王智刚医生的科普号

为了保证免疫治疗癌症的安全性，有关免疫疗法可能存在的副作用，大家一定要认识到。以下先看一下2018年-2019年度的认识，看完后，一定要再看一下2020年-2021年度的新认识。 一、以下是2018年-2019年的认识，PD-1/PD-L1免疫疗法可能存在的副作用: PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。 肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。 肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。 肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黄（茶色）;皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。 内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。 肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。 皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。 大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。 其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。 严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。 使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。 此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。 对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。 对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。 对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。 以上是四川大学华西医院周永召报道了肺癌免疫检查点抑制剂治疗的不良反应及其防治。 2018年美国SEER（surveillance, epidemiology, and end results）数据库的数据显示,肺癌患者总体5年生存率为18.6%，而发生远处转移的晚期肺癌患者5年生存率仅为4.7%。随着免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICI）的出现，晚期肺癌患者的5年生存率首次提高到了16%，相比4.7%提高了近3倍。仅2017年9月至2018年9月，全球涉及程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）的ICI的临床试验就有1 716项。目前，获批肺癌适应证的ICI有Nivolumab、Pembrolizumab、Durvalumab和Atezolizumab，在晚期肺癌一线及二线治疗中占有重要地位。国内也有多个国产ICI处于肺癌Ⅰ~Ⅲ期临床试验阶段，如Sintilimab (IBI308)、Tislelizumab(BGB-A317）及Camrelizumab(SHR-1210）等，可见，ICI治疗将成为肺癌治疗的主流，而ICI治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）亟须呼吸专业临床医生的重视。美国及欧洲多个相关组织已制定了肿瘤ICI治疗irAE的诊疗指南。 （一）irAE的定义 ICI在增强细胞免疫抗肿瘤的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，导致机体免疫耐受紊乱，称为irAE，具体病理生理学机制尚不完全明确，可能的机制主要有：（1）活化的T细胞对正常组织内抗原反应增强；（2）先前存在的自身抗体水平持续增加；（3）炎症因子水平持续增加等。 （二）irAE的临床特点 irAE可发生于人体任何器官，多数症状轻微。ICI单药治疗时，3级以上irAE的发生率为7%~12%。一项纳入5 744例非小细胞肺癌患者接受ICI治疗的荟萃分析结果显示，抗PD-1治疗irAE的发生率稍高于抗PD-L1治疗（16%，11%；P=0.07），尤其是免疫相关性肺炎（4%，2%；P=0.01）。irAE可发生于ICI治疗期间及治疗后的任何阶段，最常发生于ICI初始治疗几周至几个月内，且和用药持续时间无明显关系。≥65岁人群使用ICI治疗与

1、选择合适的流量调节 在ACV模式中不要仅限于吸呼比1:2的设置，设置流量60L/min，能够直接有效的降低患者吸气努力，控制通气（AVC）模式中峰流速是关键设置。 容量辅助控制模式，当患者自主触发呼吸，峰流速成为关键设置。因此，机械通气患者不再需要设置1：2吸呼比，为了避免吸气时间过长和流速不足。比如20次/min呼吸频率，500ml潮气量，吸气流速仅30L/min，直接导致患者舒适性降低或者呼吸做功增加。选择合适的峰流速最好根据患者的需求，可以通过仔细的观察呼吸机频幕上的气道压力曲线，患者辅助肌肉的活动情况和其他指标比如咬合力。 2.消除双触发 低潮气量高流量会导致吸气时间过短增加双吸气的风险，可以将模式从AVC调整成PSV；AVC模式的流速方波改为递减波；对于严格控制潮气量的患者增加镇静。 使用小潮气量高流速时吸气时间缩短，如果患者连续吸气努力超过呼吸机吸气时间，会引起双吸气的风险双吸气必须消除避免潮气量过高造成的肺损害，当镇静效果不明显时，最佳方法将ACV转换成PSV（压力辅助通气）模式。然而，最危重的患者在PSV模式下往往潮气量会过大，此时需要将模式调回ACV用以精确控制潮气量。在这种情况下，要延长ACV吸气时间，要么将流速恒定改为递减流速，或者降低峰流速或/和增加吸气暂停时间，此举可以避免使用麻醉剂。 3.及时从AVC切换到PSV 早期自助呼吸锻炼有利于尽早拔管。越来越多的运用在在撤机阶段甚至更早，患者给氧浓度60%，呼气末正压8-10，最佳的转换时机未知，但是在大部分通气由患者触发时建议更改PSV模式，如果患者没有自主触发，一般是因为镇静或者过度通气。 4.适当调整呼吸机支持量 呼吸困难患者机械通气时要根据患者病情需求选择合适的呼吸机支持水平。 机械通气的其中一个主要目的是减少患者吸气做功，尽管完全机械通气的患者还是会存在呼吸困难。因此，呼吸机压力支持水平要根据辅助呼吸肌活动，患者呼吸困难的严重程度，来调节或者转换成辅助模式使呼吸做功的水平更容易量化也许在将来会广泛应用。 5.选择合适的PEEP 设置合适的PEEP抵消内源性PEEP。很多患者内源性PEEP增加，尤其是慢性阻塞性肺疾病的患者，应用外在PEEP降低患者呼吸的努力，从而降低无效触发的风险，为了避免过度的膨胀，外在的PEEP不能超过内源性PEEP，内源性PEEP可以根据呼吸周期在患者床边使用工具测量，鉴于PEEP水平一般滴定用于减少无效触发或者气道闭口压，我们假设最佳的PEEP或许是最大限度地减少呼吸困难的数值。 6.提高人机同步性通过降低呼吸支持的水平；过度的呼吸机辅助会增加无效呼吸的出现频率。 人机同步性问题在呼吸机支持患者中非常常见，例如：由无效触发导致过度通气会延长机械通气时间，降低PS水平，对于多数患者能彻底消除由呼吸机未检测到的病人所产生的无效努力。 7.提高患者睡眠质量 过度的呼吸机支持增加中枢性窒息和睡眠分裂的风险。 过高的PS水平不仅增加无效呼吸努力，在患者睡眠时会降低代谢需求从而诱发低碳酸血症，最终导致中枢性呼吸暂停。 8.根据病人情况选择合适的呼吸机模式 使用成比例呼吸模式根据患者的呼吸做功以半分比的形式提供支持。 (NAVA)神经调节辅助通气，(PAV)成比例辅助通气是根据患者的呼吸模式和辅助肌肉的活动来控制通气的模式准确来说，NAVA，PAV给予患者一定比例的通气支持，我们观察发现，潮气量是控制通气的首选。 9.尽快拔管 通过完善早期拔管标准从而更好的预测拔管成功率。日常系统的撤机评估可以加快患者拔管减少机械通气的时间，护理人员无法预测拔管失败的风险，但是患者对于撤机呼吸的信心能够很好的预测拔管成功性。 10.改善无创呼吸机耐受性 降低无创呼吸机的漏气，选择更好的面罩可以提高患者的舒适性和耐受。降低NIV无创通气的漏气可以显著增加舒适性和患者的耐受。 下面看看无创呼吸机治疗的使用流程。 无创呼吸机治疗是指不需建立气管插管或气管切开，而通过鼻罩、面罩或喉罩等方式将呼吸机与患者相连接，由呼吸机提供正压支持而完成通气辅助的人工通气方式。无创呼吸机的尽早干预治疗，不仅帮助非常多的患者改善了病情，节省了费用，也避免了气管插管的痛苦，以及减少了呼吸机相关性肺炎等多种并发症。 具体如何使用无创呼吸机: 一、评估 使用无创呼吸机前，首先需要对患者的病情进行评估，了解是否具有使用无创呼吸机的适应症和禁忌症。 对于急性发作或急性加重的患者，需要从患者的意识、呼吸、心率、血压、血气分析（血氧、二氧化碳），以及有无禁忌症等内容进行评估。应用无创呼吸机治疗的患者通常还需具备如下条件： 1、清醒合作； 2、血流动力稳定； 3、无误吸、严重消化道出血、气道分泌物过多且排痰不利等情况； 4、无影响使用口/鼻面罩的面部创伤； 5、能够耐受口/鼻面罩。 一般来说，如果需要通气支持的患者，不具备上述条件时即为无创呼吸机的禁忌症，应该考虑进行有创通气，但需要补充说明的是，慢阻肺合并二氧化碳潴留的昏迷患者，一开始也是可以尝试进行无创呼吸机治疗，笔者就曾成功治疗过多例这样的患者，但治疗过程中要注意观察患者的生命体征，同时注意复查血气分析（如分别在半个小时、1小时、2小时复查血气分析），倘若观察期间或超过2小时无改善迹象，应予建立人工气道进行有创呼吸机治疗。另外，肺大泡和气胸也并不是无创呼吸机治疗的绝对禁忌症，但治疗期间需密切注意观察病情。 二、查对 备齐用物携至床旁，查对患者信息，根据患者的面部情况，选择合适面罩。合适的面罩有助于减少漏气量和增加患者的舒适度，是非常重要的一环，不能只是用统一的单一型号面罩。 三、解释 向患者解释进行无创呼吸机治疗的目的和重要性，治疗过程中可能出现的不适和需要患者配合的内容等，安抚患者紧张焦虑的心理，以取得理解和合作，这是成功应用无创呼吸机和提高疗效的基础。 四、清除 口腔残渣、口腔和鼻腔分泌物会增加阻力或死腔，甚至有可能被吹入下呼吸道而继发感染；呼吸道痰液较多或因痰栓引起肺不张时，会影响呼吸道的通畅性，增加阻力，肺通气换气效率会下降，影响治疗效果，甚至有发生窒息的风险。因此，在进行无创呼吸机治疗前，清除食物残渣、口腔和鼻腔分泌物、痰液和肺不张等因素非常重要。 平日护理要注意应及时翻身拍背，协助排痰，导管吸痰，必要时纤支镜下吸痰，让呼吸道尽可能保持通畅和减少阻碍；教会患者紧急摘取面罩的方法，防止痰液排出不畅和窒息；有胸腔积液者，必要时可考虑行胸腔穿刺引流以减免对肺的压迫，改善肺的顺应性和通气功能。这样才能更好地提高治疗的效果。 另外，除非紧急情况，不然也要注意上机前和进餐时间的关系。做无创呼吸机治疗前，应避免过饱饮食，如果无特殊情况，则建议最好进食后至少30分钟至1小时再使用无创呼吸机，且最好要抬高床头，以免出现恶心、呕吐等症状导致误吸，特别是老年人。 有上腹部饱胀感或有腹胀症状的患者，可使用促胃动力药，或留置胃管，行胃肠减压，必要时肛管排气。如果大便干燥硬结、次数过少、便秘患者，应及时通便，保持大便通畅。 五、摆体位 我们都知道，做心肺复苏时特别强调呼吸道的通畅性，其实，应用无创呼吸机治疗时，呼吸道的通畅性也是非常重要，不恰当的体位不仅可影响肺的活动度、通气量，还可增加阻力等。因此，正确做法是，尽量让患者取坐位或半卧位，床头抬高大于30°，头可以稍仰，但同时要注意防误吸。 六、安置湿化罐 安装湿化罐并往盒内注入湿化液，通常用无菌蒸馏水。 七、安装呼吸机管道 安置好湿化罐，接着安装呼吸机管道。 八、连接氧源 医院用的无创呼吸机接中心供氧，而家用型无创呼吸机则外接制氧机或氧气罐。需要注意的是，家用型无创呼吸机和医院用的无创呼吸机不同，氧源往往是需要另外配备制氧机提供。因为面罩具有CO2“贮存效应”，且面罩内的压力较大，一般当小于5 L/min的氧流量时，氧气不能很好地进入面罩内，自然也就无法进到气道和肺内，同时也不能将呼气的CO2冲出至面罩外。另外，由于面罩内气流量很大，进入的氧气还会被严重稀释。因此，一般低流量吸氧不能满足需求，从而影响治疗效果，一般建议氧流量≥6 L/min。 九、连接电源并打开呼吸机 插电连接呼吸机电源，按开关按钮打开呼吸机，然后调节合适的湿化温度档位。 十、选择模式和调整好参数 呼吸模式的选择和参数的设置并不是千篇一律，而是要根据患者的病情进行。 无创呼吸机的常用模式如下： 1、自主/时控模式（S/T模式） 在该模式下，患者吸气时呼吸机给予一个较高的压力（IPAP），在呼气阶段给予一个较低的压力（EPAP）。此模式以患者自主呼吸为主，若患者在频率设置的间隔内不能触发呼吸，呼吸机将按照设置的吸气时间触发强制呼吸。 这是临床上应用最广泛的模式，适用于自主呼吸相对稳定，但同时潜在可能出现呼吸停止或呼吸无力的患者。 2、持续气道正压通气模式（CPAP模式） 该模式的特点是，患者需有较强的自主呼吸，全部的呼吸功由患者完成，呼吸机在工作过程中无触发、无切换环节，而是持续在吸气相和呼气相提供一个相同的压力（即CPAP=IPAP=EPAP），帮助患者降低气道阻力、维持上气道开放状态等。 该模式具有患者可自由呼吸，舒适度好的优点，但同时具有潮气量不精确，基本上不额外提供通气量辅助的缺点，此模式适用于I型呼吸衰竭、急性和慢性心力衰竭（尤其对于相对容量负荷过重的心源性肺水肿）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。 3、压力控制通气模式（PCV模式） 此模式的特点是呼吸机按照所设定的参数进行强制通气，患者或机器触发均可。类似于有创呼吸机的辅助/控制通气模式（A/C模式）。此模式与S/T模式设置的参数一样，但一般只用于紧急情况。 4、平均容积保证压力支持模式（AVAPS模式） 该模式的特点是自动调节压力支持水平，以实现目标容积潮气量。但需要注意的是，虽然该模式有潮气量设置，但不等于“容量控制”，实质上是个压力目标型通气，即自动监测患者的潮气量水平，若低于或高于预设的值，便会自动调节支持压力水平，来保证预设的目标潮气量。该模式对夜间低通气、进展性肺部疾病的患者有一定优势。 对于常见疾病和呼吸模式、参数的设置如下: 1、慢阻肺急性加重期/稳定期： 一般首选S/T模式，IPAP：12-20 cmH2O、EPAP：4-6 cmH2O；压力上升时间：50-100毫秒；呼气敏感度：2-3档；吸气时间：0.8-1.2秒；备用呼吸频率：12-15次/分。 需要注意的是，千万别犯了“只需要白天做，晚上不做”的误区，实际上夜间持续使用更重要，更有利于纠正夜间低氧及低通气。 2、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征： 如果有条件，这类患者最好可根据多导睡眠图（PSG）结果和临床表现来选择呼吸模式和调整治疗参数，一般首选CPAP模式，但也可选择ST模式。 CPAP模式时，压力通常从4-5 cmH2O开始，之后根据阻塞型呼吸暂停、低通气、呼吸努力相关性觉醒与鼾声逐渐升压。随压力上升呼吸暂停、低通气、呼吸努力相关性觉醒与鼾声将依次消除。 S/T模式模式时，初始压力通常设为：IPAP：8-12 cmH2O，EPAP：4-6 cmH2O，呼吸频率12-18次/分，出现阻塞性呼吸暂停同时升高IPAP和EPAP压力；出现阻塞性低通气、呼吸努力相关性觉醒和鼾声仅升高IPAP压力，压力差应为4-10 cmH2O。若IPAP-EPAP压力差增大，应增加EPAP压力以保持上气道开放。仰卧位和异相睡眠（REM睡眠）时通常需要较高的肺动脉（PAP）压力。 3、慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征： 白天S/T模式：IPAP：12-20 cmH2O；EPAP：4-6 cmH2O；压力上升时间：50-100毫秒；呼气敏感度：2-3档；吸气时间：0.8-1.2秒；备用呼吸频率：12-15次/分； 夜间S/T模式：IPAP：12-20 cmH2O；EPAP：6-8 cmH2O 消除鼾声；压力上升时间：50-100毫秒；呼气敏感度：2-3档；夜间：ST模式；吸气时间：0.8-1.2秒；备用呼吸频率：12-18次/分。 4、心源性肺水肿： 一般首选CPAP模式，初始 CPAP 的设置多在5-8 cmH2O，根据患者的血气、脉氧循环功能等临床综合情况，每5-10分钟调整一次，每次增幅2 cmH2O；CPAP设置的范围一般在 6-12 cmH2O，对于 CPAP 超过 12 cmH2O 短时仍难以改善的患者，建议转换为气管插管进行有创通气。 有二氧化碳潴留者（注意：心衰本身也可以继发二氧化碳潴留）可用S/T模式；通常设置为IPAP：10-15 cmH2O；EPAP：4-6 cmH2O；压力上升时间：100-200毫秒；呼气敏感度：3-4档；吸气时间：0.8-1.2秒；备用呼吸频率：12-15次/分。 十一、选择呼吸机“待机”状态键 即设置好呼吸机模式和参数后，点击呼吸机上的“待机”状态键，先不要启动呼吸机送气。 十二、戴面罩并固定 给患者戴好面罩（或鼻罩）并固定，同时注意头带的松紧度，指导患者有效的呼吸技巧。 十三、呼吸管道和面罩连接，并立即启动呼吸机送气 这一步非常重要和关键，很多人先开机送气，后戴面罩，其实是错误的。因为开机空吹，会使机器计算的基线严重飘移，导致呼吸机的漏气补偿量过大，远超实际漏气量，当接上面罩时，会让患者感到气流很大、很冲，不能耐受，这是导致初始上无创呼吸机失败的重要原因之一。 因此，正确的做法是无创呼吸机在待机状态下，先戴好面罩，再连接呼吸机管路，随即启动呼吸机送气。 十四、观察调整 患者刚上呼吸机半个小时内，不要离开，应在床边观察，根据患者的耐受情况、血氧、心率等情况调整参数。 十五、整理用物 整理相关用品，并帮患者整理好衣服、被子等。 十六、再次查对 再次核对患者信息以及用品。 十七、记录并签字 监测患者的意识、生命体征、血氧饱和度、血气分析以及人机协调性、呼吸机参数和相关监测值（如潮气量）、呼吸机的工作情况、不良反应等，做好相关记录并签字。 无创呼吸机的使用流程是：评估→查对→解释→清除→摆体位→安置湿化罐→安装呼吸管道→连接氧源→连接电源并打开呼吸机→选择模式和调整好参数→选择呼吸机“待机”状态键→戴面罩并固定→呼吸管道和面罩连接并立即启动呼吸机送气→观察调整→整理用物→再次查对→记录并签字。