缩醛的药物，是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过干扰钙依赖信号传导途径，抑制IL-2的释放，阻断T细胞激活，其免疫抑制作用较环孢素强100倍。1989年他克莫司首次作为新型免疫抑制剂应用于临床器官移植的患者。1975年从智利复活节岛上的土壤中发现的吸水链霉菌次生31元环药物﹣西罗莫司（sirolomus)，为低毒性抗真菌药物，1977年发现西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（IL-2、IL-4和IL15）激发的T细胞的活化和增殖，其作用比环孢素强50~500倍，1999年上市用于器官移植患者抗排斥反应。直至2019年，王以光教授带领的中国研发团队，以异戊酰螺旋霉素（isovalerylspiramycin,ISP)I、II和II为主组分，在遗传改造后的螺旋链霉菌中发酵产生16元环的可利霉素，是全球首个利用合成生物学技术获得的新型大环内酯类药物。现有研究表明，可利霉素对某些耐药菌（如对产β﹣内酰胺酶的革兰氏阴性菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等）均有效。其作用机制除牢固结合细菌核糖体50S亚基，抑制细菌蛋白合成外，还具有抗菌外作用，包括：①增加固有免疫细胞巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞的数量，并促进免疫细胞向炎症部位迁移；②提高TNF-α表达，诱导M2型巨噬细胞向M1型转化，诱导M1型细胞免疫反应对抗病原体入侵，同时通过抑制IL-10的释放，避免了细菌在巨噬细胞内的生长；③抑制脂多糖（lipopo-lysaccharide.LPS）所诱导的FN-γ、IL-6和IL-12释放，能够对抗过度激活的T细胞所释放的炎症因子，并通过降低NF-κB水平，以及L-1β和TNF-α水平，具有抗炎作用；④促进病原体人侵后的免疫识别与应答：⑤快速启动树突状细胞（dendriticcell,DC细胞）介导的T细胞应答反应，诱导Th0细胞向Th1细胞方向分化，对Th2细胞有轻微诱导效果，使总T细胞（CD3⁺细胞）增加，CD4⁺和CD8⁺细胞增加，促进CD4⁺T细胞介导的杀菌作用。此外，可利霉素具有抗肿瘤作用，有研究者通过7种方法确定分子靶标﹣SH蛋白，观察到抑制SH蛋白诱导活性氧类（reactiveoxygenspecies,ROS）积累，激活ROS/c-Jun氨基末端激酶2(c-JunN-terminalkinase.JNK2)/TIF1A通路，使rRNA转录受到抑制，P53增加，抑制肿瘤生长和转移，诱导细胞调亡。可利霉素可靶向细胞核内硒蛋白家族中的核仁活性氧清除酶﹣硒蛋白H(selcnoproteinH.SELH)，诱导SELH加速降解，导致氧化应激，破坏核糖体生物发生及促进肿瘤细胞调亡。在肿瘤脓毒症患者中，特别是经历过免疫抑制的患者，可利霉素通过增加人类白细胞抗原﹣DR(humanleucocyteantigen-DR,HLADR）和CD8T细胞水平，有效调节免疫应答，从而发挥抗感染作用。综上所述，让人们重新认识大环内酯类药物的免疫调节作用。大环内酯类药物不仅有如红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等的抗细菌和抗炎症反应免疫调节作用，还有如他克莫司、西罗莫司等极强的免疫抑制作用，甚至可以看到可利霉素具有较强的抗耐药菌作用，同时又有免疫增强作用。因此，开发免疫调节作用的大环内酯类药物具有很大的拓展空间。三、大环内酯类药物临床应用治疗DPB等疾病1970-1979年DPB的患者生存率约26%。1980-年DPB患者未应用红霉素治疗的5年生存率为62%:1985-1990年DPB患者长期小剂量应用红霉素治疗后，5年生存率上升至94%，有效降低了死亡率。近几十年，国内外学者相继将大环内酯类药物（如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）应用于慢性气道炎症性疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、间质性肺疾病、囊性肺纤维化等的治疗，发现大环内酯类药物可能有助于危重症感染患者机体免疫系统稳态的恢复，在纠正危重症感染患者免疫失衡中具有较大的治疗潜力；体内、体外及多中心临床试验均证实，大环内酯类药物在慢性气道炎症性疾病、间质性肺疾病及危重症感染疾病中起到积极作用但证据不足，目前仍存在一些疑问：其在不同疾病表型之间是否存在差异；不同年龄人群对于大环内酯类药物的反应是否存在差异；不同疾病类型，应如何选择大环内酯类药物；如何确定起始治疗剂量、疗程及维持方案；如何判断大环内酯类药物治疗有效；长期、低剂量大环内酯类抗菌药物的使用是否合理。对于这些问题，仍需更多高质量的临床和基础研究证据。综合以上三方面所述，大环内酯类抗生素代表药物阿奇霉素治疗常见的临床问题支原体感染，目前基本耐药，很难获得预期的临床疗效，对于儿童、婴幼儿，尤其小于8岁的孩子如果支原体感染了，怎么办？的确面临巨大的医学挑战，中西医结合治疗可能是解决当前这个问题的一个路径，更加迫切需要高质量的临床和基础研究证据。