在治疗过程中要注意监测生命体征，包括意识、血氧、二氧化碳以及人机协调性、潮气量、呼吸机的工作情况、不良反应等。 下面讲讲慢阻肺患者如何使用家用呼吸机，内容和上面也有可能重复之处，只是从多种角度给慢阻肺患者朋友展示呼吸机的运用，以更好地为慢阻肺（COPD）患者做好长期疾病管理的服务。 慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是困扰全球4亿人口的慢性疾病，也是全球人口的前三位死因之一。COPD通过多种机制引起气流受限，临床表现为咳痰、咳喘、呼吸困难等症状，最终可发展为II型呼吸衰竭，即低氧血症伴高碳酸血症。此时治疗的关键是增加通气量、改善CO2潴留，而氧疗和机械通气就是最主要的呼吸支持疗法。家庭氧疗和家用呼吸机的使用是指患者在病情稳定后，返回家庭中继续长期吸氧或呼吸支持的治疗手段，是纠正缺氧、CO2潴留，从而提升生活质量的重要措施。世界卫生组织提出，长期辅助氧疗对慢性肺部疾病康复、改善睡眠质量、缓解焦虑情绪以及抑郁状态、预防疾病急性加重、降低医疗负荷、提高患者生存率及改善生存质量意义重大。那家庭氧疗和家用呼吸机在什么时候该用、该怎么用呢？根据美国胸科学会官方的家庭氧疗临床实践指南，对于家用呼吸机的挑选和使用方法，具体如下： 一、COPD家庭氧疗 不是所有COPD患者都适合家庭氧疗；家庭氧疗也不止抱着氧气瓶用面罩吸氧一种办法；给氧的流速和注意事项更是有大大的讲究。 1、COPD家庭氧疗适应证 在静息状态下即有严重低氧血症的成年COPD患者；在劳累后发生严重低氧血症的成年COPD患者。严重低氧血症被定义为满足下列标准之一：①血氧分压（PaO2）小于55mmHg或血氧饱和度（SPO2）≤88%；②PaO2=56–59mm Hg或SPO2=89%，再加上以下任何一项：水肿，血细胞比容≥55%，心电图示肺型P波。 2、家庭氧疗设备及方法 长期吸氧所需的氧气可以通过固定式制氧设备或便携式制氧设备、以及两者的组合来输送。固定式制氧设备包括固定氧气浓缩器和储液罐，便携式制氧设备包括压缩氧气瓶、便携式氧气浓缩器等（如下图） 对于在静息状态下即有严重低氧血症的成年COPD患者，指南建议至少15 h/d的长期氧疗，可使用固定式和便携式制氧设备结合的方式进行给氧。对于劳累后发生严重低氧血症的成年COPD患者，指南建议使用便携式制氧设备，在严重低氧血症发作时进行吸氧。主要的吸氧方式有三种：①鼻导管吸氧：此方式简单易行，适合病情较轻者。②面罩吸氧：适用于缺氧状况较为严重的患者。③经气管导管氧疗法：通过鼻腔将导管插入到气道中，适用于需要进行长期氧疗，且用上述方式没有达到良好效果的COPD患者。 家庭氧疗应尽量采取低、中流量吸氧，避免高浓度吸氧。吸氧浓度与每分钟氧流量大致可参照以下公式进行相互转化：吸氧浓度（%）=21+4×氧流量（升/分）。低流量吸氧是指氧流量为1～2升∕分，浓度为25%～29%；中度流量吸氧是指氧流量为3～7升/分，浓度为40%～60%；高流量吸氧是指氧流量为8～10升/分，浓度为60%以上。吸入氧浓度＞50%、持续24小时以上者，可能发生氧中毒。 3、家庭氧疗注意事项 ①观察病情变化。 ②高浓度供氧时间＜24h。 ③氧气应通过湿化瓶及加温装置预处理。 ④防止污染以及导管堵塞。 ⑤防火防爆。 二、COPD患者的居家利器——家用呼吸机 家用呼吸机让患者在家中进行无创通气，让COPD患者在病房之外也拥有了简便有效的辅助通气设备，既减轻了医院病床压力，又节省了家庭支出，还能有效提升患者的生活质量。 1、家用呼吸机怎么挑？ 一句话，去医疗器械店里试。不同的病情程度和个体差异性使每个COPD患者对不同类型家用呼吸机的体验不尽相同，最有效的办法是身临其境地进行试用。 2、家用呼吸机怎么用？ 使用流程： 连接呼吸机的管道，加蒸馏水入湿化器，连接电源。 连接吸氧装置（制氧机），调节氧流量，佩戴面罩。 打开呼吸机，调节呼吸的模式、频率、吸气压力（从4～8cmH2O开始）、呼气压力（从2～4cmH2O开始）、湿化温度、吸呼比等参数，在把压力接通按钮打开的同时按下湿化器按钮。 密切观察患者面色、生命体征、呼吸状况，询问患者感受。 呼吸模式调整： S模式：呼吸完全由患者触发，每次自主呼吸都触发吸气相高压（IPAP）及呼气相高压（EPAP）的压力支持。该模式主要用于自主呼吸良好的COPD患者。 T模式：呼吸和呼吸周期完全由呼吸机决定。该模式主要用于无自主呼吸或自主呼吸微弱的COPD患者。 S/T模式：当患者可以自主呼吸时，呼吸机以S模式进行；当患者自主呼吸微弱时或在所设定时间内无自主呼吸，那么呼吸机则进行强制通气。在家用呼吸机中，S/T模式的应用最为广泛。 3、家用呼吸机注意事项 不耐受：初次使用呼吸机，患者可能会感觉不适。 口咽干燥：加温湿化器可有效改善。 口部漏气：若使用鼻面罩，使用呼吸机时应尽量闭合嘴部。必要时使用口鼻面罩。 排痰障碍：使用无创机械通气时可坐位，半卧位，平卧位，以有效开放气道。及时清除呼吸道分泌物，鼓励患者咳嗽，咳痰，辅以翻身拍背每日2～3次。若患者咳嗽剧烈时可停机5～10min，让患者将痰液排出。 预防并发症：腹胀、压迫性损伤、刺激性角膜炎是面罩机械通气常见并发症。因此要指导患者用鼻吸气，用口呼气。 住院治疗指征：患者出现下列情况需住院治疗：(1)症状显著加剧，如突然出现的静息状况下呼吸困难；(2)出现新的体征或原有体征加重(如发绀，外周水肿)；(3)有严重的伴随疾病；(4)高龄COPD患者的急性加重。 氧气是生命之源，机体一旦发生缺氧，体内的代谢及生理都会发生相应改变，严重时还可导致重要脏器组织损害和功能障碍。而缺氧后除影响呼吸系统，还可以导致心血管系统、消化系统、内分泌系统、血液系统等多个系统继发病变。而COPD是临床上引起缺氧的最常见的疾病之一，改善COPD患者的缺氧状态是临床的一个重要议题。在COPD的急性加重期，通常患者都会寻医问药，以期解决呼吸困难，咳嗽咳痰的烦恼，而临床大夫也会及时给予干预。但是在院外、患者处于相对稳定的状态中，患者的缺氧问题需不需要干预，啥时候是最好的干预时机，如何干预……这其中的部分问题，美国胸科协会（ATS）在2020年发布的一个指南——《成人慢性肺疾病患者家庭氧疗指南》，给了我们一些相关的提示。其中包括了针对慢性阻塞性肺疾病和间质性疾病患者家庭氧疗的临床建议。全文就COPD患者的以下几个方面考量：1、静息状态下严重缺氧患者（文中对严重缺氧有相关定义）；2、自然状态下慢性慢性中度缺氧患者及3、运动状态下重度缺氧患者这3类人群的缺氧纠正方式进行梳理，根据证据认为第1类患者可考虑长期家庭氧疗（每日吸氧时间大于15小时），可改善患者的预后，在家庭氧疗实施后需4-8周后评估病情；而在慢性阻塞性肺疾病全球诊疗倡议（GOLD）中实施长期家庭氧疗后再评估的时间则定为60-90天。理论上来说，只要有低氧血症，就有吸氧的指征，但是临床情况中还需要考虑到氧中毒、氧疗时（氧浓度＞50%）可能造成肺不张、氧疗时的导致的鼻干燥、出血等风险，以及吸氧设备的便携性、工作时的噪音、家庭氧疗时的火灾风险和经济情况，患者在选择是否行家庭氧疗时存在诸多顾虑。在开展家庭氧疗时一定要遵医嘱保障安全的前提下进行，且最好是在有一定的监护措施的条件下进行。这意味着患者本身也需要更多的了解自身疾病的状态，这也是目前制定医疗决策的常态：医患合作、医生主导。这也要求我们临床大夫在临床工作中需积极加强疾病科普和临床宣教。 总之，家庭氧疗和家用呼吸机是患者出院后继续长期吸氧或呼吸支持的治疗手段，是纠正缺氧、CO2潴留从而提升生活质量的重要措施。有了这些居家辅助呼吸支持治疗手段，部分COPD患者也能宅家轻松做氧疗！

普通肺结核（非耐药的结核）只要坚持规则全程治疗，治愈率在90%以上。不规则或不合理治疗很容易导致治疗失败、产生耐药，而耐药结核病的治愈率会降低。如果是耐多药结核病，那么治愈率只有50~60%。 耐药结核病如何治疗？ 一、利福平敏感、异烟肼耐药结核病的治疗方案 1、对于利福平敏感、异烟肼耐药结核病（HR-TB）患者，建议使用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和左氧氟沙星治疗，疗程为6个月。 2、对于利福平敏感、异烟肼耐药结核病患者，不建议在治疗方案中加入链霉素或其他注射药物。 3、对于HR-TB患者，指南建议加用左氧氟沙星，而不建议加用链霉素，这是因为研究表明，在（H）REZ方案中加用氟喹诺酮类药物的治疗成功率高于不加氟喹诺酮类药物的方案（AOR 2.8，95%CL 1.1~7.3），死亡人数相对减少（AOR 0.4，95%CL 0.2-1.1）。 相反，在（H）REZ方案中加入链霉素则会降低治疗成功率（AOR 0.4，95%CL 0.2-0.7），而且加入链霉素并不能降低死亡率。 4、至于其他注射剂（卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素），由于没有用于治疗HR-TB的相关数据，WHO指南便不予推荐。 二、耐多药或耐利福平结核病的 较短疗程治疗方案（含贝达喹啉的全口服方案） 1、 建议MDR/RR-TB患者采用较短的含贝达喹啉的全口服治疗方案，疗程为9至12个月，此类患者已排除对氟喹诺酮类药物的抗药性，且未接触过该方案所使用的二线结核病药物治疗超过1个月。 2、贝达喹啉（bedaquiline）是WHO推荐的MDR/RR-TB长程治疗方案的首选药物，2020年已经被纳入了我国医保目录。此次WHO指南建议使用较短的疗程，旨在降低MDR/RR-TB患者的经济负担，提高治疗依从性。 3、推荐证据来自一项研究表明，在MDR/RR-TB患者中使用较短疗程的含贝达喹啉的全口服方案与较高的治疗成功率相关（AOR 2.1，95%CI 1.1-4.0），并且与含贝达喹啉的较长疗程方案相比，结果没有显著差异。 4、WHO指南强调，在下列情况下，对于已排除对氟喹诺酮类药物耐药的MDR/RR-TB患者，上述较短疗程方案可作为首选方案： （1）较短疗程方案中没有药物耐药（异烟肼耐药除外）； （2）没有接触过该方案使用二线药物治疗超过1个月（除非证实对这些药物敏感）； （3）没有播散性结核，也没有严重的肺外结核病； （4）没有怀孕； （5）≥6岁的儿童。 三、耐多药或耐利福平结核病的较长疗程方案 1、MDR/RR-TB患者使用较长疗程方案应包括全部三种A组药物和至少一种B组药物，以确保在治疗开始时至少有四种可能有效的结核病药物，如果停用贝达喹啉，剩余的治疗方案中应至少包括三种药物（A组和B组药物不足以组成治疗方案时，可加用C组药物）。 A、B、C三组抗结核药物如下： 2、关于使用较长疗程方案MDR/RR-TB患者的具体疗程，WHO指南进行了以下推荐： （1） 对于使用较长疗程方案的MDR/RR-TB患者，建议总疗程为18-20个月，可根据患者对治疗的反应调整疗程。 （2）对于使用较长疗程方案的MDR/RR-TB患者，建议在结核培养转归后进行15-17个月的治疗，持续时间可根据患者对治疗的反应进行调整。 （3） 对于使用阿米卡星或链霉素的较长疗程方案的MDR/RR-TB患者，建议6-7个月的强化治疗期，持续时间可根据患者的治疗反应而调整。 （4）WHO指南强调，如果不能使用较短疗程的耐多药结核病治疗方案，则需要对患者进行重新评估，以启动较长疗程的耐多药结核病治疗方案。然而，接受较长疗程至少四周的患者不能再切换到较短的疗程。 四、BPaL方案治疗氟喹诺酮类耐药的耐多药结核病 1、对于氟喹诺酮类耐药的耐多药结核病（MDR-TB）患者，建议使用为期6至9个月的贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺（BPaL）组成的治疗方案，此类患者从未接触过贝达喹啉和利奈唑胺，或暴露时间不超过2周。 2、普托马尼是一种治疗耐多药结核病的新药，属于亚硝基咪唑恶嗪类化合物，具有显著的抗结核活性和独特的作用机制。 3、对于具有广泛耐药性（包括氟喹诺酮耐药性）的患者，迫切需要更有效的治疗方案。为此，结核病联盟进行了一项Nix-TB研究，针对BPaL治疗方案的安全性、有效性、耐受性和药代动力学特性，开展了为期6个月的评估。 4、研究结果显示，BPaL方案治疗成功的调整优势比为3.3（相对于失败和复发的综合结果；95%CI 0.8-13.7）。不过，与对照组相比，BPaL方案也与较高的不良事件发生率相关。因此，WHO指南强调，尽管在Nix-TB研究中观察到有希望的治疗成功率，但在产生更多有效性和安全性证据之前，BPaL方案的使用应该谨慎，并且需要严密监测不良反应。 五、使用培养法监测患者对耐多药结核病的治疗反应 1、对于使用较长疗程的耐多药或耐利福平结核病（MDR/RR-TB）患者，建议除了痰涂片镜检外，还应进行痰培养以监测治疗反应，痰培养每隔一个月重复一次。 2、实现从阳性到阴性的持续细菌学转归被广泛用于评估药物敏感和耐药结核病的治疗反应。 3、WHO指南指出，与痰和其他生物标本的直接显微镜检查相比，培养是一种更敏感的细菌学确认试验。虽然分子技术可以提供快速和可靠的诊断，但它们不能取代培养或显微镜来监测治疗期间的细菌学状态。 4、此外，WHO指南强调，治疗耐多药结核病患者的医生不仅要参考细菌学结果，还要根据治疗反应或疾病进展情况进行调整，例如患者的一般情况、体重变化、血液检测和胸部影像学检查等 六、接受二线抗结核方案的艾滋病患者尽早开始抗逆转录病毒治疗 1、建议所有需要二线抗结核药物的耐药结核病合并艾滋病患者，无论CD4细胞数量如何，在开始抗结核治疗后尽早（8周内）接受抗逆转录病毒治疗（ART）。 2、艾滋病患者是结核感染高危人群，一项纵向队列研究结果显示，与不使用ART的患者相比，使用ART的患者死亡风险较低，治愈和缓解结核病症状的可能性较高。因此，WHO指南进一步建议，对于免疫功能严重抑制的HIV阳性结核病患者（例如CD4细胞数＜50个/mm3），在开始结核病治疗的两周内接受抗逆转录病毒治疗。 七、耐多药结核病患者的手术治疗 1、 对于MDR/RR-TB患者，选择性肺部分切除术（肺叶切除术或楔形切除术）可与推荐的MDR-TB治疗方案联用。其实，早在化疗出现之前，外科手术就被用于治疗结核病患者。在许多国家，它仍然是结核病的治疗选择之一，可以帮助减少难治病灶、降低细菌负荷从而改善预后。 2、一项荟萃分析表明，接受部分肺切除的患者和接受全肺切除的患者与未接受手术的患者相比，接受部分肺切除的患者的治疗成功率更高。不过，接受手术治疗和接受内科治疗的患者死亡率并没有显著差异。 八、对耐多药或利福平结核病患者的关怀和支持 1、应向接受结核病治疗的患者提供有关该病和治疗依从性的健康教育和咨询。加强健康宣教，提供必要的支持是提高结核治疗依从性的关键，干预措施包括社会支持，如物质支持（如食品、财政奖励或交通费）、心理支持、随访，如家访、短信或电话、用药监测和教育等。 2、WHO指南强调，干预措施的选择应基于对患者需求、医疗资源和实施条件的评估结果。 以上摘自2020版WHO耐药结核病治疗综合指南。

首先要强调，不断完善中的新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项，以国家权威最新发布为准。 我国在新冠病毒疫苗接种过程中，官方公布的接种禁忌和注意事项指引在不断完善。近日，黑龙江省发布《新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项指引（第二版）》，进一步完善了哪些情况能接种和哪些情况不能接种，大家可以作为参考。 一、31种情况可以接种 1.已知对尘螨、食物（鸡蛋、花生、海鲜、芒果）、花粉、酒精、青霉素、头孢或者其他药物过敏，可以接种。 2.患有心脏病、冠心病，冠状动脉粥样硬化等疾病，不是急性发作期，可以接种。 3.健康状况稳定，药物控制良好的慢性病人群不作为新冠病毒疫苗接种禁忌人群，建议接种。 4.高血压药物控制稳定，血压低于160/100mmHg，可以接种。 5.糖尿病药物控制稳定，空腹血糖≤13.9mmol/L，无急性并发症（酮症酸中毒、高渗状态、乳酸酸中毒），可以接种。 6.甲减患者服用稳定剂量左甲状腺素（优甲乐），甲功正常，可以接种。 7.慢性湿疹没有明显发作，且处于非治疗阶段，可以接种。 8.慢性荨麻疹当前症状不明显，且处于非治疗阶段，可以接种。 9.慢性鼻炎、慢性咽炎症状不明显，可以接种。 10.慢性肝炎非治疗阶段，肝功正常，可以接种。 11.肺结核不是活动期，可以接种。 12.银屑病非脓疱型等急性类型，处于非治疗阶段，可以接种。 13.白癜风处于非治疗阶段，可以接种。 14.慢阻肺非急性发作期，无明显咳喘，可以接种。 15.强直性脊柱炎无急性疼痛表现，且炎症指标无明显异常可以接种。 16.抑郁症药物控制良好，生活工作如常，可以接种。 17.精神疾病患者，病情稳定，可以接种。 18.用于治疗糖尿病的各种药物（包括注射胰岛素），均不作为疫苗接种的禁忌。 19.免疫系统疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等等）总体原则是谨慎接种。一般情况下，在病情稳定时可以接种新冠灭活疫苗和重组亚单位疫苗。 20.恶性肿瘤术后超过三年，不再进行放化疗；肾病综合征；肾移植后吃免疫抑制药物；艾滋病患者、HIV 感染者，建议接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗。 21.阴道炎，尿道炎等泌尿系统感染，无发热，处于非治疗阶段，可以接种。 22.单纯腹泻，无发热，每日不超过三次，可以接种。 23.心脏病、支架、搭桥、安装起搏器，术后恢复正常，可以接种。 24.器官移植术后，恢复良好，体征平稳，建议用新冠灭活疫苗。 25.脑梗塞治愈者，或有后遗症（且病情稳定、血压控制平稳）者，可以接种。 26.阑尾炎术后、人工流产术后，身体恢复良好，没有其他不适的话，可以接种。 27.骨折、外伤，无感染发热，可以接种。 28.备孕期、哺乳期可以接种，哺乳期可继续哺乳。 29.男性不存在因备孕不能接种新冠病毒疫苗的问题。 30.月经期，可以接种。 31.侏儒症，可以接种。 二、6种情况暂缓接种 1.任何原因（感冒、伤口感染、局部炎症）引起的发热（腋下体温≥37.3℃），暂缓接种。 2.痛风发作、重感冒、心梗、脑梗等疾病急性发作期，暂缓接种。 3.恶性肿瘤患者手术前后，正在进行化疗、放疗期间，暂缓接种。 4.头痛、头晕、恶心、呕吐、胸闷、胃部不适等，暂缓接种，查明原因再考虑是否接种。 5.荨麻疹发作期，有皮肤瘙痒症状，暂缓接种。 6.诺如病毒或其它病毒引起的急性腹泻，暂缓接种。 三、6种情况不可以接种 1.患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等），不能接种。 2.