现在是信息时代，好多慢阻肺患者及其家属会通过互联网获得治疗慢性阻塞性肺疾病的新药信息，会直接来咨询，我能不能用度普利尤单抗治疗慢性阻塞性肺疾病？我能不能用‌Ensifentrine恩塞芬汀‌治疗慢性阻塞性肺疾病？对于这些问题，还是要专业医生给慢性阻塞性肺疾病患者找到靶点，才有可能精准治疗取得疗效。这里就谈谈慢性阻塞性肺疾病的2型炎症问题。慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD，简称"慢阻肺"）的药物治疗至今仍局限于吸入支气管扩张剂，如长效抗胆碱药（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和长效β₂受体激动剂（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基础上联合吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，疗效有限；主要制约因素在于慢阻肺发病机制的异质性，涉及多种炎症细胞的活化，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞（eosinophil,EOS）等。近年来的研究显示，2型炎症可能在慢阻肺发病机制中发挥作用。2型单克隆抗体，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重症哮喘的治疗，目前陆续开展了针对具有2型气道炎症特征的慢阻肺的临床试验，有的研究结果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎症在慢性阻塞性肺疾病中的意义2型炎症是指以EOS、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞、固有淋巴样细胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和产IgE的B细胞在组织内积聚为特征的炎症反应。经典的2型炎症细胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫细胞的增殖、活化、动员和积聚中发挥主要作用。2型免疫的主要功能是保护宿主抗御细胞外的寄生虫，维持组织稳态，以及促进组织损伤后修复。但在某些易感个体可发生2型免疫失调，导致2型细胞因子和效应细胞过度产生，引发如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系统，持续性2型炎症环境可导致气道结构改变：上皮增生和化生，引起黏膜渗漏；黏液腺体增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重构，引起黏膜下血管增多和血管高渗透；平滑肌肥大和增生，引起气流阻塞和气道高反应性。尽管上述特征有的可见于慢阻肺，但大多数慢阻肺患者并不存在持续的经典2型气道炎症。EOS在慢阻肺发病机制中是否作为一种效应细胞，仍需研究明确；但EOS作为糖皮质激素治疗反应的生物标志物，已被广泛认可。对于慢阻肺则采用血EOS计数来反映慢阻肺的2型炎症，尽管确切的界值仍存在争议，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒细胞增多"。血EOS的中位数在健康人和慢阻肺人群都是约为150/μl；因此，绝大多数具有"嗜酸性粒细胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS计数实际上位于临床实验室检测值的正常范围；只有极少数（<1%）慢阻肺患者的血EOS计数超过正常范围的上限（>500/μl)。所谓嗜酸性粒细胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS计数提出的一种慢阻肺表型：与EOS计数较低者相比，血EOS计数较高（如≥300/μl）的患者总体上对ICS的反应更好，急性加重的风险通常较高，特别是在有吸烟史的患者。不过需要说明的是，慢阻肺的血EOS计数并不能准确地反映气道的EOS。目前的研究资料不支持EOS是慢阻肺发病机制中关键性的2型炎症效应细胞。但值得关注的是，近年来的大型队列研究进一步证实血EOS计数是慢阻肺的独立危险因素。例如，韩国的一项纳人359456例成年人（排除有哮喘病史的个体）的队列研究发现，血EOS计数与发生阻塞性肺疾病【支气管扩张剂前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%预计值】的风险呈正相关；在从未吸烟、曾吸烟和现吸烟亚组中，这一相关性也是如此。丹麦的一项研究也发现，在慢性气道疾病（包括慢阻肺）人群中血EOS计数和呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平较高与FEV1加速下降相关。这些结果提示，进一步明确EOS和2型炎症在慢阻肺发生发展中的作用和意义是将来推进精准治疗策略所亟须的。如上所述，经典的2型细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）等，一起促进炎症细胞如EOS的趋化和外渗至气道损伤部位。虽然这些细胞因子的作用存在明显重叠，但它们的功能也有其特异性。例如，IL-5对于EOS前体在骨髓中的分化和成熟发挥关键作用，诱导其释放到循环，延长其在循环和组织中的存活。IL-5对其他2型效应细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞也有类似作用。EOS在组织中存活2~5天，然后发生凋亡；如果微环境中含有促进EOS的细胞因子（如IL-5)，其存活可延长。IL-5的主要来源是Th2细胞；但是其他免疫细胞如ILC-2、肥大细胞和EOS也能产生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在气道中的丰度要高于IL-4。