既往接种疫苗出现严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等），不能接种。 3.对疫苗成分及辅料过敏者不能接种，灭活新冠病毒疫苗辅料主要包括：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝。 4.正在发热者，或患急性疾病，或慢性疾病的急性发作期，或未控制的严重慢性病患者。 5.妊娠期妇女不能接种。 6.患血小板减少症或出血性疾病的，不能接种。 四、15种特殊情况说明 1.接种后发现怀孕不需要终止妊娠，建议做好孕期检查和随访。 2.对于有备孕计划的女性，不必仅因接种新冠病毒疫苗而延迟怀孕计划。 3.新冠病毒疫苗不推荐与其他疫苗同时接种。其他疫苗与新冠病毒疫苗的接种间隔应大于14 天。 4.任何情况下，当因动物致伤、外伤等原因需接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白时， 不考虑间隔，优先接种上述疫苗和免疫球蛋白。 5.如果先接种了狂犬疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等，需先完成上述疫苗最后一针接种，间隔 14 天后可以接种新冠病毒疫苗。 6.注射人免疫球蛋白者应至少间隔1个月以上接种本疫苗，以免影响疫苗免疫效果。 7.既往新冠肺炎病毒感染者（患者或无症状感染者），在充分告知基础上，可在6个月后接种1剂新冠病毒疫苗。 8.在疫苗接种前无需开展新冠病毒核酸及抗体检测。 9.接种后不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。 10.现阶段建议用同一个疫苗产品完成接种。如遇当地疫苗无法继续供应、或者异地接种等特殊情况，无法用同一个疫苗产品完成接种时，可采用相同种类的其他生产企业的疫苗产品完成接种。 11.新冠灭活疫苗需要接种2剂，未按免疫程序完成者，建议尽早补种。免疫程序无需重新开始，补种完成相应剂次即可。 12.新冠灭活疫苗在14-21天完成2剂接种的，无需补种。 13.现阶段暂不推荐加强免疫。新冠灭活疫苗按照免疫程序完成两剂次，不再加强。 14.其他情况请咨询接种点医生或拨打各省24小时咨询热线，如黑龙江省为12320。 15.没有上臂人员，可以在大腿前外侧中部，肌内注射。 五、接种前后，能吃治疗其他疾病的药吗？ 还有一部分人在犹豫打不打疫苗，是担心和目前服用的药物有冲突，云南省疾控中心给出的建议是：打新冠疫苗前后，一些必需的药物是可以服用的，例如一些慢性疾病的药，治疗高血压病、糖尿病、高脂血症、扩张支气管药、平喘的药物都是可以服用的。 但是一些退烧药、抗病毒药及抗生素等，建议不要服用（需遵医嘱）。 六、新冠疫苗可以混打吗？混打安全吗？ 因现在群众接种新冠疫苗情绪高涨，不少地方出现了断苗的情况，有的人又担心错过接种最佳时间，就提出可不可以混打？或有的地方出现了使用不同厂家生产疫苗的情况，那么这种做法正确吗？ 中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，如果没有同一企业的同一种技术路线生产的疫苗，可以用不同企业，但同一种技术路线的疫苗来替代。 换句话说，灭活疫苗只能替代灭活疫苗，蛋白亚单位疫苗只能替代蛋白亚单位疫苗（腺病毒疫苗只接种一剂次，不存在这样的情况）。 中国疾控中心研究员、科研攻关组疫苗研发专班专家组成员邵一鸣表示，之前做过大量的科学研究试验，使用另外一个厂家的同一个技术路线的疫苗，效果是完全一样的，既不会影响保护效果，也不会影响疫苗的安全性。 不过，在现在没有充分论证和研究证据的情况下，不能说前面打了灭活疫苗，后面用腺病毒疫苗，或者蛋白亚单位疫苗来替代。 七、 新冠病毒不断变异，现有疫苗还有效吗？ 会上，邵一鸣表示，新冠病毒在不断变异过程当中，它的变异还会加大，一旦出现现有疫苗应付不了的变异株，我们国家的灭活疫苗是有很快捷的方法来应对的。 只要在投料端加入新变异株的病毒，整个生产工艺不用做丝毫改变，产品端出来的就是针对变异病毒的新的疫苗。所有的相关部门都在密切跟踪，一旦出现了现有疫苗不能应对的变异毒株，我们就会有新的疫苗投入使用。 总之，不断完善中的新冠病毒疫苗接种禁忌和注意事项，以国家权威最新发布为准。

肺炎支原体是社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)最常见的病原体。一项全球性的CAP病原学调查结果显示,CAP中支原体肺炎占12%,在所有非典型病原体CAP中所占的比例超过了50%。与大多数国外地区相比,我国肺炎支原体肺炎的发病率更高。在迄今为止我国仅有的两项全国性成人CAP调查中,支原体肺炎的比例分别达到了20.7 %和38.9%,肺炎支原体的感染率已经超过了肺炎链球菌,成为CAP最常见的致病原。典型的支原体肺炎表现为发热、干咳、外周血白细胞总数和中性粒细胞比例正常、肺内单发或多发斑片影、大环内酯抗生素治疗有效,既往临床识别和治疗并不困难。但是,近年来,延误诊断或初始治疗失败的支原体肺炎病例日益多见,严重者甚至导致呼吸衰竭、危及生命。 一、当前支原体肺炎诊治中主要有这些方面的现状 1、影像表现复杂多样。基于普通X线胸片的早期研究结果通常将支原体肺炎描述为以多发斑片渗出影为主要影像表现的支气管肺炎或小叶性肺炎,但是,通过病理组织学研究和高分辨CT检查发现,支原体肺炎的影像表现其实相当复杂,包括由于支气管周围、血管周围单核细胞浸润导致支气管血管束增厚、小气道细胞性支气管炎伴管腔内渗出物或肉芽组织填充导致的小叶中心性结节(伴或不伴树芽征)、肺泡腔内渗出物和中性粒细胞聚集导致的磨玻璃样斑片影和实变。在这些影像表现中,支气管血管束增厚、小叶中心性结节(伴或不伴树芽征)和磨玻璃密度渗出影等征象由于更具特征性而更受重视,但发生率并不低的实变却往往容易被忽略。有研究显示,61%的支原体肺炎中存在实变,这一比例在统计学上并不低于肺炎链球菌肺炎,在进展期支原体肺炎中,特征性的支气管管壁增厚、小叶中心性结节等表现并不常见,实变尤其是叶段实变往往是支原体肺炎进展期(重症)的重要影像表现。日本的一项回顾性研究的结果显示,在52例暴发性支原体肺炎中,20例(38.5%)患者有叶段实变表现,其中13例(25%)以叶段实变为唯一影像学表现。在韩国最近的一项研究中,5~18岁的青少年支原体肺炎患者中叶段实变的发生率高达44%(89/200),但是,在实际工作中,相当数量的临床医师常常倾向于把叶段实变作为鉴别细菌性肺炎与包括支原体肺炎在内的所谓“非典型肺炎”的重要影像学依据,从而导致此类以叶段实变为主要影像表现的支原体肺炎延误诊断。 2、缺乏早期快速诊断技术。目前国内绝大多数医院主要依靠血清特异性抗体检测来诊断支原体肺炎,其弊端是显而易见的,因为只有急性期和恢复期双份血清抗体滴度4倍或4倍以上变化才有确诊价值,而肺炎支原体感染后出现较早的特异性IgM抗体也往往在感染后的7~10d才转为阳性,特异性1gG抗体阳性的时间则更晚。有学者曾经用RT-PCR的检测结果对国际上普遍使用的12种商用肺炎支原体IgM试剂盒进行了评价,结果发现,在发病后6d内,多数肺炎支原体IgM试剂盒的阳性率均不到10%,阳性率最高者也不到30%,所以,国内的绝大多数医院实际上都不能够实现支原体肺炎的早期确诊。对于临床和影像表现比较经典的病例尚可依据经验早期识别,而对临床和影像表现不典型的病例或者混合感染的病例则很容易出现诊断延误。 3、肺炎支原体与其他致病原的混合感染比较普遍。在社区获得性肺炎中,混合感染的比例占10%~20%,住院患者中混合感染的比例比门诊患者高,重症肺炎中混合感染的比例比轻中症患者高。根据我国成人社区获得性肺炎的流调结果,肺炎支原体与其他致病原的混合感染是社区获得性肺炎中最为常见的混合感染类型。韩国最近的一项研究显示,在流感相关肺炎接受肺炎支原体感染检测的患者中,肺炎支原体的阳性率达到了16.8%。当肺炎支原体与细菌等其他致病原混合感染时,支原体肺炎的临床特征和影像特征常被掩盖,很容易导致对致病原预判的不全面和初始经验性治疗的失败。 4、大环内酯抗生素耐药情况严重。大环内酯抗生素曾经是治疗支原体肺炎的首选药物。但是,自2001年日本首先从儿童患者的下呼吸道标本中分离到大环内酯耐药肺炎支原体菌株以来,全球范围内肺炎支原体对大环内酯抗生素的耐药率一直呈逐渐上升的趋势,根据最近的调查结果,北美地区已经超过了10%,欧洲各国之间差别较大,意大利、英国已经达到了20%左右,东亚地区是全球肺炎支原体大环内酯抗生素耐药情况最为严重的地区,其中,日本和中国肺炎支原体对大环内酯抗生素的耐药率均已达到了90%左右,而且我国肺炎支原体对大环内酯抗生素的耐药水平普遍为高水平耐药。就经验性治疗而言,如果不了解我国肺炎支原体的这种耐药特点，一旦大环内酯类抗生素初始治疗失败就轻易排除支原体肺炎的诊断,很可能导致诊断和有效治疗的进一步延误。就目标性治疗而言,大环内酯类抗生素治疗失败不仅会导致支原体肺炎的退热时间和抗感染疗程的延长,少数患者也会因为得不到及时有效的治疗而进展为重症肺炎,甚至危及生命。 二、支原体肺炎的治疗对策 临床医师应对措施 在实际的临床工作中,上述4个方面的问题常交织在一起,干扰临床医生的判断,不仅影响社区获得性肺炎治疗前的病原学分析和初始治疗方案的选择、增加初始治疗失败的风险,在初始抗感染治疗失败时,还会给分析治疗失败的原因和调整抗感染治疗方案增加难度。对此,临床医生应有充分认识。 1、要重视支原体肺炎影像表现的复杂性,避免简单地以是否存在叶段实变来鉴别支原体肺炎和细菌性肺炎,要警惕大叶性实变可能是支原体肺炎病情进展的征象。 2、要正确应用和解读肺炎支原体相关病原学检测的结果,在病程早期不要仅仅根据血清学检测结果阴性就排除支原体肺炎,对于怀疑暴发性支原体肺炎的重症患者应及早进行核酸检测。 3、要重视社区获得性肺炎中的混合感染问题,警惕细菌感染掩盖肺炎支原体感染的可能,对于抗细菌治疗后一般情况改善或部分改善但退热缓慢的患者,应及时进行肺炎支原体感染相关的病原学检查;在社区获得性肺炎的治疗中,选择初始治疗方案和进行疗效评估时应充分考虑大环内酯类抗生素耐药的影响,大多数情况下,大环内酯类药初治失败并不能排除支原体肺炎。对于大环内酯类药初治失败的支原体肺炎,可用于替换的抗菌药物包括呼吸喹诺酮类药物、四环素类药物(包括替加环素)。与大环内酯类抗生素严峻的耐药形势相比,呼吸喹诺酮类药物和四环素类抗生素对肺炎支原体仍然保持了很好的体外抗菌活性。迄今为止,在国内外现有的研究中尚未发现对这两类抗菌药物耐药的肺炎支原体菌株。对于成人支原体肺炎患者而言,大环内酯类抗生素初治失败者原则上宜及早换用四环素类药物或呼吸喹诺酮类药物;对于儿童或青少年肺炎支原体肺炎患者,8岁以上患者可以优先考虑换用四环素类药物,8岁以下目前国内尚无说明书批准、安全有效的抗菌药物可以替换大环内酯类抗生素,所以应在审慎评估病情进展的风险和药物不良反应的风险后决定是继续大环内酯类抗生素治疗,还是换用其他药物。

一、 脑卒中相关性肺炎的诊治现状 脑卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)的概念由Hilker于2003年首先提出,是卒中后致死的重要危险因素之一,并且增加住院时间及医疗费用,给家庭和社会带来沉重的负担。近年来，我国神经内科、急诊科、呼吸科、感染科及重症医学科等多学科专家,对2010版进行更新和修订,以适应SAP临床防治工作的需要。 SAP定义为非机械通气的卒中患者在发病7d内新出现的肺炎。其发病群体为脑卒中后患者,SAP最主要的发病机制是脑卒中后意识障碍、吞咽功能障碍造成的误吸,以及卒中引起的免疫抑制。国外流行病学数据显示,SAP发病率为7%~38%。我国国家脑卒中登记中心的资料统计缺血性脑卒中患者SAP发病率为11.4%,出血性脑卒中患者为16.9%。有研究显示SAP的发病率为35.97%,远高于通常意义上的院内获得性下呼吸道感染的发病率1.76%~1.94%, SAP增加卒中患者的30d病死率达3倍,同时1年和3年死亡风险均上升。 二、脑卒中相关性肺炎的病原谱 SAP病原菌尚缺乏大规模多中心的流行病学调查数据,通常认为以革兰氏阴性杆菌（G-）为主,多种细菌及厌氧菌混合感染多见,而且疾病过程中病原体往往多变,病原学检查难度较大,易出现多耐药菌。El-Solh等应用保护性肺泡灌洗研究发现,最多见的病原体是G-杆菌(49%)如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌等,厌氧菌(16%)及金黄色葡萄球菌(12%),最多见的厌氧菌是普雷沃菌和梭状杆菌,22%为混合感染 20%是2种病原体混合感染,2%为3种病原体。 三、脑卒中相关性肺炎的诊断标准 1. SAP的诊断标准 (1)至少符合下列标准中任意1项: ①无其他明确原因出现发热(体温>38℃)。 ②白细胞减少(25次/min)。 ③肺部听诊发现啰音或爆裂音或支气管呼吸音。 ④气体交换障碍[如低氧血症(PaO2/FiO2

一、糖尿病合并肺炎的诊治现状 糖尿病是一组由多种原因所致的、以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,我国流行病学研究结果显示多达1.139亿中国成年人患有糖尿病,4.934亿人处于糖尿病前期;美国研究结果显示,糖尿病患者的医疗支出是非糖尿病的2.3倍,其中50%的费用用于控制糖尿病并发症。糖尿病患者因宿主免疫受损易合并各种感染,而肺炎是糖尿病人群最常见的感染性并发症之一。在糖尿病患者中因肺炎导致住院者占26%,在糖尿病晚期直接死亡原因中肺炎占8%。我国糖尿病合并肺炎高发、机会性感染病原体致病增多,但检出率低、重症肺炎多见且病死率高,造成严重的医疗和经济负担。因此亟须多学科专家共同探讨、制定规范的诊治路径,以降低患病率、提高诊断率和改善预后。 二、糖尿病合并肺炎的病原谱 糖尿病合并社区获得性肺炎(community-acquiredpneumonia，CAP）的常见病原体包括肺炎链球菌、肺炎支原体,流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌和金黄色葡萄球菌,流感病毒和腺病毒也是糖尿病合井CAP易感的病原体。此外,糖尿病患者合并特殊病原体感染如结核分枝杆菌、军团菌、奴卡菌、放线菌、曲霉菌、毛霉菌的概率也显著升高。 糖尿病合并医院获得性肺炎(hospital-acquiredpneumonia，HAP)的常见病原体为铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,碳青霉烯耐药肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)感染也很常见。 三、糖尿病合并肺炎的预防 预防感染、减少感染相关的并发症,对降低糖尿病相关病死率有重要意义。 1、疫苗接种 美国糖尿病协会推荐,糖尿病患者须接种肺炎链球菌多糖疫苗。65岁以上的患者如果既往曾经接种过疫苗,接种时间超过5年者则需再接种一次。2-64岁糖尿病患者应接受23价肺炎链球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcalpolysaccharidevaccine,PPSV23);年龄≥65岁时,无论接种史如何都需要重新接种PPSV23疫苗。流感疫苗接种可显著降低流感流行期糖尿病人群的发病率、住院率和病死率,建议糖尿病患者每年都要接种流感疫苗。 2、葡萄球菌去定植 保持皮肤清洁,加强口腔卫生,增加自身抵抗力可预防感染的发生。对入住ICU的重症患者研究结果显示:入ICU时及24h内采集鼻和咽拭子进行MRSA主动筛查,对MRSA阳性患者进行鼻部莫匹罗星软膏涂抹,一日3次,持续5d,可去定植,从而有效防控MRSA肺炎的发生。对皮肤软组织损伤携带或可能感染MRSA的患者进行治疗或清除细菌时,如果是莫匹罗星敏感的MRSA,推荐在全身应用敏感抗菌药物的前提下,局部使用莫匹罗星。 3、服用细菌溶解产物胶囊。 服用泛福舒就是细菌溶解产物胶囊。 服用泛福舒就是细菌溶解产物胶囊，一天一次，一次7mg，连续服用十天，停二十天。 再连续服用十天，再停二十天。 然后再连续服用十天。 这样三个月完成增强免疫力治疗疗程。 4、服用中药 服用以下中药方（根据病情加减药味）:人参3克（打粉冲服）、黄精10克、麸炒苍术10克、苦参10克、麦冬10克、地黄10克、何首乌(制)10克、山茱萸10克、茯苓10克、佩兰10克、黄连3克、知母10753克、淫羊藿(炙)10克、丹参10克、粉葛根10克、荔枝核10克、地骨皮10克组成。该中药益气养阴，健脾运津。用于Ⅱ型糖尿病气阴两虚证，症见：口渴多饮，消谷易饥，尿多，形体渐瘦，倦怠乏力，自汗盗汗，五心烦热，便秘等，可以用中药方加减整体治疗糖尿病，增强免疫力，预防肺部感染。