IL-13主要通过调节杯状细胞、黏液合成、气道平滑肌细胞，引起黏液高分泌和气道收缩性增加。IL-13还可以上调巨噬细胞和其他免疫细胞一氧化氮的产生。在高IL-13环境中（如哮喘）,FeNO浓度升高。与哮喘不同，大多数慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13单独并不在慢阻肺发病机制中发挥重要作用。IL-13还可通过诱导上皮细胞嗜酸性粒细胞趋化因子产生和释放促进EOS趋化。在2型炎症中，IL-4的主要功能是促进初始T细胞向Th2细胞分化。IL-4也增加内皮细胞的黏附分子表达，促进EOS动员、附着到内皮表面，向组织渗出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B细胞类别转换和IgE产生，以及肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒方面发挥关键作用。IL-4和IL-13增多能增加气道黏膜表面的渗透性，还能诱导气道内的巨噬细胞向M2表型分化，活化转化生长因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基质中的纤维素沉积，引起气道重构。需要指出的是，尽管IL-4和IL-13都利用共同的γ链相关IL-4受体或α链（IL-4Rα）进行信号转导，但只有IL-4能通过1型受体（IL-4Rα-γc）进行信号转导，而IL-13是通过2型受体(IL4Rα-IL13Rα1）进行信号转导。因此，同时消减IL-4和IL-13相关炎症级联反应的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同时关掉1型和2型受体的信号通路。二、2型炎症作为慢性阻塞性肺疾病的可治疗特质以2型炎症通路为靶点的生物制剂在慢阻肺治疗中的临床试验结果可以说是"有喜有忧"。例如，前几年发表的针对IL-5、IL-33和IL-33受体的Ⅲ期或II期临床试验结果并未取得预期效果。考虑慢阻肺中2型炎症的特点，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范围甚或降低，单独针对某一细胞因子的单抗可能疗效有限，而更好的策略是阻断IL-4Rα以同时靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤单抗（dupilumab）是一种人源化单克隆IgG4抗体，特异性结合IL-4和IL-13受体复合物IL-4Rα亚单位。在一项III期、双盲、随机对照试验（BOREAS研究）中，研究者纳入血EOS计数≥300/μl、在标准三联（ICS/LABA/LAMA）治疗基础上仍有急性加重高风险的慢阻肺患者（n=939)，分别接受度普利尤单抗300mg皮下注射（n=468）或安慰剂(n=471)，每2周1次，持续52周。结果发现，度普利尤单抗治疗显著减少1年的中度或重度急性加重风险达30%,改善FEV1超过80ml，同时显著减少症状，提高生活质量。导致停药的不良事件、严重不良事件以及导致死亡的不良事件在两组无显著性差异。在最新发表的重复性III期临床试验（NOTUS研究）中，上述获益得到进一步证实。度普利尤单抗在两项研究中明显的疗效获益，带来的问题是为什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向单一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型细胞因子的策略没有产生疗效。确切的答案目前还不清楚，推测可能与以下几个问题有关。第一，慢阻肺的2型炎症与重症、未控制的哮喘是不同的，一个明显的差异就是EOS的作用；哮喘患者的气道内存在明显的EOS浸润，而慢阻肺患者的气道内更突出的免疫细胞是中性粒细胞和巨噬细胞／单核细胞；而且对于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映气道内的EOS。第二，2型炎症的炎症信号非常复杂，存在很大程度的冗余性，或许单独抑制IL-4或IL-13能下调气道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重叠，仅通过抗体的抑制可能不足以把2型免疫压制到产生有效的临床意义的程度；而对于多条通路的联合抑制，则有可能产生有临床意义的治疗结局。第三，考虑慢阻肺中2型炎症的复杂性，要达到有意义的临床治疗反应，可能有必要靶向多个炎症特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白类别转换、气道高反应性、黏液高分泌等。第四，临床研究纳入的病例特征也是一个重要问题，度普利尤单抗的两项研究都是纳入血EOS较高的病例，目前进行的多个靶向2型炎症的生物制剂临床试验也采用了类似的病例纳入标准。无论如何，既然观察到了临床疗效，就需要通过进一步研究明确抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康结局的机制；这将有助于促进新的生物标志物的研发，促进更为精准的表型分型和靶向治疗，以及发现新的、效果更好的治疗靶点。总之，目前认识到EOS在慢阻肺的作用远不如哮喘显著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型气道炎症，因此靶向EOS及其相关通路的治疗策略，估计在慢阻肺疗效可能有限。度普利尤单抗治疗慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相关2型通路，会改善慢阻肺患者的健康结局。靶向其他2型细胞因子的治疗策略仍值得期待，目前进行中的III期临床试验结果有待观察。与其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致残率和病死率仍在持续升高，迫切需要更为有效的治疗策略。进一步认识慢阻肺中的2型炎症通路，揭示在气道炎症中发挥关键作用的分子，进而开发新的治疗药物，是亟须推进的重要工作。综上所述，治疗慢性阻塞性肺疾病的新药的疗效还是有限的，需要临床医生根据研究成果谨慎使用和临床实践为慢阻肺患者服务。

一、首先5岁以下儿童是重点关注人群，尤其是2岁以下的婴幼儿。二、其次根据北京协和医院撰写的《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识》（2022版），成人中重症高危人群可以简单记为“PICO-65”，即：1、Pregnancy：妊娠或产后4周女性；2、Immunedeficiency：免疫功能低下人群，肿瘤及免疫功能抑制或缺陷；3、Comorbidities：伴有以下基础疾病患者，如慢性呼吸系统疾病（如哮喘、气管肺发育不良、囊性纤维化、慢性支气管炎和肺气肿）、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、影响呼吸道分泌物清除能力的神经系统和神经肌肉疾病（如认知功能障碍、脊髓损伤、癫痫发作、神经肌肉障碍和脑瘫）、代谢及内分泌系统疾病；4、Obeseness：肥胖患者（体重指数BMI＞30kg/m2）；5、65岁以上人群。

支气管扩张、和支气管哮喘、和慢性阻塞性肺疾病一样，都是一种气道慢性炎症性疾病，因其病因及临床表现多样而具有多种表型。支气管扩张（bronchiectasis）是常见的气道慢性炎症性疾病，因其病因及临床表现多样而具有多种表型，且不同表型的诊疗及预后也不同。随着对支气管扩张探索的逐渐深入，发现支气管扩张患者气道炎症的异质性与肺功能、恶化风险、入院率等密切相关。下面从嗜酸性粒细胞型支气管扩张的形成过程、诊断及治疗等方面进行探讨，为嗜酸性粒细胞作为支气管扩张新的潜在生物标志物和可治疗特征提供参考。支气管扩张是一种支气管或周围组织发生慢性炎症或纤维化的病症，其严重损伤支气管壁的弹性，易使支气管长期处于扩张状态或变形。支气管扩张主要临床表现为咳嗽、咳痰、咯血，可以由多种病因引起，包括细菌、病毒或分枝杆菌感染、自身免疫病、超敏反应性疾病和囊性纤维化及原发性纤毛运动障碍等遗传性疾病。全球支气管扩张的患病率呈上升趋势。2013年，美国调查研究显示，其成人支气管扩张的患病率为139/10万人。意大利的支气管扩张的患病率从2005年的0.62％升高至2015年的1.63%，英国女性支气管扩张患病率从2004年的3.505%升高至2013年的5.661%，男性患病率从2004年的3.012％升高至2013年的4.855%。中国成人支气管扩张的患病率则从2013年的0.7548％升高至2017年的1.7445%，并且随着年龄增长呈上升趋势。支气管扩张已被认为是继慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmo-narydisease,COPD，简称"慢阻肺"）及哮喘之后的第三大常见的慢性气道疾病。一、概述支气管扩张与支气管黏膜纤毛清除功能的损害、气道感染和炎症相关，气道炎症是支气管扩张病理生理的重要组成部分。根据不同的病因及临床表现，支气管扩张可分为临床表型、影像学表型及微生物学表型。根据其气道炎症类型，支气管扩张可分为中性粒细胞型、嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞混合型。支气管扩张患者气道中存在许多炎症细胞浸润，其中以中性粒细胞最为多见，因此支气管扩张也曾被认为是一种中性粒细胞疾病，被称为中性粒细胞型支气管扩张。1998年，Gaga等研究发现，支气管扩张患者支气管黏膜活检组织中的浸润嗜酸性粒细胞比正常健康对照者更多，引起了大家对嗜酸性粒细胞型支气管扩张（eosinophilicbronchiectasis,EB）的研究。Tsikrika等发现，约20％的支气管扩张患者的痰细胞计数中有嗜酸性粒细胞增多现象（嗜酸性粒细胞百分比≥3%)。在一项来自5个国家的951例患者的分析中发现，痰嗜酸粒细胞计数与血嗜酸性粒细胞计数显著相关，22.6%的支气管扩张患者血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10⁹/L，同时发现对比血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10⁹/L的患者，血嗜酸性粒细胞计数＜0.1x10⁹/L患者的支气管扩张程度［支气管扩张症严重程度指数（bronchiectasisseverityindex,BSI）评分］更重，死亡率更高。在排除感染因素影响后分析发现，血嗜酸性粒细胞计数增多的患者，病情在短期内急性加重的风险更高。然而，Wang等的研究表明，血嗜酸性粒细胞计数＞0.1x10°/L的支气管扩张患者的急性加重支气管扩张严重程度分级（FACEDcombinedwithexacerbations,E-FACED）评分和BSI评分、加重次数和住院次数较血嗜酸性粒细胞计数＜0.1x10/L的支气管扩张患者显著降低，且全身炎症水平更低。