一、促进气道分泌物的清除。支扩患者的气道解剖结构变化导致气道内常常存留大量黏稠的脓性分泌物。 1、胸部理疗促进气道分泌物的清除 体位引流和叩击形式的胸部理疗是最常用的促进分泌物清除的方法。此外,主动循环呼吸技术、气道振荡器、外部叩击背心和肺内叩击通气等装置也被用于临床。 对于排痰：有效清除气道分泌物是支气管扩张症患者长期治疗的重要环节，特别是对于慢性咳痰和(或)高分辨率CT表现为黏液阻塞者，痰量不多的支气管扩张症患者也应学习排痰技术，以备急性加重时应用。常用排痰技术如下： (1)体位引流：采用适当的体位，依靠重力的作用促进某一肺叶或肺段中分泌物的引流。一项随机对照研究结果证实，主动呼吸训练联合体位引流效果优于坐位主动呼吸训练。胸部CT结果有助于选择合适的体位(见表)；治疗时可能需要采取多种体位，患者容易疲劳，每日多次治疗一般不易耐受，通常对氧合状态和心率无不良影响；体位引流应在饭前或饭后1一2 h内进行；禁忌证包括无法耐受所需的体位、无力排出分泌物、抗凝治疗、胸廓或脊柱骨折、近期大咯血和严重骨质疏松者。 (2)震动拍击：腕部屈曲，手呈碗形在胸部拍打，或使用机械震动器使聚积的分泌物易于咳出或引流，可与体位引流配合应用。 (3)主动呼吸训练：支气管扩张症患者应练习主动呼吸训练促进排痰。每次循环应包含3部分：胸部扩张练习．即深呼吸，用力呼气，放松及呼吸控制，尤其是深吸气，使气流能够通过分泌物进入远端气道；用力呼气可使呼气末等压点向小气道一端移动，从而有利于远端分泌物清除；呼吸控制，即运动膈肌缓慢呼吸，可避免用力呼气加重气流阻塞。 通过你的一吸（吸气相对短2-3秒，吸气鼻子吸气，嘴闭着）一呼（呼气相对长4-6秒，呼气鼻子仍然呼气，嘴缩唇微开呼气），这样的舒张运动，患者气道和肺部发生自主的震颤气流和定向引流力，促使呼吸道粘液及各个肺叶深部代谢物松弛，液化、脱落；并在定向引流力的作用下将已液化脱落的代谢物按照选择的方向（如细支气管→支气管→气管）排出体外。 (4)辅助排痰技术：包括气道湿化(清水雾化)、雾化吸入盐水、短时雾化吸入高张盐水、雾化吸入特布他林以及无创通气；祛痰治疗前雾化吸人灭菌用水、生理盐水或临时吸入高张盐水并预先吸入β2一受体激动剂，可提高祛痰效果；喘憋患者进行体位引流时可联合应用无创通气；首次吸入高张盐水时。应在吸入前和吸入后5 min测定FEV。或呼气峰流速，以评估有无气道痉挛；气道高反应性患者吸人高张盐水前应预先应用支气管舒张剂。 (5)其他：正压呼气装置通过呼气时产生震荡性正压，防止气道过早闭合，有助于痰液排出，也可采用胸壁高频震荡技术等。 患者可根据自身情况选择单独或联合应用上述祛痰技术，每日1～2次，每次持续时间不应超过20—30 min，急性加重期可酌情调整持续时间和频度。 （6）吸气肌训练：适用于合并呼吸困难且影响到日常活动的患者。两项小规模随机对照研究结果表明，与无干预组相比，吸气肌训练可显著改善患者的运动耐力和生活质量。 （7）排痰机 市面上有卖G型2000振荡呼吸系统物理治疗仪，采用振荡排痰机振荡叩击法。振荡排痰机采用G型2000振荡呼吸系统物理治疗仪，振荡频率25—30CPS。病人物理治疗前需要一色听诊确定痰液积聚部位，采用半坐位或侧卧位，沿细支气管。支气管一气管走向叩击，每侧胸背部叩击时间各5—10分钟。 振荡排痰机用于辅助体力和耐受力较差的病人排痰，能通过不同振动频率，其冲击力透过皮层、肌肉组织达到细小支气管，使粘附于气道内壁的痰痂松动、液化、脱落，利于病人咯出，排痰效果显著。 采用全胸腔高频振荡排痰机时，振荡频率为12Hz时可以在气道内产生最大的移动气流，而气压强度一般为2-4，每次10-15min，每天2-4次 患者在初次使用排痰机时，需要观察治疗前、治疗后的血压、心率、呼吸、脉氧情况。 高频振荡排痰，市面上还有美国Hill-Rom公司生产的HFCWO排痰仪（The Vest Airway Clearance System Model 104），用来辅助排痰。患者坐位，操作前给患者穿上可充气的夹克背心，根据患者体型调节夹克背心的松紧度，背心松紧度以能放进1拳为合适。用两根管路将夹克背心与脉冲气体发生器相连接，设置频率10 Hz，强度5，时间15 -30 min。按开始键，夹克背心开始充气，并产生振动。两组患者于拔除气管插管后6 h开始物理治疗，每日上午和下午分别用人工叩背法和高频胸壁振荡排痰法辅助排痰1次，每次15- 30 min。 不同仪器，排痰方法略有不同，买到机器后，一般厂方人员会教你正确使用，当然最重要的是在医生指导下正确使用，尤其患者在初次使用排痰机时，需要观察治疗前、治疗后的血压、心率、呼吸、脉氧情况。 2、促进气道分泌物清除的药物 目前用于气道分泌物清除的药物有吸入DNase I (α-链道酶)、高渗盐水、N-乙酰半胱氨酸等。可以遵从以下给药顺序:①用定量吸入器给予沙丁胺醇。②高渗盐水。③胸部理疗、锻炼和DNase Ⅰ ,顺序任选。④其他吸入治疗,如雾化抗生素。值得注意的是,DNase Ⅰ仅用于CF（囊性纤维化）的支扩,而不用于其他原因的支扩,除CF外,该治疗并不改善非CF支扩患者的症状。 另外雾化吸入治疗支气管扩张，目前采用吸入用乙酰半胱氨酸溶液（富露施）0.3g 3ml/支，3ml tid 雾化吸入，也能取得较好疗效。 二、抗生素治疗。支扩常存在多种微生物慢性感染,导致肺功能逐渐降低。抗生素是治疗支扩慢性感染和急性加重必不可少的手段。支扩合并急性感染时建议抗感染疗程为10~14天。经验性抗感染治疗需要覆盖金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等常见病原体。如果患者存在铜绿假单胞菌感染,可以联合使用有效的抗生素治疗。如果首次发现铜绿假单胞菌感染,建议尝试进行清除细菌的治疗。目前不鼓励患者通过长期口服抗生素来控制感染,因为治疗的获益并未超过抗生素耐药带来的弊端,但下述2种情况除外: 推荐多数CF患者使用大环内酯类药物,患者获益可能是由于其抗炎和(或)抗菌特性。②推荐反复出现感染的支扩患者采用针对铜绿假单胞菌的雾化/粉雾抗生素(妥布霉素、环丙沙星等)长期治疗。此外,如果患者存在每年超过3次的急性加重,可以长期(连续超过3个月)口服大环内酯类药物或吸入抗生素治疗。治疗CF（囊性纤维化），国内有这样治疗，一支硫酸妥布霉素注射液2ml:80mg（8万单位），加入0.9%氯化钠注射液配制成10ml雾化溶液，经喷射雾化机雾化吸入20-30分钟，一天二次，用10-14天，有一定疗效。 三、支扩解痉治疗。无论是否存在典型的支气管哮喘症状,很多支扩患者使用β受体激动剂、抗胆碱药和(或)茶碱后可以出现症状的改善。但是长期使用并无确切的疗效。 四、改善营养。很多慢性支扩患者存在消耗,患者的营养状况对于改善患者的全身情况也很重要 五、预防接种。由于病毒和细菌感染常常导致肺部结构进一步破坏,预防感染非常重要,建议对所有无禁忌证的支扩患者每年接种流行性感冒疫苗,定期接种肺炎球菌疫苗,以减少相应的感染。 还有增强免疫治疗，比如服用泛福舒（细菌溶解产物胶囊），一天一次，一次7mg，连续服用十天，停二十天。再连续服用十天，再停二十天。然后再连续服用十天。这样三个月完成增强免疫力治疗疗程。 六、避免接触致病源，戒烟和避免粉尘、过敏原的吸入。 七、外科手术。如果是局限的支扩且存在内科难以控制的反复感染或大咯血,可以考虑病灶局部肺叶切除。肺移植为终末期支扩患者提供一个治疗选择。对于双侧存在支扩的患者建议双肺移植,因为遗留一个自身肺在原位将使之成为感染性分泌物来源,从而威胁到移植肺。定期复查和随访:需要对患者定期(每3~6个月1次)进行肺功和痰病原学的监控。 链接：深度了解支气管扩张（内容来自宁夏医科大学总医院放射科朱力教授讲课） 支气管扩张是一种在肺内呈局限性或者弥散性分布的不可逆的气道扩张，是支气管对炎症和阻塞的共同反应。 一、支气管扩张的病因 支气管扩张的常见病因包括特发性、免疫缺陷、感染、过敏和自身免疫性、支气管阻塞、先天性等，其中特发性最为常见。支气管扩张是多种机制的最终结果，不是单一因素引起的结果。 二、支气管扩张的病理表现和分型 病理表现：支气管弹性组织、肌层、软骨破坏，管径变形扩大，内含多量脓性分泌物。同时，伴有相应支气管动脉扩张，容易形成血管瘤，出现反复咯血。 支气管扩张分型有哪些呢？ 1、柱状支气管扩张 2、 囊状支气管扩张 3、曲张型支气管扩张 管壁局限性收缩致形态不规则，呈串珠样改变，不规则透亮影，CT上可见扩张与狭窄相间排列。 除了以上三种单纯的支气管扩张征象以外，还存在支气管扩张包含以上三种中的两种或者三种，称为混合型支气管扩张。混合型支气管扩张也是临床上常见的类型。 三、影像学诊断 1、最常用：X线胸片，但是在识别诊断早期轻微支气管扩张存在局限性。除了以上特异性表现外，还存在其他非特异性改变：受累肺体积缩小、肺实变、结构扭曲等。 2、CT：敏感性和特异性高。虽然CT诊断支气管扩张敏感性和特异性很高，我们临床工作中需要注意选择适宜的扫描方法，主张采用2 mm以下的胸部薄层螺旋CT或高分辨率CT扫描。 四、支气管扩张有哪些直接征象与间接征象？ （一）直接征象 1、印戒征 扩张的支气管与邻近伴行的肺动脉外径比例大于0.7，形成类似戒指的小结节影。为支气管扩张的特异性征象之一。 2、轨道征 扩张支气管充气的管腔与增厚的管壁，形成两条平行线状密度增高影，为轨道样阴影，是柱状支气管扩张的常见特异性征象之一。 此外，支气管扩张的其他常见征象： 3、支气管内径扩大 判断支气管内径是否扩大主要标准是支气管与伴随肺动脉外径的比例，正常为0.7左右，大于1为可疑扩张，大于1.5可诊断支气管扩张。 4、缺乏支气管逐渐变细的特征 支气管在正常状态下，存在着从近端到远端逐渐变细的自然走形过程。存在以下三种情况可诊断扩张。 a. 从分支点到远端至少50px直径保持不变； b. 支气管突然出现膨大； c. 薄层CT显示在胸膜表面下1 cm范围内存在细支气管。 5、支气管轮廓异常 柱状、囊状、曲张型。 （二）间接征象 1、支气管壁增厚 支气管管壁增厚是支气管壁炎症带来的常见结果 2、树芽征 支气管壁炎症导致管腔内的黏液阻塞，导致黏液扩散至远端气道，呈树芽征改变。 3、肺实变 管壁增厚、通气不畅导致远端肺组织实变。 4、肺萎陷 肺实变后发展成肺萎陷，甚至胸廓畸形。 5、黏液嵌塞 支气管壁受到破坏，纤毛排痰能力下降，管腔内过多分泌物阻塞。 6、空气潴留 管壁增厚，形成空气潴留，肺野呈马赛克样改变。 五、从征象到疾病 1、放射性肺损伤 放射性肺损伤到了间质纤维化期时，放疗区域肺组织容易出现牵拉性支气管扩张。放射性肺损伤引起的支气管扩张诊断起来并不困难，一般通过以下两点即可诊断： （1）结合临床病史，一般此类患者具有肿瘤病史； （2）放疗区域肺组织边缘比较整齐，边缘锐利。 2、肺结核 肺结核导致的肺结构破坏，纤维瘢痕增生，牵拉邻近肺组织引起支气管扭曲、狭窄和扩张。 伴发支气管扩张的肺结核一般病情比较严重，临床工作中，对于诊断肺结核相对比较容易，所以判断肺结核引起的支扩相对比较容易。 另外，当支扩位于肺上叶的尖段和后段，高度提示肺结核引发。但值得注意的是，当上叶出现多个空腔，除了坏死空洞外，还应该考虑囊状支扩的可能。 3、结节病 当结节病患者出现支扩，往往提示患者已经进入病程晚期——纤维化期。当我们看到典型的支气管血管周围扭曲和对称的支气管“聚集”，需要高度怀疑结节病。因为，这种形态特征在支扩其他病因中不常见。 4、非结核性分歧杆菌感染 此类患者CT一般会出现支气管扩张、支气管壁增厚、黏液嵌塞和树芽征等特征性征象，往往出现在右肺中叶和左肺舌叶，分布区域具有特征性。 5、过敏性支气管肺曲霉菌病 过敏性支气管肺曲霉菌患者往往比较明显出现支气管黏液嵌塞，形成特征性的指套征。 除“指套征”外，周围肺组织和远端可见小叶内小结节分布，形成多发的“树芽征”。另外，CT扫描黏液密度大于70HU是此病100%的特异性特征。 6、纤维化性间质性肺疾病 以寻常型间质肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）最为常见。病变区域一般位于两肺中下肺野外带区，具有蜂窝征、牵拉性支气管扩张、支气管束增粗和支气管壁增厚等征象。 UIP常表现为蜂窝影，牵拉性支扩表现较为轻微，NSIP主要表现为磨玻璃影和牵拉性支扩。 7、细支气管炎 表现为小叶中心小结节、支气管壁增厚、细支气管扩张和/或呼气像时空气潴留。 8、另外还有两种先天性疾病： Kartagener综合征和气管、支气管巨大症。 Kartagener综合征为常染色体隐性遗传病，由支气管扩张-内脏转位-鼻窦炎三联征组成。 气管、支气管巨大症是一种伴有慢性反复呼吸道感染的气管和大支气管显著扩张的先天性疾病，主要累及中央气道，表现为显著气道及主支气管扩张。 最新链接:中国支气管扩张症专家共识（2020版） 支气管扩张症（Bronchiectasis，简称“支扩”）是呼吸科常见病，临床表现主要为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血、气促和呼吸衰竭轻重不等。患者常常因支扩反复感染、急性加重而多次住院，如何规范诊治是呼吸科临床医生必须掌握的基本技能，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的瞿介明教授在2020中华医学会呼吸病学年会上为我们精彩解读了《中国支气管扩张症专家共识（2020版）》（简称“共识”）的更新要点。患者朋友也可以看一下。 一、定义、发病机制和病因不同从前 支扩定义稍有变化，强调中小气道定位 支气管扩张症是由各种疾病引起反复发生的化脓性感染，导致中小气管反复损伤和/或阻塞,致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持续性扩张。 支扩发病机制由“恶性循环”假说更新为“涡旋”理论 经过多年的研究，我们发现“恶性循环”假说并不能完全解释支扩反复发病，比如削弱某一环节（如抗菌药物的使用）并没有阻断支扩的进展。因此，描述为“涡旋”理论似乎更加合理。 中国支扩病因学分布发生变化 支扩的病因除了既往已知的麻疹、肺结核，以及现在的新型感染，目前仍有大部分支扩患者（约50%-70%）为特发性，无法明确原因。 目前支扩主要的已知病因有：1、既往下呼吸道感染；2、免疫功能缺陷；3、遗传因素；4、气道阻塞和反复误吸；5、其他肺部疾病；6、其他系统疾病。 新版《共识》强调规范诊断流程 针对高危人群的筛查意义重大，《共识》明确指出应当——早发现、早诊断、早治疗： 1、长期（超过8周）的呼吸道症状 —咳嗽咳痰（粘液脓性或脓性痰）或反复咯血为唯一症状。 2、其他肺部疾病控制不佳，且既往PA阳性者 慢性阻塞性肺疾病（COPD）频繁加重（≥2次/年）； 重症哮喘或哮喘控制不佳。 3、慢性鼻窦炎、RA或其他结缔组织病患者出现慢性呼吸道症状者 4、既往人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、器官移植后、长期使用免疫抑制剂者，出现慢性呼吸道症状者。 支扩的诊断的金标准基于影像学表现和临床症状。 新版《共识》里特别强调了病因学诊断的重要性： 支扩的诊断流程和主要治疗重点是我们呼吸科医生应当熟练掌握的： 其中对于稳定期支扩患者，气道廓清是一种简单、便捷、无创的首选治疗方式，对于痰多和排痰困难者，推荐体位引流、拍背。 对于排痰困难或体位引流效果不佳者，可长期（≥3个月）使用一种祛痰药物，同时伴有重度气流受限者，祛痰治疗前使用支气管舒张剂，祛痰效果更佳。 新版《共识》强调稳定期支扩患者长期抗菌药物治疗是目前预防下次急性加重、改善患者症状的重要方法。 支扩常见有铜绿假单胞菌定植，有效清除铜绿定植可以降低急性加重风险和全因死亡率。 需要注意的是，新版《共识》更新了支扩急性加重的定义—— 患者出现以下6种症状中的3种及以上症状的改变，包括咳嗽频繁、痰量增加或性质改变、浓痰增多伴或不伴喘息、呼吸困难、咯血、和（或）全身不适，并持续48小时或以上而且临床医生认为有必要针对病情而改变当前的治疗方案。 ■ 对于出现支扩急性加重患者，《共识》推荐经验性抗菌药物治疗—— 既往无痰培养结果：选择有抗PA活性的药物 既往有痰培养结果：参考既往痰培养结果选择微生物敏感的药物 根据疗效和药敏结果调整药物建议疗程为14天，重视其他病原体感染，如病毒、真菌等。 ■ 手术治疗—— 肺叶切除术主要适用于病灶集中者： （1）病变相对集中，而综合规范的药物及非药物治疗长达1年仍难以控制症状者。 （2）严重或频繁的急性加重，影响生活质量和工作者。 （3）复发性难治性咯血，大咯血危及生命或经药物、介入治疗无效者。 （4）肿瘤远端阻塞所致的支扩。 （5）局限性病灶，受损的肺叶段可能是败血症的一个来源，不切除可能导致肺组织进一步破坏。 肺移植一般适用于双肺弥漫性病灶者。 ■ 其他治疗主要包括： （1）支气管舒张剂：支扩患者多合并有气流受限,支舒剂可改善喘息症状; （2）抗炎治疗：支扩气道炎症以中性粒细胞为主,抗炎药物可能针对炎症机制有效； （3）疫苗接种：儿童时期接种麻疹、卡介苗等,预防支扩的常见病因。 并发症治疗主要有： （1）咯血是支扩较常见的并发症，大咯血是最严重的并发症。一次咯血量超过100 mL或24 h咯血量超过500mL为大咯血（最新咯血诊治专家共识）。 《共识》治疗推荐：对于少量咯血的患者，推荐适当口服止血及抗菌药物治疗：若咯血进一步加重，在垂体后叶素无效或无法使用前提下，首选行支气管动脉栓塞术，辅助止血药物治疗。有介入禁忌的患者，可行支气管镜下止血或外科手术治疗。 （2）慢性呼衰——支扩患者肺组织破坏严重者,可并发慢性呼衰。 《共识》治疗推荐：对于合并有慢性呼吸衰竭的患者，建议长期家庭氧疗。对于反复急性加重而住院的患者，推荐间歇性无创通气，可以减少住院次数，改善生活质量，但对血气及生存率没有改变。在使用无创通气前，建议先充分气道廓清排痰，使用过程中注意痰堵的可能。对于因痰液阻塞所致的呼吸衰竭患者，尽早行气管插管建立人工气道，以利于排痰。 （3）肺动脉高压——部分支扩患者可合并肺动脉高压,一旦出现肺动脉高压则意味预后不良。 《共识》治疗推荐：对于合并肺动脉高压伴长期低氧血症的患者,建议长期氧疗。目前不主张靶向药物治疗此类肺动脉高血压。但对存在与原发肺部疾病不匹配的严重肺高血压患者建议到肺血管疾病区域医疗中心进行个体化评估。 支扩慢病管理不容忽视 《共识》推荐基于支扩严重程度的随访检测： 诊断时——评估病因、合并症、胸部CT、痰培养； 轻度支扩——每年随访BMI、AE情况、痰培养、症状评分、肺功能、SpO2； 中重度支扩——除了BMI、肺功能,其他指标每半年随访。 基于患者定期随访的情况，采用分级管理，并适时调整治疗方案。 最后需要注意的是，对患者的健康教育也是我们需要着力加强的重点，使患者了解支扩的特征和主要治疗手段，重点帮助患者自我识别急性加重井及时就医不盲目、乱服抗菌药物，自我检测痰液变化。 附:支气管扩张诊治共识完整版 支气管扩张症（简称支扩）是由各种病因引起的反复发生的化脓性感染，导致中小支气管反复损伤和（或）阻塞，致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血、伴或不伴气促和呼吸衰竭等轻重不等的症状。支扩在亚洲人群中属于常见病，然而目前针对支扩的临床关注度和研究热度要远远低于慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和支气管哮喘（简称哮喘）。目前临床上主要关注针对支扩急性加重的处理，对稳定期支扩缺乏有效的管理。我国呼吸界学者在2012年制定了《成人支气管扩张症诊治专家共识》，对支扩的规范诊治起到了积极的推动作用。近年来，国内开始逐步重视支扩的诊治和全面规范的管理，并开展了一些研究。研究后的专家共识如下。 一、流行病学 近年来国际上报道的支扩发病率和患病率有所升高。据统计，截至2013年英国人群的支扩发病率增长到31.1/10万，患病率增长到525.8/10万，西班牙人群2012年支扩发病率约为48.1/10万，美国成人支扩患病率约为139/10万。我国目前尚无大规模支扩流行病学调查数据，2013年发表的一项在7省市城区40岁以上居民的电话调查研究结果显示，1.2%（135/10 811）的居民曾被诊断支扩，其中男性患病率为1.5%（65/4 382），女性患病率为1.1%（70/6 429），支扩的患病率随着年龄增长而增加。我国人群支扩病因谱和发病机制可能与西方存在差异，有待大规模研究进行验证。 二、发病机制 尽管各种原因导致的支扩具有异质性，但都具有气道重塑和气道扩张的共同特征。其发病的初始阶段表现为各种原因导致的支气管阻塞或牵拉、支气管黏膜纤毛清除功能损害、气道分泌物潴留，从而使呼吸道更容易发生病原体感染和定植，而病原体的持续存在引发肺部慢性炎症，导致气道结构破坏和管壁重塑，进一步影响气道分泌物排出，如此循环往复，最终导致支气管永久地病理性扩张，这一过程被称为支扩的“恶性循环”。国内研究表明，支扩患者肺组织病理切片中支气管和细支气管均有上皮增生，包括杯状细胞增生和（或）肥大，以中性粒细胞浸润为主，证实支扩患者存在异常上皮重塑伴黏膜纤毛结构受损，导致炎症和感染。由于支气管周围炎症导致邻近肺泡破坏，扩张支气管周围肺组织常伴有不同程度的萎陷、纤维化、肺气肿和肺大疱的表现。因此，支扩本质上是一种慢性气道炎症性疾病。 三、病因学 支扩是由多种疾病导致气道结构破坏的共同终点，其原因多种多样。作为疾病临床评估的一部分，仔细询问病史，寻找原发病因，进行病因鉴别诊断，不但有助于采取针对性的诊疗措施，而且可避免不必要的侵袭性、昂贵费时的辅助检查。即使经过全面检查，仍有大部分（约50%~70%）支扩患者无法明确病因，称之为“特发性支扩”。支扩的主要已知病因如下。 1. 既往下呼吸道感染：既往下呼吸道感染，尤其是婴幼儿和儿童时期下呼吸道感染是支扩最常见的病因，如麻疹、百日咳、肺结核、肺炎（包括细菌、病毒和支原体），部分患者会在感染后出现支扩症状。肺结核是20世纪70年代前我国支扩最常见的原因（高达45.3%），随着我国卡介苗接种制度的完善，以及抗结核治疗的规范化，肺结核导致的支扩发病率逐年下降，但仍需关注。此外，铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）的感染或定植与支扩病情发生发展的关系尤为密切；PA的检出及其毒力基因（pldA、exoU）的存在，会影响支扩的急性加重频率及预后（例如肺功能较差、肺功能下降速度更快、病死率更高）。 2. 免疫功能缺陷：在欧美等地区，免疫功能缺陷是支扩较常见的病因。免疫缺陷分为原发性和继发性，常见的原发性免疫缺陷有低免疫球蛋白血症，如免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）亚群的缺陷（IgG2，IgG4）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）缺乏症、普通变异性免疫球蛋白缺乏症（common variable immunodeficiency，CVID）、慢性肉芽肿性疾病、补体缺陷、特异性抗体产生功能下降等；常见的继发性免疫缺陷有长期服用免疫抑制药物、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等。发生严重、持续或反复感染的患者，尤其是反复肺炎、多部位感染或机会性感染者，应注意免疫功能缺陷的可能。 3. 遗传因素：一些先天性疾病，如α1-抗胰蛋白酶缺乏、纤毛功能缺陷（如原发性纤毛运动障碍，primary ciliary dyskinesia，PCD）、CF、巨大气管-支气管症、软骨缺陷等也会导致支扩。除支扩自身的临床表现外，常伴有其他系统症状。PCD患者多同时合并上呼吸道症状（嗅觉丧失、鼻窦炎、慢性扁桃体炎）及男性不育等。Kartagener综合征是其中的一个亚型，由支气管扩张、鼻窦炎、内脏反位三联征组成，具有家族遗传倾向，其父母可有近亲婚姻史。因此，对于支扩患者应详细采集病史，如呼吸道和全身症状，有无不育史及父母有无近亲婚姻史及支扩病史特征等。 4. 气道阻塞和反复误吸：儿童最常见的气道阻塞的原因是气道异物吸入，成人也可因吸入异物或气道内肿瘤阻塞导致支气管扩张，但相对少见。另外，毒性物质吸入可直接损害气道，改变气道结构和功能而出现支扩；吞咽困难或胃食管反流可导致反复误吸，也可能导致支扩。因此，对于支扩患者均应注意询问有无气道阻塞和误吸史。 5. 其他肺部疾病：相当一部分的变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）因反复痰栓阻塞而形成中心性支扩，是支扩的一种特殊病因，英国的一些研究显示ABPA是支扩较常见的病因之一；ABPA患者存在CARD9S12N（caspase-recruitment domain family member 9）高频突变，这也是目前报道的ABPA发病机制中可能的基因基础。慢阻肺和哮喘常与支扩共同存在、互相影响，此类共患病患者呼吸道症状更明显，肺功能损害程度更严重，预后更差。支扩是非结核分枝杆菌（non-tuberculosis mycobacteria， NTM）肺病常见的易患因素，而NTM肺病也可导致支扩，二者孰因孰果至今仍未阐明。弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）后期多合并有支扩的影像学表现。 6. 其他系统疾病：部分类风湿性关节炎（rheumatic arthritis，RA）患者胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）检查发现支扩，因此RA被认为是支扩的可能病因之一。其他结缔组织疾病，如原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎、强直性脊柱炎等，这类患者中均有不同比例的支扩发生。有报道支扩与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）具有相关性，炎症性肠病患者出现慢性咳嗽、咳痰症状时，应排查是否合并支扩。 四、临床诊断 支扩患者必须存在影像学上支气管扩张的表现，应行胸部CT检查，其中HRCT对诊断更具敏感度和特异度。同时，还需关注其发生的高危人群、高危因素和发展的严重程度。因此针对支扩的诊断，需从以下几个方面着手。 1. 高危人群筛查：（1）长期（超过8周）咳嗽、咳痰（特别是脓痰）、痰血，或者以反复咯血为唯一症状，尤其是存在相关危险因素的人群；（2）慢阻肺频繁急性加重（≥2次/年），重症哮喘或哮喘控制不佳，且既往痰培养PA阳性的患者；（3）慢性鼻窦炎、RA或其他结缔组织病患者出现慢性咳痰或反复肺部感染的患者；（4）既往人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染史、实体器官或骨髓移植史、接受免疫抑制治疗史，出现慢性咳痰或反复肺部感染的患者。 2. 影像学诊断：支扩的诊断有赖于影像学检查。目前国内外诊断支扩最常用的影像学工具是胸部HRCT，其中扫描层厚≤1 mm的薄层CT对支扩的诊断具有重要的意义，同时还能帮助明确支扩潜在的病因，如ABPA、PCD及异物阻塞等。 支扩的胸部HRCT主要表现为支气管内径与其伴行肺动脉直径比例的变化，正常人左右肺支气管内径与并行肺动脉直径的比例分别是0.75和0.72。支扩的胸部HRCT主要表现直接征象包括：（1）支气管内径/伴行肺动脉直径>1；（2）从中心到外周，支气管未逐渐变细；（3）距外周胸膜1 cm或接近纵隔胸膜范围内可见支气管影。间接征象包括：（1）支气管壁增厚；（2）黏液嵌塞；（3）呼气相CT发现“马赛克”征或“气体陷闭”。此外还可见到支气管呈柱状或囊状改变、气管壁增厚（支气管内径

国内外的肺癌指南一致推荐：对于初治的EGFR（人类表皮生长因子受体）突变的NSCLC患者 ，可使用A+T方案。如何去理解这个方案呢？ 同时附带摘录PD1联合抗血管逆转奥希替尼耐药的案例。 酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TK Is)是治疗非小细胞肺癌(non small cell Lung cancer, NSCLC)常用的靶向药物。EGFR/ALK突变的治疗是肺癌近几十年的重大突破，一旦患者检测出EGFR/ALK突变就可以使用对应的一代靶向药（TKI），可以很好地控制肿瘤，延缓病情进展时间。但靶向药物也存在一定的局限性，即大多数患者用药不到一年就会出现耐药。耐药的主要原因是肿瘤进展变化的过程中会出现其他基因的共突变，导致肿瘤对之前的EGFR-TKI不再敏感。其次使用EGFR-TKI也会引起肿瘤内EGFR的二次突变，比如常见的就是出现T790M突变，使用奥希替尼一段时间后，肿瘤还会进一步的克隆进化，同时伴有其他信号通络的基因突变，如MET,BRAF，KRAS等基因改变。 所以对于肺癌患者来说，特别是有基因突变的肺癌患者来说，如何克服耐药和延缓耐药成为重中之重。既往的研究发现，为了避免出现T790M突变而引起的耐药，可以一线直接使用三代EGFR-TKI 奥希替尼（9291，泰瑞沙）。三期临床试验FLURA研究显示：相比于先用第一代EGFR靶向药，然后根据耐药后的基因突变情况决定后续治疗（有一半病人可以有机会用上奥希替尼，另一半病人目前只能考虑化疗为基础的治疗），直接使用第三代靶向药，不仅副作用更小、有效率更高，而且中位总生存时间更长。 对于经济条件不是很好的患者，一线使用奥希替尼可能希望不大，越来越多的证据显示，第一代靶向药联合化疗作为一线治疗，也能取得不错的疗效。III期的NEJ009的临床试验，比较分析单药易瑞沙 vs易瑞沙联合化疗一线治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效，结果发现易瑞沙联合化疗，可以将中位总生存时间OS从38.8个月延长到52.2个月。而历史数据提示，直接使用第二代靶向药达克替尼，中位总生存时间不过34.7个月。不仅延长OS，无进展生存期也从11.2个月延长到20.9个月，延长了近10个月的时间。但是不是所有的患者体质很好，很多肺癌患者对化疗不耐受或出现脑转移，这类患者可以使用抗血管生成联合TKI的“A+T”方案。既往的JO25567试验的结果，让我们明确看到：对于EGFR突变的肺癌患者，“A+T”方案与“T”方案相比，显著延长了患者的无疾病进展生存期（PFS），即“A+T”方案的PFS为16.0个月，而“T”方案的PFS只有9.7个月。因此，联合用药帮助患者更长久的获益，延缓了对靶向药物的耐药时间。从JO25567临床试验中看到，“A+T”方案的5年生存率为41%，“T”方案的5年生存率是35%。这对于晚期肺癌患者来说，是很大的提高，也意味着联合用药可能让更多的患者获得5年的长期生存。4年后的NEJ026试验结论与JO25567一致，A+T联合方案的PFS也同样达到16.9个月，显著优于单药组。随着二代测序的发展，我们会发现的突变是一种组合，单用TKI是不够的，联合治疗也会成为一种趋势。其中，NEJ026临床研究结果给我们很重要的启示。我国开展的III期ARTEMIS研究，就是A+T方案在中国患者中的研究，目前正在总结中。2019年ASCO报道了III期研究RELAY试验，该试验评估雷莫芦单抗联合厄洛替尼对比安慰剂联合厄洛替尼作为EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗的效果。RELAY研究提示，厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变人群的PFS可达19.4个月，各个亚组均获益。RELAY试验打破常规将厄洛替尼联合雷莫芦单抗联合起来，并取得了可喜的治疗效果。 基于上述研究，国内外的肺癌指南一致推荐：对于初治的EGFR突变的NSCLC患者 ，可使用A+T方案。 除了EGFR突变之外，ALK突变的肺癌患者在使用一代ALK-TKI后也不可避免的出现耐药。目前一线治疗ALK突变的药物有克唑替尼，赛瑞替尼和阿来替尼。虽然临床数据显示一线使用阿来替尼，患者的无进展生存期最长达到34.6个月，但是该药目前未纳入医保，价格比较昂贵，所以对于大多数ALK突变的NSCLC患者而言，一线可及的药物就是克唑替尼和赛瑞替尼，这2个药物相对而言，克唑替尼因上市多年，价格上更易接受且疗效尚可。但是克唑替尼的入脑效果不是很好，且对高危人群，该药的疗效有限。一代克唑替尼耐药后，首选就是二代 ALK-TKI药物阿来替尼，在耐药可选择三代ALK-TKI药物劳拉替尼，但是药物价格比较昂贵，一般工薪阶层的患者也是承受不起。如何延缓耐药，我国开展了克唑替尼联合贝伐单抗一线治疗ALK突变的NSCLC患者的研究。在这一项研究中，入组的病人为IIIB和V期的非小细胞肺癌，基因突变为EML4-ALK融合突变，这些患者之前没有化疗。每天使用克唑替尼500mg，3周使用一次贝伐单抗，剂量为每公斤体重注射7.5毫克。虽然克唑替尼联合贝伐单抗的疾病控制率低于克唑替尼单药（91.7% υs 100%），但是ORR高于克唑替尼单药组（50% υs 41.7%）。与此同时，克唑替尼联合贝伐单抗组的PFS明显优于克唑替尼单药组（19.4个月 υs 15.8个月，P=0.037）。当然研究病例数还需要进一步扩大后来证实临床效果。 A+T究竟适合哪些患者？是否还有其他联合方案？研究发现吉非替尼联合贝伐单抗的A+T方案对于脑转移的患者，显著延长PFS（23个月 υs 8.6个月，P

肺结节可分为实性肺结节和亚实性肺结节。 亚实性肺结节又包含纯磨玻璃结节和部分实性结节。 （1）实性肺结节（solid nodule）：肺内圆形或类圆形密度增高影，病变密度足以掩盖其中走行的血管和支气管影； （2）亚实性肺结节（subsolid nodule）：所有含磨玻璃密度的肺结节均称为亚实性肺结节，其中磨玻璃病变指CT显示边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，但病变密度不足以掩盖其中走行的血管和支气管影。亚实性肺结节中包括纯磨玻璃结节（pure ground-class nodule，pGGN）、磨玻璃密度和实性密度均有的混杂性结节（mixed ground-glass nodule，mGGN），后者也称部分实性结节（part solid nodule）。如果磨玻璃病灶内不含有实性成分，称为pGGN；如含有实性成分，则称为mGGN。 对于磨玻璃结节认识如下 1、肺部磨玻璃结节是一种影像学表现为像磨砂玻璃一样模糊的病灶，伴有可见的血管或支气管影，圆形或者类圆形，有良性与肿瘤性之分。良性（多为感染性）可以在一定时间内（1-12个月，甚至更久）消散、缩小、消失；肿瘤性则分为不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微小浸润腺癌、浸润腺癌，一般呈渐进式生长。长期且持续存在的磨玻璃结节是肿瘤性的概率大为增高，被认为是肺腺癌的惰性亚型，一般生长缓慢，且高发于东亚、不吸烟、女性、年轻患者。病因依旧不明，需要全球努力来明确。某些磨玻璃结节可以快速增长，原因不明，可能与某些基因如TP53突变、基因拷贝数改变和HLA杂合性丢失有关，但对于具体的分子微观事件知之甚少。 2、国外各种指南（NCCN、ACCP、FLEISCHNER），着眼于肺癌筛查，以定期CT随访为主要手段，观察肿瘤性磨玻璃结节的大小及密度变化，来判断肿瘤的发展规律及恶性程度。国外10毫米以下、甚至20毫米以下的纯磨玻璃结节，推荐随访观察，理由为：肿瘤性纯磨玻璃结节多数是原位腺癌、微小浸润腺癌，切除后的五年生存率几乎为百分百，但并没有深入讨论治疗还是随访的选择。各种指南尚存在质疑：管理标准是否可信？CT监测是否真的是最佳选择？手术策略是否存在管理优势？鼓励拿中国人的数据，出台中国人的指南。比如上海市肺科医院出台的关于磨玻璃结节腺癌的诊疗共识已经问世。 3、中国地域差异巨大，从业人员良莠不齐，人文素养也千差万别。因此患者决定CT随访后，需要注意心不能太大，也不能太小；既不能杞人忧天，又不能放任自流。最好在同一个三甲医院、同一个CT机器做检查，请同一个有经验的医生阅片前后对比，细心观察磨玻璃结节变化，将误差最小化。不要单纯相信报告单的描述，以免误诊。随访过程中发生明显增大、密度变高，建议进一步胸外科会诊。随访CT带来的辐射积累对人体有害，每2500名肺癌筛查患者中，会有1例癌症死于CT成像辐射。 4、肺部磨玻璃结节是否选择手术，以某医院专家共识为例，这取决于该结节所处的病理阶段：微小浸润腺癌、浸润腺癌建议手术治疗；原位腺癌满足8毫米以上、心理压力大、患者愿意开刀三者都满足后可以进行手术；不典型腺瘤样增生建议定期随访CT。 5、根据肺部磨玻璃结节影像特点判定该结节的良恶性、病理阶段至关重要。患者如何有理、有利、有节地选择手术方案还是定期CT随访取决于以下三点：首先，充分了解良恶性结节影像特点、肿瘤转移之路的规律及争议；其次，充分了解科学不确定性的含义，对各种指南、文献批判性学习，学会接受科学之不确定性；最后，充分认知中国现存的医学人文环境，换位思考，医患和谐。 6、如果患者决定手术，手术方式包括单孔胸腔镜微创手术进行肺叶切除、亚肺叶切除（楔形切除、肺段切除）。目前胸外科业内针对原位腺癌、微小浸润腺癌可以采用亚肺叶切除，淋巴结可不予以清扫；某些特定病例浸润性腺癌（贴壁生长性为主，纯磨玻璃结节，实性成分50%以内，低侵袭力）可以考虑是否不做肺叶切除，可行系统淋巴结采样；浸润性腺癌（实性成分50%以上、增长速度较快、恶性影像学特征明显）建议行肺叶切除及系统性淋巴结清扫。 7、如果患者高龄、合并基础疾病较多、不愿意手术，肿瘤性的磨玻璃结节可以考虑替代方案：立体定向放疗及射频消融。在局部控制方面，立体定向放疗似乎优于射频消融，在具体治疗方法的选择比较中，尚期待更多的临床科研数据支撑。尽管二者被列为无法手术患者的替代方案，但并不一定能成为可手术患者的替代方案，在治疗方案的远期效果、副作用及并发症方面仍需深入探讨及观察。目前，手术仍然是肿瘤性磨玻璃结节的金标准，其替代方案正在试图证明拥有不劣于手术的短期效果。 8、患者难以抉择手术还是随访，或者长期持续存在的肺部磨玻璃结节：如果患者年轻，结节位置处于肺边缘，可以倾向手术切除以避免病理升级；如果患者年迈、结节位置处于肺中央，可以倾向非手术替代治疗方案或者随访。手术后的随访可以半年接受一次CT，持续2年，之后每年一次；对于原位腺癌、微小浸润腺癌术后的随访，在术后3-5年内可能没有必要性监测是否复发，可以适当低强度监测复查CT。 9、多发磨玻璃结节，属于多原发病灶还是转移灶，需要进一步病理组织学亚型和驱动突变、基因组图谱的诊断策略，手术切除需要进一步的全方面考虑。气道内传播转移指的是癌细胞脱离基底膜，通过气道扩散，然后重新附着并沿着远离原发病灶的肺泡间隔生长。气道内传播转移过程具体机制不明，好发于原发性肺腺癌患者，尤其是浸润性粘液型、乳头状型和微乳头状型的患者。多发磨玻璃结节需要根据肿瘤的大小、位置、CT影像学特征、患者的心肺功能、表现状态，综合评估手术策略。应该尽可能地保留肺实质功能、避免不必要的淋巴结清扫。转移性的多发磨玻璃结节预后不佳，生存期低于多原发病灶患者。