除此之外，在Miguel等的研究发现，血嗜酸性粒细胞计数与患者病情严重程度存在U形关系，即支气管扩张患者在血嗜酸性粒细胞＜0.05x10⁹/L及嗜酸性粒细胞＞0.3x10⁹/L时，其急性加重风险均高，但前者病情加重发生风险更高。一项906例来自西班牙支气管扩张登记处患者的观察性研究发现，血嗜酸粒细胞数＞0.1x10⁹/L患者中，70％的受试者支气管扩张严重程度较轻，其临床结局、营养状况和肺功能较好，全身炎症较低，提示血嗜酸粒细胞计数可能是轻度支气管扩张患者预后较好的生物标志物。最新研究发现，EB患者较非嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者严重程度更高、气道梗阻更严重、E-FACED评分和BSI评分更高、糖皮质激素药物的使用率、住院费用及受影响的肺段数量均较非嗜酸性粒细胞型支气管扩张的患者更多。综上所述，不同程度的血嗜酸性粒细胞水平的支气管扩张临床特征仍不清晰，但目前的研究提示，支气管扩张的气道炎症表型与其病情严重程度、恶化风险、肺功能密切相关。因此，进一步探索嗜酸性粒细胞型支气管扩张的特征，可以更好地指导嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的诊疗。二、病理生理机制支气管扩张与高Th2炎症反应相关。1986年，Mosmann等发现，鼠CD4⁺Th细胞根据产生细胞因子的不同可以分为2个主要的功能不同的亚组，即Th1和Th2。而Th1细胞能够产生γ干扰素（interferon-γ,IFN-γ）和淋巴毒素α(lymphotoxinα,LTα),Th2细胞则产生白介素（inter-leukin,IL)-4、IL-5和IL-13。Th2﹣高炎症是指血液嗜酸性粒细胞计数≥0.3x10°/L或呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO)≥25ppb。研究发现，支气管扩张时高水平的FeNO与嗜酸性粒细胞增多、IL-13驱动的炎症和肺功能降低有关。当设置血嗜酸性粒细胞计数＞0.3X10⁹/L）或FeNO>25ppb为临界点，31％的患者存在Th2型支气管扩张，其病情更重，症状也更严重。综上所述，支气管扩张与高Th2炎症反应相关。嗜酸性粒细胞源于骨髓中CD34＋的祖细胞，IL-33及IL-5在嗜酸性粒细胞的分化阶段起重要调节作用。粒细胞﹣巨噬细胞祖细胞通过ST2受体对IL-33的应答，诱导嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞前体分化，并促进细胞膜上IL-5受体形成。IL-5受体在嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞、嗜酸性粒细胞的高度表达提示，IL-5在嗜酸性粒细胞终末分化、活化、成熟中具有重要作用。此外，IL-5还通过核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB）介导的Bcl-xl抑制嗜酸性粒细胞凋亡，并在嗜酸性粒细胞存活中发挥作用。在Th2炎症反应中，变应原进入呼吸道后刺激上皮细胞产生大量IL-25、IL-33及胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，其可激活下游免疫细胞Th2和2型固有淋巴细胞（type2innatelymphoidcell,ILC2)。激活后的Th2和ILC2细胞生成并释放出大量IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。IL-4和IL-13可促进免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE）抗体的产生、黏液的分泌及气道重塑，IL-5则可促进嗜酸性粒细胞的成熟、迁移和活化。此外，IL-4可通过激活信号传导转录激活因子6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)信号通路，促进关键转录因子GATA结合蛋白3(GATAbindingprotein3,GATA3）表达，GATA3进一步促进IL-4、IL-5和IL-13的转录。当肺部存在炎症，IL-4和IL-13还可增强嗜酸性粒细胞募集过程关键蛋白嗜酸性粒细胞趋化因子的产生，而IL-5可与嗜酸性粒细胞趋化因子协同作用，进一步强化对嗜酸性粒细胞的特异性募集，使嗜酸性粒细胞在外周组织中浸润，最终导致气道炎症。三、诊断目前，嗜酸性粒细胞型支气管扩张的定义尚未统一，不同研究间探讨的嗜酸性粒细胞的范围差异很大。支气管扩张的诊断有赖于影像学检查，同时还需要关注高危人群、高危因素和病情发展的严重程度，如血嗜酸性粒细胞计数、痰嗜酸性粒细胞计数及FeNO等指标。在Shoemark等的一项研究报告发现，支气管扩张患者平均血嗜酸性粒细胞计数约为0.00017x10⁹/L，而西班牙支气管扩张登记处的数据提示，支气管扩张患者血嗜酸性粒细胞计数约0.0002x10⁹/L。目前，世界上多数研究以痰嗜酸性粒细胞百分比＞3％来判断是否存在嗜酸性粒细胞气道炎症，而血嗜酸性粒细胞计数、FeNO等指标因其无创、易获取、经济等优点也被认为是评估支气管扩张气道炎症表型的重要指标。一项英国的前瞻性研究发现，血嗜酸性粒细胞计数与痰嗜酸性粒细胞计数的具有相关性，且当血嗜酸性粒细胞计数＞0.3x10⁹/L预测患者为嗜酸性粒细胞气道炎症的特异度为82.0%，而血嗜酸粒细胞计数＞0.0001x10⁹/L时，患者嗜酸性粒细胞气道炎症的灵敏度为85.2%。有研究表明，在痰嗜酸性粒细胞增多的支气管扩张患者外周血中可以观察到相似比例升高的嗜酸性粒细胞，而痰嗜酸性粒细胞计数升高的支气管扩张患者的痰上清液中，IL-13水平及FeNO水平更高，而中性粒细胞炎症的支气管扩张患者痰上清液中的IL-8的水平更高。Cho一项关于气道慢性炎症疾病的研究发现，FeNO水平与嗜酸性粒细胞计数之间存在显著相关，与第1秒用力呼气容积（forcedex-piratoryvolumeinonesecond,FEV1）呈正相关，但相关性略弱。血嗜酸性粒细胞计数及呼出气FeNO水平似乎可能成为支气管扩张患者气道痰液嗜酸性粒细胞百分比预测的替代指标，除此之外，随着T2炎症反应发生而显著表达的IgE、IL-13、IL-4、IL-5等细胞因子能否成为新的评估指标仍有待进一步探索。四、治疗支气管扩张是一种气道慢性炎症性疾病，其治疗包括治疗潜在病因、改善症状及提高患者生存质量。除常规的气道廓清、祛痰、改善通气功能障碍、清除病原体抗感染、治疗并发症等治疗外，进行抗嗜酸性粒细胞炎症也可改善患者的症状及预后。尽管应用吸入皮质类固醇治疗支气管扩张仍存在争议，但血嗜酸性粒细胞已被证明是评估慢阻肺和哮喘患者是否应用吸入类固醇药物的指标。有研究表明，痰嗜酸性粒细胞≥3％或者≥血嗜酸性粒细胞计数0.1x10⁹/L的患者经吸入丙酸氟替卡松治疗后可显著提高其生活质量。此外，其他的前瞻性研究发现，给予糖皮质激素吸入3个月后，痰嗜酸性粒细胞计数增多的支气管扩张患者的症状有所改善、生活质量显著提高，且患者急性加重入院的次数并未增多。但上述研究规模均较小，缺乏大规模的多中心研究，故吸入类固醇药物对嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的疗效仍需更多研究来验证。因嗜酸性粒细胞型支气管扩张是高Th2型炎症，除类固醇药物外，目前针对抗IL-5单抗、抗IL-4/IL-13单抗等靶向治疗研究也逐步开展。美泊利珠单抗（mepolizumab)和瑞利珠单抗（reslizumab）是靶向IL-5的抗体，可阻止IL-5与嗜酸性粒细胞表面的受体结合，减少重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者急性加重次数，减少口服激素剂量，甚至停用口服激素，缓解患者临床症状、提高生活质量，也可降低该类患者重度急性加重频率，即美泊利珠单抗和瑞利珠单抗可降低以嗜酸性粒细胞为主要气道炎症的急性加重频率。贝那利珠单抗（benralizumab）直接竞争性结合嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达的IL-5Rα,IL-5Rα活化自然杀伤淋巴细胞（naturalkillercell,NKcell）和巨噬细胞，诱导抗体介导的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的细胞毒性作用使嗜酸性粒细胞直接消耗。在多项评估对嗜酸性粒细胞性哮喘患者疗效的随机对照试验显示，美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗可减少哮喘发作，改善肺功能并减少类固醇药物的使用，但瑞利珠单抗在血嗜酸性粒细胞计数（bloodabsoluteeo-sinophilcount,AEC)<0.4x10⁹/L的哮喘患者中对肺功能等的改善效果大幅度下降，而贝那利珠单抗在AEC≥0.3x10⁹/L的哮喘患者中的疗效最佳。目前，抗IL-5单抗和抗IL-5Ra单抗用于治疗嗜酸性细胞型支气管扩张患者的疗效评估研究较少，但有研究发现，血嗜酸性粒细胞计数＞0.0003x10⁹/L合并或不合并哮喘的患者，贝那利珠单抗可以改善肺功能及临床症状，并减少急性加重次数及口服类固醇药物的剂量。这提示，抗IL-5单抗的应用对嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的治疗策略是可行的。五、总结与展望支气管扩张作为一种呼吸道慢性疾病，具有多种表型异质性表型，需要生物标志物来帮助确定不同的疾病表型，并提供疾病预后和疗效的临床相关信息。血嗜酸性粒细胞及FeNO测定可以预测支气管扩张的炎症表型及临床特征，此外，一些吸入性类固醇药物及针对T2炎症反应的靶向治疗可能成为嗜酸性粒细胞型支气管扩张患者的新型治疗策略。但目前多数相关研究规模较小，缺乏大规模、多中心的研究进一步探索支气管扩张患者的个性化诊疗，为临床医师管理支气管扩张患者提供理论基础。

现在临床上用的宏基因二代测序检查，即高通量测序检查项目，在三甲医院普遍被应用，价格昂贵，而且属于自费项目。我们来进一步认识一下这项高通量测序检查项目的详细分类和最新检测技术进展。感染性疾病是全球致残和致死的主要疾病之一，对于感染性疾病致病性微生物的检测一直是临床上的重点。传统的病原体检测技术面临培养阳性率低、时间长、难以检出苛养菌等局限性、近年来，高通量测序（high-throughputsequencing,HTS）的快速发展给病原体的检测带来新的突破，HTS在临床实验室中最常见的应用包括宏基因组高通量测序（metagenomicshigh-throughputsequencing,mHTS)、全基因组测序（wholegenmoesequencing,WGS)、靶向高通量测序（targetedhigh-throughputsequencing,tHTS）等。目前，mHTS应用最为广泛。mHTS测序深度大、覆盖面广、测序效率高，可以在一次测序过程中测出样本中所有的核酸序列，在检测出病原微生物的同时对病原体进行种属鉴定。