2019肺癌十一大靶点药物汇总如下图 注:针对肺癌MET驱动基因的靶向治疗用药方案有最新更新。 第一 EGFR突变 EGFR突变在晚期肺腺癌中占40%左右。目前药物种类繁多。且国产进口都纷纷爆发。同时使用时注意常见靶点和罕见靶点的区分。如下图: 注意一下:ORR为客观缓解率，PFS为无进展生存期，OS为总生存期。 EGFR常见突变（DEL19、L858R）如图 EGFR难治突变20ins如图: 新药TAK-788攻克难治突变EGFR 20ins TAK-788治疗EGFR Exon 20ins，ORR可达43% EGFR驱动基因突变主要发生在第18~21外显子中，主要分为常见突变（19Del、L858R、T790M等）和非常见突变（L861Q、G719X、S768I），还有一些难以治疗的突变（EGFR Exon 20ins）。中国2项大样本回顾性研究显示，EGFR20外显子插入突变在中国肺癌患者中所占比例为2.24%~2.27%。常见突变可以用厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等治疗；非常见突变可以用阿法替尼治疗；但是FDA目前还没有批准可以治疗20外显子插入突变的药物。不仅仅如此，现有的EGFR-TKI及化疗对20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的疗效较差，PD-1/PD-L1单抗也难以取得效果。 对此，我们用过泊齐替尼来治疗20外显子插入突变，但是疗效较差，3级及以上治疗相关不良事件发生率为28%；而使用奥希替尼160mg/d治疗20外显子插入突变的ORR为25%，疾病控制率为85%，mPFS为9.7个月，耐受良好。与此同时，科学家研发出治疗20外显子插入突变的新药物——TAK 788。 TAK 788是高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20外显子插入突变的抑制剂，细胞实验充分显示出TAK 788对EGFR20外显子插入突变的抑制能力比EGFR野生型更强，同时也优于奥希替尼；在人源的裸鼠模型中也证明口服TAK 788有疗效。 在美国部分地区也已经开始进行TAK-788口服给药首次人体实验的1/2期研究，通过对口服给药后的血浆浓度检测，剂量爬坡实验（全体给药剂量80-160mg）的抗肿瘤活性实验等探究表明，TAK 788的疗效与既往是否接受过TKI或免疫治疗无关TAK 788的RP2D是160mg，QD。 在对于TAK 788在160mg的抗肿瘤活性实验中，最终显示的ORR达43%，PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6）。 其中3级及以上治疗相关不良事件占40%，作为首个针对EGFR 20ins设计的抑制剂，TAK 788已经有临床概念性验证（POC）证实了其疗效，1/2期研究也已经证实TAK 788在治疗EGFR 20ins过程中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。目前期后续实验也正在进行中，我们也期待着TAK 788的可以有更漂亮的数据！ EGFR罕见突变（G719x、L861Q和S768I等）如图 有以下两点要关注 1、随着越来越多肺癌驱动基因的发现和相应特异治疗药物的上市，推荐采用高通量的检测方法，首选NGS：首先，可以一次性发现可靶向的驱动基因并一线使用相应的靶向药物治疗；其次，可以找到共变基因，在肺癌中比较重要的EGFR共变基因有TP53、KRAS、LKB1，这些基因的存在会影响药物的疗效；最后，基于NGS的Panel测序可以得到TMB值，TMB值对治疗方式的选择具有指导意义； 2、需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（19del和L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：对于19del突变的患者，优先推荐奥希替尼和阿法替尼；针对L858R突变的患者，优先推荐达克替尼、厄洛替尼+贝伐单抗、埃克替尼；对于脑转移的患者，优先推荐奥希替尼和埃克替尼。 介绍一个新药Rybrevant （amivantamab-vmjw） 通用名：amivantamab-vmjw 商品名：Rybrevant 全部名称：Rybrevant，amivantamab-vmjw 生产厂家：Janssen Biotech, Inc. 包装规格：350 mg/7 mL (50 mg/mL)/瓶/盒，一种无菌、不含防腐剂、无色至淡黄色的静脉输液溶液。 适应症： RYBREVANT是一种直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体，适用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，经FDA批准测试，其疾病在铂类药物上或之后已发展化学疗法。 用法用量： RYBREVANT的推荐剂量基于基线体重，稀释后作为静脉输注给药。 根据建议管理处方药。在第1周和第2周通过外围线路进行管理。每周给药RYBREVANT，持续4周，在第1天和第2天的第1周开始初始剂量的大剂量输注，然后每2天给药一次，此后数周。根据输液静脉注射稀释的RYBREVANT。 不良反应： 最常见的不良反应（≥20％）为皮疹，IRR，甲沟炎，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，恶心，疲劳，水肿，口腔炎，咳嗽，便秘和呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥2％）是淋巴细胞减少，白蛋白减少，磷酸盐减少，钾减少，碱性磷酸酶增加，葡萄糖增加，γ-谷氨酰转移酶增加和钠减少。 禁忌：无。 注意事项： 输液相关反应（IRR）：在IRR的第一个征兆时中断输液。根据严重程度降低输注速度或永久终止RYBREVANT。 间质性肺疾病（ILD）/肺炎：监测指示ILD的新症状或恶化症状。立即停止怀疑患有ILD/肺炎的RYBREVANT住院患者，如果确诊为ILD/肺炎，则永久终止治疗。 皮肤不良反应：可能引起皮疹，包括痤疮样皮炎和毒性表皮坏死溶解。停药，减量或根据严重程度永久终止RYBREVANT。 眼毒性：将眼部症状恶化的患者及时转诊给眼科医生。根据严重程度停用，减少剂量或永久停用RYBREVANT。 胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议具有潜在胎儿生殖风险的女性，并使用有效的避孕方法。 在特定人群中的使用，哺乳期：建议不要以母乳喂养。 贮藏：将其放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以避光保存。 作用机制：Amivantamab-vmjw是一种双特异性抗体，可与EGFR和MET的胞外域结合。在体外和体内研究中，amivantamab-vmjw能够通过阻断配体结合并在外显子20插入突变模型中破坏EGFR和MET来破坏EGFR和MET信号传导功能。肿瘤细胞表面上EGFR和MET的存在还使得这些细胞能够分别通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和光吞作用机制被免疫效应细胞（例如自然杀伤细胞和巨噬细胞）破坏。 安全与疗效： 在对81名非小细胞肺癌和EGFR外显子20插入突变患者的研究中，研究人员评估了Rybrevant的疗效，这些患者都是在铂类化疗后进展的晚期患者。研究结果显示：总体缓解率为40％；?中位反应时间为11.1个月；其中63％的患者反应时间为6个月或更长时间。 临床数据： 一、2021年5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。除了治疗20ins，amivantamab在解决奥希替尼耐药以及全线覆盖EGFR靶点方面也是能力超群！ 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。 最终，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变，病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点，正在进入第二阶段。 第八 MET异常 目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。目前，克唑替尼已上市，而capmatinib已获得FDA授予突破性疗法认定，已经上市。 2019WCLC大会不仅公布了各个METtki的疗效，还有耐药机制。45%的耐药是由于脱靶效应；35%属于中靶耐药，METtki耐药后也会继发MET点突变，并且根据METtki分型的不同（根据结合位点分为1、2、3型），耐药机制也有差异，具体如下 2021年，这方面研究又有了新进展，针对肺癌MET驱动基因的靶向治疗用药方案如下可以参考。 MET基因正成为非小细胞肺癌（NSCLC）中既EGFR/ALK之后又一个重要驱动基因。 MET基因，既可以是原发驱动基因，也可作为继发的驱动基因，比如EGFR-TKI耐药后基因检测发现,MET的扩增±EGFR突变等。MET的突变形式主要有三种，MET扩增、MET蛋白过表达及MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。这里了解一下MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。近日，JCO子刊JCO Precision Oncology发表了一篇关于METex14的综述文章。 1、发生率既EGFR/ALK之后，但在PSC中发生率高达31.8%。 METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 2、与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥 研究发现MET基因14号外显子跳跃突变与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥。此外，MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC中有15-21％的患者同时具有MET基因扩增突变。 3、MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差，行化疗，OS半年左右。 既往一项临床研究结果显示，MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗，中位总生存时间（OS）只有6.7个月，而EGFR突变阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS为11.2个月，MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。 4、MET14外显子跳跃突变患者行免疫治疗，中位PFS不足2个月。 2017年ASCO年会上一则报道显示，24例MET14跳跃突变的患者接受免疫治疗，疗效不佳，仅4例患者取得PR（ORR为17%），其中3例为单药治疗，1例为免疫联合治疗。中位PFS仅为1.9个月。MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或PD-L1高表达，接受免疫治疗仍然疗效不佳。由于传统化疗和免疫治疗在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的节节败退，靶向药物被寄予厚望。 5、靶向药物针对MET靶点治疗进展 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 （1）克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，效果一般。 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 （2）卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，期待该药后面更多的研究数据。此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。该药目前已经在美国上市，国内还未上市。 （3）特泊替尼：第二款获批用于METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。 该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。目前该药已经在美国和日本上市，国内还未上市。 （4）沃利替尼：治疗METex14，DCR高达93.4%，还没有上市。 Savolitinib（沃利替尼）是和黄医药自主开发的一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。目前沃利替尼（savolitinib）治疗MET14号外显子跳跃突变的NSCLC的新药上市申请已于去年6月被CDE受理，且被纳入优先审评程序。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。 总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。 （5）伯瑞替尼：I期临床显示，DCR高达94.4%，II期临床在招募。 伯瑞替尼（Bozitinib）是一款有效的高选择性c-MET抑制剂，优异的活性使其从众多在研药物中脱颖而出。CDE官网2月22日公示，北京浦润奥生物科技有限责任公司旗下c-MET抑制剂伯瑞替尼已纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。此次纳入突破性治疗是基于在2020年AACR会上公布的Ⅰ期临床研究显示，该产品在36位可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到30.5%(11/36) ，疾病控制率（DCR）为94.4% (34/36)。 （6）TPX-0022：作为治疗MET的后来者，目前正研究中。 TPX-0022是一种口服I型MET抑制剂，其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该药已在美国获批新药临床申请，在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中，发现在15例患者可评价疗效，10例初治患者中，5例PR，整体ORR为33.3%，包括3例胃癌1例结肠癌1例肺癌；在5例经治的患者中，3例非小细胞肺癌SD。 （7）治疗MET突变的三大II型抑制剂以及两大MET靶点的抗体： 此外治疗MET突变的还有II型小分子抑制剂，一般为多靶点TKIs：卡博替尼（XL-184）、Merestinib、Glesatinib.I，此外两大MET抗体是Sym015和 Telisotuzumab vedotin。 Sym015是针对 MET 的人源化抗体，可使 MET 降解,2020 年 ASCO 报道了 12 例 MET外显子14突变接受Sym015治疗， 剂量为 18mg/kg，第一 周期第一天，之后 12 mg/kg ，每 2 周一次。其中3例患者获得PR，6例患者SD，安全 性方面，TRAE 发生率为 42.2％，TRAE≥3 级发生率为 13.3％。没有患者因 TRAE 停药或死亡。≥10％的患者中最常见的 TRAE 是疲劳（13.3％）和周围水肿 （11.1％）。 Telisotuzumab vedotin (teliso-v，ABBV-399)，是一种与微管蛋白抑制剂MMAE结合的抗c- Met抗体，在先前治疗过的c- Met阳性晚期NSCLC患者中具有安全性和有效性。 6、MET耐药情况 MET TKI耐药性可大致分为两类：获得性耐药和旁路激活。如下图所示，Ⅰ型MET抑制剂克唑替尼/INC280主要耐药突变位点是Y1230和D1228，TypeⅡ型MET抑制剂184主要耐药位点是F1200。所以一旦耐药，对于有经济条件的患者建议行基因检测，进行针对性的用药，如果经济不允许，据临床前研究表明，对Ia型（克唑替尼）和Ib型（卡马替尼，特波替尼和沃利替尼）耐药的患者对II型（cabozantinib，merestinib和glesatinib）TKI可能仍然敏感，反之亦然，当获得性耐药突变出现时，可能支持更换MET TKI治疗。旁路激活可能涉及EGFR，HER3和MAPK途径基因（KRAS / BRAF）或KRAS基因的改变。出现旁路激活可能可能支持联合疗法的使用。 介绍上市新药Capmatinib(卡马替尼) 商品名称：Tabrecta 生产企业：Novartis（诺华） 上市时间：2020年5月（美国） 包装规格：56片/瓶 适应症：MET14突变的肺癌，是目前MET14突变疗效最高的药物之一。 使用方法：400mg，每天2次。 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 2021ASCO大会此次ASCO报道了160例NSCLC患者包括未接受治疗的METex14NSCLC患者（5b和7组）以及先前接受过1L或2L治疗的患者（扩展组6和队列4）。其中扩展队列7的ORR为65.6%，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未成熟。队列5b组，ORR为67.9%，OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。卡马替尼治疗经治的MET14跳跃突变的患者，ORR为40.6%，OS为13.6个月。所以卡马替尼一线治疗可以获益更大。此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 介绍另外一个新药特泊替尼Tepotinib (TEPMETKO?) 商品名称：Takeda 生产企业：默克 上市时间：2020年2月3（FDA） 包装规格：250mg×60 适应症：用于治疗不可切除、MET 外显子14 跳跃突变晚期或复发性非小细胞肺癌患者。 使用方法：500mg 每天一次，餐后口服 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。 第九 RET融合 约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！ 2019WCLC大会最大的亮点莫过于礼来的RET抑制剂。 1. RET抑制剂selpercatinib治疗NSCLC的后续ORR为68%，一线ORR为85% 在名为LIBRETTO-001的1/2期临床试验中，105名多线失败的经治NSCLC患者接受了selpercatinib（LOXO-292）的治疗。试验结果表明，，selpercatinib的ORR达到68%，其中完全缓解率（CR）为2%。