相较于传统的病原学检测，mHTS的优势如下：①更高的灵敏度和准确性，弥补了传统病原学检测方法的不足：②更快的检测速度，可以早期提供临床信息；③更广的检测范围，可以同时检出临床标本中的细菌、真菌、病毒、非典型病原体和寄生虫，在检测罕见、新发病原体方面更具有优势：④检测结果受抗菌药物经验治疗的影响小。mHTS的局限性如下：①检测结果易受人源序列的影响：②同时只能进行单一的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）或核糖核酸（ribonucleicacid,RNA）测序；③价格昂贵等；④结果解读困难；等等。mHTS仍在不断地创新和发展，tHTS的出现从技术原理上弥补了HTS在病原学诊断中的部分不足。一、靶向高通量测序的技术原理tHTS是一种基于HTS的靶向富集的测序技术，通过对目标基因组感兴趣区域（regionsofinterest,ROI）进行富集，确保ROI有足够的测序深度和覆盖度，这是确保HTS应用有效的关键步骤，目前，tHTS的靶向富集技术主要分为2种：基于超多重聚合酶链反应（polymerasechainre-action.PCR）扩增的PCR扩增法和基于探针杂交捕获的探针杂交法。1．基于超多重PCR扩增的PCR扩增法其主要流程是针对感兴趣的目标基因区域，利用目的基因区域两侧的序列设计多重PCR引物进行扩增富集，并将这部分区域放大几千倍并进行测序。在核酸序列数量和质量有限的情况下，该方法也可以产生足够的序列进行测序。通常需要多个引物同时工作，得到的扩增序列需要测序适配器连接完成文库制备，之后进行测序分析。2．基于探针杂交捕获的探针杂交法根据目的基因区域设计具有特异性序列的单链寡核苷酸（被称为"探针"或者"诱饵")，这些探针可以是RNA或DNA，与特定基因组序列杂交后分离，以捕获目标基因组序列。捕获成功后进行测序适配器连接和少量PCR循环，以富集成功连接的片段并进行测序分析。与DNA探针相比，RNA探针在与DNA序列结合时具有更好的杂交特性和更高的稳定性，从而提高捕获的总体效率。RNA相对不稳定限制了其使用，而DNA探针应用更为广泛。以上2种方法对比，基于超多重PCR扩增的PCR扩增法具有核酸需求量低，工作流程更快、更简单，脱靶测序率更低，适用于目的基因靶点较少的样本，但其测序失败率相对较高。基于探针杂交捕获的探针杂交法虽然无基因靶点数量的限制，且测序失败率低，但其工作流程更加复杂、核酸需求量高。总的来说，上述这2种方法均适用于HTS目标富集，具体选择哪种方法，应根据测序目的和测序条件综合考虑。与mHTS相比：①tHTS针对特定的病原微生物序列进行扩增，可以减少甚至无视人源序列对检测结果的影响；②tHTS可以同时进行DNA/RNA测序，可以一次检测包括RNA病毒在内的病原微生物；③由于tHTS的病原检测图谱是经过筛选的，检测病原微生物的种类有限，故所需成本更低。二、靶向高通量测序的临床应用1．靶向高通量测序对病原微生物的检测效力传统病原学检测方法，灵敏度低、耗时长。现有的分子诊断方法，如定量聚合酶链反应（quantitativepolymerasechainre-action,qPCR）检测范围窄，mHTS在技术原理上仍存在诸多不足。tHTS作为新兴的HTS，在技术原理上弥补了传统病原学检测的不足，改正了mHTS的一些缺陷。Li等设计了一个包括153种呼吸道感染病原体的tHTS测序平台，可以覆盖95％的常见呼吸道感染病原体。结果显示，102例呼吸道感染患者中tHTS的检出率为82.17%,mHTS为86.51%，两者检出率的差异无统计学意义（P=0.41)。tHTS的成本仅为mHTS的1/4，故在保持高灵敏度的基础上，tHTS在成本方面更具有优势。tHTS可以同时进行DNA/RNA测序，一次测序就可以完成对细菌、真菌、病毒和非典型病原体的检测。此外，tHTS还单独检出了鼻病毒，其在临床应用上更具实用性。临床上常需要面对多种病原微生物引起的感染，这就需要一种能同时检测多种微生物的技术手段。研究表明，Sanger测序在检测多重感染标本时，通常无法解释检测结果。虽然，mHTS有助于多重感染的鉴定，但是并不能有效区分定植菌和病原菌。近年来，有研究提出基于16SrRNA的HTS在多重微生物感染标本中有准确鉴定病原微生物种及定量细菌丰度的能力。Pitashny等进一步探索了基于16SrRNA的tHTS对多重感染的检测效力。研究发现，在Sanger测序阴性的标本中，tHTS检测出8例阳性，均为多重细菌。Robin等纳入了2146例临床实践中的组织和液体标本，包括肺组织、浆膜液、骨组织、脑脊液、脓肿组织、心脏瓣膜等，分别使用培养方法、Sanger测序及tHTS对标本进行检测。在肺组织中，相较于Sanger测序，tHTS的阳性率提高了300%。多重感染标本，tHTS具有强大检测能力，故早期选择tHTS具有重要临床价值。tHTS对低载量微生物、苛养菌的检出也具有优势。研究发现，利用靶向捕获技术结合mHTS可以增加90%病毒核酸的载量，从而扩大目标微生物检测覆盖度，提高检测的可信度。研究表明，通过靶向捕获富集后，检出病毒的序列数增加了674倍，病毒基因组的覆盖度从2.1%提升至83.2%。得益于覆盖度的提高，捕获的tHTS可以用于分析基因组变异度高达58％的指环病毒。由此可见，tHTS在一定程度上降低了检验结果的解读难度，更适合在临床上被广泛使用。综上所述，tHTS对于病原微生物的诊断效力不亚于现有分子诊断技术，且弥补了现有分子诊断技术的部分不足，在临床应用上具有更广的适用范围。此外，在不同类型的临床样本中，tHTS也被证明了其在诊断方面的潜能，具体的诊断效力仍需要更多针对性的研究来探索。2．靶向高通量测序对耐药基因的检测效力基于培养的药敏试验是临床最常用检测耐药细菌的方法，但其过程烦琐、需要专业人员解读结果、灵敏度低。