颅内缓解率为91%，完全缓解率达到18%。中位缓解时间（DOR）达到20.3个月，中位无进展生存期（PFS）达到18.4个月。 礼来同时汇报了selpercatinib治疗携带RET基因融合的初治NSCLC患者的试验结果。在包含34名患者的数据分析中，selpercatinib达到85%的ORR。 2. BLU667的总体ORR达58% 有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。 中位DOR未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。 2020年8月8日，在第十届“中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2020年度会议”新报道: 1.普雷替尼，RET阳性的新选择，初治人群ORR 73%。 RET作为原癌基因，编码一种受体酪氨酸激酶，具有致癌性的RET基因融合在非小细胞肺癌中的人群发生率为1%~2%。普雷替尼最为新研制的RET激酶抑制剂，精确靶向致癌性RET变异，包括RET基因融合。 ARROW研究纳入了354例患有RET融合或突变的不可切除的局晚期或转移性实体瘤成年患者，前期通过计量递增实验已经确定了最适剂量：400mg QD；后期正在按疾病类型和既往治疗进行分组探究。对其中的非小细胞肺癌患者（132例）进行探究，最终结果显示：可评估人群ORR达65%，既往含铂药治疗人群ORR达61%，初治人群ORR可达73%！ 对于初治RET融合非小细胞肺癌的CR率高达10%。而且接受普雷替尼治疗的患者中，96%的患者肿瘤体积缩小，初治人群中比例达到了100%！对于一直是让我们头疼不已的脑转移方面，普雷替尼对颅内肿瘤的缓解率ORR也高达56%，CR达33%。不小于3级的不良事件主要是高血压和中性粒细胞减少，且比例不大于10%，仅4%患者因治疗相关不良事件停药。 2.初治ORR 85% 脑转移ORR 81.8% Loxo-292数据更新。 Loxo-292是一种高选择性的小分子RET抑制剂。2020年5月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准礼来公司的selpercatinib（Loxo-292）上市，用于治疗：成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者； 需要系统治疗的成人及12岁以上晚期或转移性RET突变阳性甲状腺髓样癌患者； 放射性碘难治的需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。 LOXO-292是获批的第一款专门针对具有RET基因改变的癌症患者的疗法。此次获批是基于LIBRETTO-001研究。 LIBRETTO-001研究是一项I/II期多队列临床试验(纳入携带RET融合的NSCLC和甲状腺癌患者及RET突变的甲状腺癌患者)，研究分为I期剂量爬坡(20 mg 每日一次至240 mg，每日两次)和II期剂量扩展两个阶段，II期推荐治疗剂量设定为160 mg，口服，每日两次。其中肺癌队列入组253例患者，105例经治患者组成首要分析集(PAS集)，另有34例为初治患者。研究的主要终点为ORR，次要终点包括反应持续时间、PFS及安全性。相关数据已于2019WCLC上公布，目前，又更新了肺癌和脑转移的数据。 结果显示： （1）对于经治患者，IRC评估的ORR为65%，初治患者ORR高达85%，既往含铂化疗患者ORR也达到65%。中位缓解时间（DoR）18个月。亚组分析结果显示，不同融合类型、既往治疗线数和方案，各亚组间ORR相似。 （2）对于脑转移患者，LOXO-292治疗ORR高达81.8%，m DoR为9.4个月。 （3）从安全性看，LOXO-292安全性良好，且大于3级不想反应较少，仅有2%出现不良反应引起的治疗中断。 总之，LOXO-292在RET融合阳性NSCLC中显示了强效持久的抗肿瘤活性，即便是含铂双药化疗患者，ORR也达到65%，未经治疗ORR85%,脑转移患者ORR81.8%,安全高效！ 第十 HER2突变 目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。 2019WCLC公布了一项T-DM1治疗成功的案例报道。一位60岁男性患者，晚期肺腺癌，HER2突变，一线使用卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗，并用贝伐单抗维持。复发后，使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗。再次进展时，患者使用T-DM1治疗，3个用药周期后，患者症状明显改善，恢复正常生活能力，疗效持续了6个月。 第十一 BRAF突变 对于BRAF V600突变NSCLC患者，NCCN治疗指南中，一线方案推荐含铂化疗或达拉非尼联合曲美替尼。 2019WCLC更新了三项研究。 1. 达拉非尼联合曲美替尼的DCR达100% 中国医学科学院肿瘤医院李峻岭等的一项回顾性研究，27例转移性或晚期BRAF突变（其中24例V600E突变）NSCLC患者接受了治疗，一线治疗疗效见表1。3例非V600E突变，一线治疗方案均为化疗，2例稳定，1例进展。 2. 达拉非尼联合曲美替尼的一线ORR为64% 法国J.B.Auliac等的一项回顾性研究，40例V600E突变NSCLC患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗，见表2。 3.BRAF的免疫疗效较其他突变更好 美国安德森癌症中心Marcelo V.Negrao等的一项研究发现BRAF突变NSCLC患者比其它驱动基因对免疫治疗响应更好。MDACC队列中，BRAF组的中位PFS为7.4个月，远高于其他组。 4.达拉非尼与曲美替尼就如同一对双胞胎，通常采用联合治疗的方式对抗癌症，目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。达拉菲尼+曲美替尼的批准使 BRAF V600E继EGFR、ALK和ROS-1之后，成为转移性非小细胞肺癌第四个可操作的基因生物标志物。最新的研究表明，针对BRAF V600E阳性非小细胞肺癌患者，化疗、BRAF抑制剂单药和免疫治疗的疗效都很有限，而达拉非尼与曲美替尼联合治疗的ORR可达64%，mPFS也可达到14.6个月；而且常见的不良翻译也在可控范围内。对此，NCCN指南等也一致推荐达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗方案，而维莫非尼或达拉非尼单药为候选方案。 2020年值得期待的以下研究项目可以先知道一下。2020年全球最大的肿瘤会议ASCO年会逼近，将于2020年5月29号至6月2号正式召开在线虚拟会议。 1、无驱动基因突变NSCLC一线治疗被双免疫方案霸占，D+T、O+Y各报研究结果。 对于EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，化疗已经开始OUT了，这类患者一线治疗都少不了免疫药物（K药单药或K+化疗）。此次会议将一线治疗方案再提高一档次，好几个双免疫±化疗的研究公布数据，包括O药+伊匹木单抗±化疗，I药+tremelimumab+化疗。 O药+伊匹+2周期化疗一线治疗晚期NSCLC：CheckMate 568 Part 2；O药+伊匹+2周期化疗vs 4周期化疗一线治疗晚期NSCLC：CheckMate 9LA。（摘要号9501） O药+伊匹vs含铂双药化疗作为晚期NSCLC的一线治疗：来自CheckMate 227 Part 1的三年更新。（摘要号 9500） durvalumab和tremelimumab±铂基化疗治疗晚期NSCLC的随机试验。（摘要号9502） K药+化疗一线治疗非鳞NSCLC患者：KEYNOTE189的最终分析。（摘要号9582） 2、针对EGFR，双TKI疗法；多个TKI发力，迎战一线、后线、脑转、围手术治疗 ①围手术治疗 EGFR方面最令人期待的数据可说是奥希替尼在早期NSCLC患者的辅助治疗III期ADAURA研究报道，奥希替尼以强悍硬实力提前终止了该研究，EGFR辅助治疗春天即将到来。另一个令人期待的就是吴一龙教授领衔的CTONG1104研究，探讨吉非替尼用于围手术期治疗。 奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者在手术切除后的辅助治疗：ADAURA研究（摘要号LBA5） 吉非替尼 vs 化疗用于手术后EGFR突变N1-N2 NSCLC患者的辅助治疗：III期研究OS分析（摘要号9005） ②EGFR-TKI的联合治疗 EGFR-TKI单药疗效已经不错，全球专家还在精益求精，再联合上放疗、抗血管等靶向药，甚至一项研究使用奥希替尼+吉非替尼双EGFR-TKI治疗，这么猛的方案，期待结果报道。难道TKI单药时代将过？ 一线TKI±主动前线局部放疗对于EGFR突变寡转移NSCLC患者：SINDAS III期研究的中期结果。（摘要号9508）作者为四川省人民医院曾铭教授等。 奥希替尼+吉非替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗。（摘要号9507） 安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者ALTER-L004研究。（摘要号9573） ningetinib（AXL/MET/VEGFR2抑制剂）+吉非替尼治疗中国EGFR-TKI耐药T790M阴性的1b期研究。（摘要号9583） 贝伐单抗+厄洛替尼治疗携带活性EGFR基因突变NSCLC患者的最终总生存分析。（摘要号9506） RELAY+：吉非替尼联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者。（摘要号9564） ③多个三代TKI遍地开花 此外，多款三代EGFR-TKI争先亮相，包括lazertinib、Nazartinib、艾氟替尼等，好不热闹，有的用于一线、有的用于脑转、有的是后线治疗，看来往后的EGFR治疗将会有更多样化选择。 Lazertinib治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的颅内疗效：1/2期研究数据（摘要号9571） Lazertinib 240mg治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的有效性及安全性：1/2期研究数据（摘要号9572） Nazartinib（EGF816）用于未经治EGFR突变晚期NSCLC患者的II期研究结果更新。（摘要号9574） 奥希替尼治疗未接受过放疗的颅内转移NSCLC患者的II期研究：OCEAN研究。（摘要号9597） 艾氟替尼（AST2818）治疗T790M阳性NSCLC患者：IIB多中心单臂研究。（摘要号9602） 3、ALK/ROS1靶点劳拉、布加等国产新药登场 ALK/ROS1专场，二代三代ALK-TKI继续发生，劳拉替尼、布加替尼、repotrectinib纷纷更新了数据。更重要的是，国产新药TQ-B3139也登上国际舞台。ALK仍然是个百家争鸣的局势。 布加替尼用于ALK-TKI经治的日本晚期NSCLC患者：J-ALTA。（摘要号9537） TQ-B3139治疗中国ALK或ROS1阳性NSCLC的I期研究.（摘要号9585） 劳拉替尼治疗只出现脑部进展的ALK阳性NSCLC的II期研究。（摘要号9595） 劳拉替尼治疗ALK和ROS1阳性NSCLC：IFCT-1803 LORLATU EAP队列。（摘要号9615） 布加替尼联合局部巩固治疗用于未接受过ALK-TKI治疗的晚期NSCLC。（摘要号9624） repotrectinib治疗ROS1、NTRK1-3重排晚期实体瘤的全球II期研究。（摘要号TPS9637） 4、TROP2/CEACAM5/MET/RET/BRAF/HER2/KRAS，新老靶点，都添新药。 无论是MET/BRAF/HER2/RET“老”靶点，或是CEACAM5/KRAS/TROP2新靶点，这次大会都会有新药新方案的数据公布，全面开启肺癌靶向治疗新时代。 DA-1062治疗NSCLC（摘要号9619） ADC药物SAR408701治疗表达CEACAM5的非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。（摘要号9505） SAR408701 vs 多西他赛治疗既往化疗和免疫耐药非鳞NSCLC的III期研究。（TPS9625） Tepotinib治疗MET 14跳跃突变的VISION研究。（摘要号9556） MET双特异抗体REGN5093治疗MET异常晚期NSCLC的I/2研究。（TPS9628） 达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的OS更新。（摘要号9593） Abemaciclib+K药治疗KRAS突变NSCLC1b期研究。（摘要号9562） BLU-667一线治疗RET融合晚期NSCLC的III期研究。（摘要号TPS9633） DS-8201治疗HER2突变的NSCLC患者：DESTINY-Lung01的中期临时结果。（摘要号9504） 5、免疫与EGFR/ALK是否可以一起使用 免疫药物一直与EGFR/ALK水火不容，但研究者不懈努力。初步研究报道，免疫+化疗是可以用于治疗EGFR-TKI耐药患者。这次大会公布了免疫药物D+T+化疗治疗EGFR-TKI耐药以及T药+贝伐+化疗治疗EGFR/ALK突变，期待结果。 I药+tremelimumab+化疗治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC II期研究（摘要号TPS9631） T药+贝伐单抗+化疗vs化疗治疗晚期EGFR/ALK突变NSCLC患者：ALTAS研究（摘要号TPS9636） 6、PD1耐药有新法 免疫药物上市也有几年，很多患者也在面临耐药难题。近几年，全球专家也将目光转向耐药机制探讨及克服，这次ASCO年会也将公布治疗PD1耐药的几个新方案。 尼达尼布+多西他赛治疗ICI耐药后的研究。（摘要号9604） 卡博替尼+T药用于既往接受过ICI的NSCLC患者：COSMIC-021队列7结果。（摘要号9610） I药+tremelimumab用于既往接受过ICI的晚期肺鳞癌的II期研究。（摘要号9623） Sitravatinib+O药vs多西他赛治疗化疗及免疫经治的NSCLC III期研究（TPS9635） 7、介绍一个新药Necitumumab (耐昔妥珠单抗) 商品名称：Portrazza 生产企业：礼来 上市时间：2015年11月24日（FDA） 包装规格：800mg/50ml 适应症：与吉西他滨和顺铂联合，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。不适用于非鳞状非小细胞肺癌的治疗。 使用方法：推荐剂量是800mg（绝对剂量）,每3周1个疗程，在第1和8天静脉输注60分钟以上,在吉西他滨及顺铂前用药,持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。 肺癌中最常见的是非小细胞肺癌（NSCLC），其中，鳞状NSCLC约占NSCLC的30%。肺鳞癌目前以放化疗为主，靶向药很少。 Portrazza（Necitumumab）是一种重组人源性lgG1单克隆抗体，与人表皮生长因子受体(EGFR)结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。 体外试验中， Necitumumab可诱导EGFR内化和降解，并引发在EGFR-表达细胞中发生抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)作用。在体内研究，使用人类肿瘤异种移植模型，包括非小细胞肺癌模型，发现与单独接受吉西他滨和顺铂处理比较，给予小鼠Necitumumab能增加吉西他滨和顺铂联用的抗肿瘤活性。 礼来最初在非小细胞肺癌（NSCLC）中开展了2个III期临床对necitumumab进行了测试，其中一项III期SQUIRE试验在鳞状 NSCLC群体中开展，另一项III期INSPIRE试验在非鳞状NSCLC群体中开展。2011年初，Lilly和BMS中止了INSPIRE试验，因为necitumumab治疗组中有一些患者经历了血栓栓塞。在鳞状NSCLC患者中开展的试验被允许继续开展，后来，BMS终止了necitumumab合作，并把全部权利归还给Lilly。 2015年11月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Portrazza(necitumumab)联合吉西他滨和顺铂用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。 Portrazza的获批，是基于一个专门在转移性鳞状肺癌群体中开展的随机III期研究SQUIRE，患者随机接受吉西他滨+顺铂+NECITU单抗（研究组，n=545）/安慰剂（对照组，n=548）。NECITU给药方案为每3周中第1、8天给予800 mg。两组中吉西他滨给药方案为第1、8天给予1250 mg/m2，顺铂为第1天给予75 mg/m2。研究组中有应答的患者继续接受单药NECITU单抗。 两组间患者基本特征是相似的。中位年龄62岁，主要患者为白人（84%），绝大多数患者有吸烟史（91%），最常见转移灶为肺部（83%）。研究主要终点为OS，次要终点为PFS和客观缓解率（ORR）。 结果显示，将近25个月的随访之后，中位OS研究组 vs.对照组（下同）为11.5个月 vs. 9.9个月（HR=0.84；95%CI 0.74-0.96；P=0.012）。1年OS率：48% vs. 43%；2年OS率：20% vs. 17%。 中位PFS：5.7个月 vs. 5.5个月（HR=0.85；95%CI 0.74-0.98；P=0.02）；6个月PFS率：45% vs. 37%。 ORR：31% vs. 29%（P=0.40）；疾病控制率（ORR+疾病稳定）：82% vs. 77%（P=0.043）；中位治疗失败时间：4.3个月 vs. 3.6个月。 3级及以上不良事件（AE）发生率72% vs. 62%。研究组3级及以上AE显著增多的为：低镁血症（9% vs. 1%）、皮疹（4% vs.