mHTS得到的微生物测序序列数不足样本总序列数的5%，故无法胜任耐药基因的解读任务，而基于tHTS的新一代耐药基因检测技术将有助于临床快速检测耐药基因。Wu等的研究比较了tHTS与表型药敏试验（phenotypicdrugsusceptibilitytesting,DST）对结核耐药基因检测的结果。结果显示，tHTS的灵敏度和特异度分别为97.0％和99.1%，与DST结果高度一致。可见，tHTS对耐药基因的检测具有高度灵敏性。Sibandze等使用tHTS检测患者的粪便标本并同时进行耐药性预测。56例结核患者中tHTS检测出38例（68%)，同时38例阳性患者中的28例(74%）检测出的结核分枝杆菌复合体耐药性预测报告，与痰DST结果高度一致（k=0.82)。tHTS在检测结核分枝杆菌同时可以检测耐药基因，极大地缩短了时间。另有研究发现，结核病患者，tHTS(75.5%）与结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测（GeneXpertMTB/RIF,Xpert）灵敏度(74.5%）高度一致。因此，在结核的诊断中，tHTS具有一定的指导意义。Patricia等纳人了201例支气管肺泡灌洗液样本，分别进行mHTS、tHTS及抗菌药物敏感试验（antimicrobialsusceptibilitytesting,AST)。结果显示，mHTS的总体准确性为67.1%,tHTS的总体准确性为65.6%,2种检测方法具有相似的检测效力。其中，tHTS检测出16种具有耐药标志物的潜在病原微生物，AST检测出13种可评估表型耐药性的病原微生物，tHTS检测出的耐药表型与药敏试验结果的一致率为54.8%。在1例大肠埃希菌与铜绿假单胞菌混合样本中，药敏试验提示大肠埃希菌对美罗培南敏感，而tHTS检测出BLAOXA基因。铜绿假单胞菌产生BLAOXA基因是本例基因型和表型矛盾的原因。该研究认为，tHTS检测耐药基因需要考虑基因的突变、耐药表型和基因型，以制定更完善的结果解读方法。总之，现有的基于tHTS的耐药基因检测技术灵敏度不弱于传统方法，且适用于多种标本。未来随着tHTS的，该技术将部分取代传统药物敏感试验，在指导临床用药方面发挥重要作用。目前，tHTS还存在一些不足：①tHTS的检测结果是根据已知病原体设计的，只能检测设计目标范围内的病原体，无法检测出新发病原体，在临床实践中需要根据具体的需求设计针对性的病原体谱；②测序前的文库制备需要大量人工和时间成本，且操作人员需要具有较高的专业水平。综上所述，tHTS作为一种新兴技术在呼吸系统感染的临床应用中具有极大的潜能。相较于mHTS,tHTS可以针对临床初筛需求设计检测范围，覆盖常见病原体、简化解读流程、靶向扩增针对性提高病原体的检出可信度。未来，随着tHTS的发展，其应用有望得到更大的拓展。

流感病毒多年来一直严重威胁人类的健康，据估计，在世界范围内，每年约有10亿例流感临床病例、300万-500万例重症病例，造成约29万-65万人死亡。去年肺炎支原体热度居高不下，今年则是流感病毒席卷全国，导致各地医院门急诊及住院患者激增。中国疾病预防控制中心2025年第1周（2024年12月30日-2025年1月5日）流感周报显示：全国急性呼吸道传染病哨点医院呼吸道样本检测阳性病原体中，门急诊流感样病例主要为流感病毒、人偏肺病毒、鼻病毒，住院严重急性呼吸道感染病例主要为流感病毒、肺炎支原体、人偏肺病毒，流感病毒都高居第一（注：流感样病例指体温≥38℃，伴咳嗽或咽痛之一，同时缺乏其他实验室诊断依据者）。目前流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）四型，其中甲型流感病毒根据病毒表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）分为多种亚型，目前发现的HA和NA分别有18个（H1-H18）和11个（N1-N11）亚型，而乙型流感病毒分为Victoria系和Yamagata系。目前造成人类感染的主要病原体是H1N1和H3N2以及乙型流感病毒的两个亚型。疾控周报显示当前流感样病例监测实验室检测结果主要是A型，均在99%以上，这也是今年我们在各大新闻听到“目前流感病毒99%以上为甲流”的数据来源。当然不同流感流行季的流行亚型不同。今年冬季以A（H1N1）pdm09亚型为主，而2023年冬季至2024年春季的流行高峰则是以A（H3N2）亚型和B型Victoria系为主。目前流感疫苗分为三价及四价，三价流感疫苗组分含有A（H3N2）亚型、A（H1N1）pdm09亚型和B型流感病毒株的一个系，四价流感疫苗则包含了B型流感病毒株的两个系。所以如果2024年下半年若接种了流感疫苗，无论三价还是四价均覆盖了今年的流行株。据疾控中心流感周报耐药性监测显示，2024年4月1日以来除51株A（H1N1）pdm09亚型流感病毒株对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低或高度降低外，其余均敏感；所有A（H3N2）亚型和B型流感株均对神经氨酸酶抑制剂敏感，所有A（H1N1）pdm09、A（H3N2）亚型和B型流感病毒株均对聚合酶抑制剂敏感。目前临床上应用最多的抗流感病毒药物为奥司他韦和玛巴洛沙韦，根据耐药性监测目前大部分流行株对这两种药物均敏感，但需根据具体耐药情况选择合适的药物，这两种药物不同年龄使用剂量也有所不同，需要在医生指导下服药。目前有这样一种情况普遍存在，“人家在流感，没病的人在服用奥司他韦胶囊或者玛巴洛沙韦片”，医生提醒，切不可在没有流感感染的情况下就服药。要不要服药，务必咨询医生。