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺,COPD)是一种通常是由于暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所导致、以持续呼吸症状和气流受限为主要临床特征、常见的、可以预防和治疗的异质性疾病。 慢阻肺发病率、致残率、病死率高,给患者和社会带来较大的经济与社会负担,慢阻肺已成为世界范围内危害公众健康的严重公共卫生问题。王辰院士领衔的大规模人群研究“中国成人肺部健康研究”发现,我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%,40岁以上则达13.7%,60岁以上人群患病率已超过27%,据此估算我国慢阻肺总患病人数为9990万(即约1亿人),慢阻肺已构成我国重大疾病负担。来自中国疾控中心的数据显示,慢阻肺位列2017年中国人群死亡损失健康生命年的第4名,位列2017年中国人群死亡原因的第3名,病死率高达68/10万人,慢阻肺已成为严重危害人民生命安全的疾病。围绕慢阻肺领域内的一系列问题,慢阻肺全球创议(Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease,GOLD)组织世界范围的慢阻肺领域专家,逐年度更新慢阻肺领域的研究进展,为慢阻肺的诊断、评估、治疗提供一系列指导性文件。 慢性阻塞性肺疾病气流受限进行性发展,与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关,同时也伴随着显著的肺外效应,这些伴随疾病,被称为慢阻肺合并症。研究资料显示,几乎所有患者都至少患有一种合并症,而超过50%的患者患有4种以上合并症。慢阻肺最常见的合并症是心血管疾病(CVD)、代谢综合征(MS)、骨质疏松、骨骼肌功能障碍等。慢阻肺与这些合并症之间存在共同的风险因素,如吸烟、社会经济状况、肺功能低下和职业接触、衰老等。研究表明,慢阻肺与某些合并症之间存在独特的相互作用,而不是简单地合并存在。这些合并症的存在可能影响慢阻肺的结局,导致疾病快速进展,反复出现急性加重,增加病死率,也可能影响慢阻肺治疗过程中的用药决策。因此,慢阻肺及其合并症的关联机制成为近年来关注的热点问题。 下面让慢阻肺患者了解一下骨质疏松这个合并症。 慢阻肺是继发性骨质疏松的首要病因。慢阻肺患者骨质疏松的发生率各项研究不尽一致,为8.7%~69%,平均35.1%。慢阻肺患者骨密度减低、骨小梁疏松、骨皮质宽度减低,均可导致骨脆性增加和骨折的发生。在吸烟者中,肺气肿是骨密度减低的独立预测因素,骨组织连接密度与吸烟(包年数)呈负相关,提示肺气肿与骨质疏松症之间可能存在机制上的关联。 目前研究表明全身炎症反应是慢阻肺合并骨质疏松的重要机制。烟草烟雾导致上皮细胞损伤后,局部炎症反应激活,除了基本的先天免疫过程外,后续的慢性炎症反应还涉及Th1、Th2、Th17系统的激活和肺内干细胞的持续激活。这种局部炎症过程的“溢出”可能是各种系统性炎症变化和并发症(包括骨质疏松症)的始动因素。Evelyn等采用调节性脂质磷酸酶SH2结构域的肌醇5磷酸酶-1(SHIP-1)缺陷型小鼠建立自发性发展为明显的炎症性肺病的动物模型,其特征类似人类慢阻肺表现,伴有明显的气道和全身炎症、小气道纤维化及肺气肿表现。研究发现SHIP-1 小鼠除了中性粒细胞, 1L-6升高的全身炎症表现外,还出现了骨质减少的合并症。另一组同时敲除料细胞集落刺激因子(G-CSF)和SHIP-1的小鼠,不但肺内炎症和全身炎症较轻,骨质疏松也明显改善。研究结果一方面说明中性粒细胞在慢阻肺发病机制中的重要作用,另一方面说明慢阻肺炎症与骨质疏松之间确实存在机制上的关联。临床研究也发现,骨密度较低的慢阻肺患者血中CRP和炎性细胞因子(TNF-α, IL-1和IL- 6)水平较高,这三种细胞因子在体内外都是破骨细胞诱导分子,一直被认为与骨质疏松的发病机制有关。孙永昌等的研究显示,与骨密度正常患者相比,骨密度较低的COPD患者血清骨质疏松相关蛋白RANK配体水平较高,RANK配体/骨保护素的比例也更高。表达RANKL的中性粒细胞及RANKL阳性CDAT细胞和RANKL-和1L-17双阳性CD4 T细胞在男性慢阻肺患者中增加并且与BMD和肺功能相关。这些结果都提示全身性炎症在COPD相关性骨质疏松症的作用。 免疫机制在骨质疏松发生中的作用是近年来关注的热点。Th17细胞产生的白介素17(IL-17)在慢阻肺的发病机制中发挥重要作用,同时IL-17也是影响破骨细胞的重要细胞因子。孙永昌等观察了长期烟草烟雾(CS)暴露的野生型和IL-17A小鼠,与野生型小鼠相比,IL-17A小鼠的骨质流失和肺气肿较少;与CS暴露的野生型小鼠相比,CS暴露的IL-17A小鼠TRAP+破骨细胞数量减少 ，RANKL表达降低,血中IL-6和IL-1β等炎性细胞因子减少。表明IL-17A参与了CS引起的骨质丢失和全身炎症反应的发生,可能是慢阻肺与骨质疏松症之间的内在关联机制之一。 长期糖皮质激素(简称激素)治疗是骨质疏松症的常见原因。激素诱导的骨质疏松症(GIO)的发展依赖于每日剂量,曾有研究认为吸入激素(ICS)的使用大大减少了骨折的风险。最近的一项包括16项随机对照试验(RCT)的荟萃分析共纳入17513名受试者和7项观察性研究与69000名受试者,研究结果仍表明ICS与骨折风险弱相关(RCT中OR=1.27,观察性研究中1.21),然而,在一项针对251名慢阻肺男性的研究中,ICS被证明可延缓每年骨密度丢失,最有可能的机制是由于减轻炎症反应的发生。因此,ICS的总体作用似乎取决于其局部抗炎作用的益处与其全身作用引起的骨折风险之间的平衡。 维生素D缺乏在慢阻肺患者中非常普遍,晚期慢阻肺患者维生素D水平更低,可能与阳光照射减少、食欲减退和吸烟有关。有推测维生素D的状态可能会影响慢阻肺发展和恶化。对维生素D浓度低于20 ng/ml的慢阻肺患者补充维生素D,发现确实可以使患者获益。维生素D缺乏会导致骨密度下降,骨质疏松的发生。一项纵向研究还发现,在100例稳定期慢阻肺患者中,基线维生素D缺乏会在3年随访期间使骨质疏松症发展的风险增加7.5倍。 对于慢阻肺的并发症骨质疏松的防治对策，建议如下: 1、对骨质疏松的专病治疗，可以挂骨质疏松专病门诊诊治。 2、对于慢阻肺患者，吸入糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素的临床精准化治疗 俗话说，解铃还须系铃人，长期糖皮质激素(简称激素)治疗是骨质疏松症的常见原因，因此精准化使用激素获得治疗慢阻肺患者的获益最大化非常重要。 ICS通过发挥其抗感染作用在慢阻肺的治疗中发挥着重要作用,但是ICS的使用如何更加精准,慢阻肺患者可以通过ICS的治疗达到最大的临床获益,之前还没有更好的临床推荐。GOLD2020对此给出了详细的推荐意见:对于有慢阻肺急性加重住院病史、中度慢阻肺急性加重≥2次/年(均在适当的长效支气管扩张剂维持治疗后),外周血嗜酸性粒细胞(eosinophils, EOS) > 300/μl，具有哮喘病史或者合并哮喘的患者,强烈支持在慢阻肺的初始治疗中包含ICS,对于每年1次中度慢阻肺急性加重期的患者、外周血EOS在100~300/μl的患者,可考虑使用ICS。注意，如果患者有反复的肺炎,外周血EOS310/μl时,该率比为0.56(95%Cl 0. 47~0.66);在这2种EOS水平,糠酸氟替卡松-维兰特罗与乌美溴铵-维兰特罗的相应率比分别为1.09(95%C l 0.91~1.29)和0.56( 95%CI 0. 47~0.66)。不同水平的血EOS,三联疗法与双支扩剂组在FEV,、TDI和SGRQ总评分等方面的差异类似。吸烟状态改变了EOS计数与疗效(包括中重度急性加重,TDI和FEV,)之间的关系,在任何EOS水平,既往吸烟者对ICS的治疗反应都比正在吸烟者更敏感。这表明,对于有急性加重病史的COPD患者,血液EOS计数和吸烟状况有潜力在临床实践中优化ICS的使用。 近年来的研究关注到EOS计数在慢阻肺治疗中的潜在标志物价值,可用于指导患者是否使用ICS治疗,然而目前关于EOS在慢阻肺中的指导地位仍有争论。 GOLD2020就这个问题进行了进一步的总结。从以上研究可以看出，一般而言,ICS对于外周血 EOS< 100/μl的慢阻肺患者可能效果欠佳,对于外周血EOS> 300/μl的慢阻肺患者可能效果较好,这2个阈值可初步预测患者是否会从ICS的治疗中获得临床获益。同时GOLD2020也指出,将外周血EOS计数用于预测ICS时还需要与患者的临床特征相结合,比如既往的急性加重病史。其他影响因素比如吸姻、人种、地域等的影响还需要进一步研究。关于EOS在慢阻肺急性加重的指导作用,GOLD2020总结了来自丹麦的一项随机对照研究,该研究发现糖皮质激素治疗外周血EOS较低的慢阻肺急性加重患者的临床疗效可能较差,嗜酸性粒细胞指导的治疗有助于减少系统性糖皮质激素使用的持续时间。目前的研究关于外周血EOS计数与ICS疗效的关系仍存在不同的结果,ICS用于慢阻肺患者一定要进行个体化评估,进行个体化治疗。 3、中医药脏腑辩证综合治疗 慢性阻塞性肺疾病，中医病名为喘病、肺胀，中医认为因气根于肾，主于肺，慢阻肺患者年老体虚，下元虚惫，加之喘咳日久，积年不愈，必伤肺气，反复发作，由肺及肾，必致肺肾俱虚。肺不主气而气滞，肾不纳气而气逆，气机当升不升，当降不降，肺肾之气不能交相贯通，以致清气难人，浊气难出，滞于胸中，壅埋于肺而成肺胀。长期患病，肺肾气虚，症状见呼吸浅短难续，咳声低怯，胸满短气，甚则张口抬肩，倚息不能平卧，咳嗽，痰如白沫，咯吐不利，心慌，形寒汗出，面色晦暗，舌淡或黯紫，苔白润，脉沉细无力等等。慢阻肺疾病过程中会表现多种证型。 慢阻肺患者在长期患病过程中常常会表现为骨质疏松的中医临证表现。骨质疏松症是以骨量减少、骨的微细结构退化为特征，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的全身代谢性骨骼疾病。祖国医学认为本病的发生、发展与“肾气”密切相关，“肾不生，则髓不能满”，“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨”。主要有以下四种骨质疏松的中医证型: （1）肾虚证，肾虚又分肾阳虚、肾阴虚和肾阴阳两虚。患者主要有腰背疼痛、腰膝酸软、小便清长、夜尿增多、舌胖嫩，边有齿印，脉沉迟或无力等等； （2）肝肾阴虚证，患者主要表现为腰膝酸痛、膝软无力、驼背弯腰、形体消瘦、五心烦热，失眠多梦、舌红少津，少苔，脉沉细数。 （3）脾肾两虚证，患者常表现为腰髋冷痛、腰膝酸软、弯腰驼背、畏寒喜暖、面色苍白、舌淡胖，苔白滑，脉沉弱或沉迟； （4）血瘀气滞证，患者表现为骨节疼痛、痛有定处、舌质紫暗、有瘀点或瘀斑，脉涩或弦。 此外，还有一些人会伴有痰湿比较重，苔黄腻等等。 临床上常用人参、黄芪、茯苓、甘草补益肺脾之气；蛤蚧、五味子、熟地黄、紫河车、补骨脂、煅磁石补肺纳肾；龟胶、鹿角胶、狗脊、杜仲、牛膝、锁阳、狗骨、威灵仙滋补肝肾强筋壮骨；干姜、半夏温肺化饮；厚朴、陈皮行气消痰，降逆平喘。还可加桃仁、川芎、水蛭活血化瘀。若有寒，怕冷，舌质淡，加桂枝、细辛温阳散寒。兼阴伤，低热，舌红苔少，加麦冬、玉竹、知母养阴清热等等。这些治疗用药对慢阻肺有明确治疗效果，对防治骨质疏松也有明确的治疗效果。

今天是三八国际妇女节，我们再次来关注，哪些情况损害你的肺，倡导建立“无烟”环境，保护女性肺部健康 一、远离室外大气污染 伴随着城市现代化进程、工业发展、汽车数量猛增，空气主要污染物从PM10 变为PM2.5，从细小颗粒到可吸入颗粒。长期暴露于雾霾天气中，使健康人患呼吸疾病，特别是肺癌的几率增加。一个糟糕的现象是，最近两年大家对雾霾的防范意识正逐渐减弱，雾霾天街上戴口罩出行的人已明显减少，很多人都似乎习惯了一样，雾霾天也很无所谓的在街上跑。一定要重视可吸入颗粒物PM2.5和雾霾天气对健康的影响。在雾霾天气尽量减少外出；如果必须外出，也要尽量减少在室外的停留时间，外出时佩戴有防护功能的口罩，减少PM2.5摄入。 二、 警惕室内空气污染 室内空气污染中，二手烟的危害不容忽视。研究表明，如果有家庭中有人吸烟，其他家庭成员得肺癌的概率是普通人群的200%以上。烟草中有几百种有害物质，其中明确的致癌物质有69种。相对来说，长时间遭受二手烟暴露对女性伤害更大。2009年，世界卫生组织提供的数据显示，长时间遭受二手烟暴露造成的死亡人群中，64%是女性。 中国疾控中心控烟办公室的实验显示，在一个122.5平方米的房间里，吸一支烟，PM2.5的浓度可达到800微克/立方米；吸两支烟，PM2.5的浓度可达到1500微克/立方米。 世界卫生组织PM2.5标准是：24小时平均浓度值小于25微克/立方米，我国PM2.5标准是：24小时平均浓度值小于75微克/立方米，可见室内PM2.5数值严重超标。 此外，三手烟的危害也不容忽视。“三手烟”是指吸烟后残留在衣服、墙壁、家具、地毯、沙发靠垫，甚至头发和皮肤等的烟草残余化学物。吸烟的人就算在户外吸烟，烟草烟雾中的残留化合物还是会附著在身上，而当TA回到室內，这些烟草残留物质仍然会四处传播。并且，那些凝结残留在物件表面的有毒有害物质，可在室内残留数周甚至更长时间。就算在吸烟时开风扇或开窗，都无法消除二手烟和三手烟的危害，尤其是对孕妇、婴幼儿和患有呼吸疾病的中老年人的危害。 一直以来，人们普遍认为男性患肺癌的风险更高。然而，近几年，越来越多的数据显示，女性肺癌发病率正在“飞速”升高，而她们中的大多数从不吸烟。数据显示，肺癌在所有女性，恶性肿瘤中发病率位列第二，仅次于乳腺癌，死亡率则位列第一。值得注意的是，与美国相比，其女性肺癌患者80%以上都是烟民，而中国的女性肺癌患者，约80%却从不吸烟。在全球范围内，男性肺癌患者中有15％从不吸烟。但是，女性肺癌患者中约有一半从未吸烟。从不吸烟的女性患肺癌的可能性是从未吸烟的男性的两倍。为什么肺癌越来越喜欢攻击女性了呢？ 2017年，对美国三家代表性医院中的12103名肺癌患者进行的研究发现，从1990年至1995年，从不吸烟者占总数的8％，而从2011年至2013年则为14.9％。研究者排除了统计异常，得出的结论是“从不吸烟者的肺癌发生率正在增加”。 同年，在英国的2170名患者中进行的另一项研究发现，这一数字甚至更大：从不吸烟的肺癌患者所占的比例从2008年的13％上升到2014年的28％。也就是说，无论男女，从未吸烟的肺癌患者越来越多。 2018年，据《新英格兰医学杂志》报道，被诊断为肺癌的人群中，15％为非吸烟者。但是，对于被诊断患有肺癌的女性患者中，非吸烟者占24％。女性非吸烟者罹患肺癌风险更高。 中国的女性肺癌患者中，大部分发病年龄在45岁以上，且主要集中在60~75岁之间。总体来说城市的女性肺癌患者多于农村，男性肺癌患者超过80%都吸烟，女性的肺癌患者一般都不吸烟。根据目前的统计，中国男性的肺癌发病率大概是70/10万，女性发病率大概在30/10万左右。但是有研究发现从2005年到2014年这10年，男性的肺癌的发病率从76%降到68%，而女性患者比例则从23%增加到31%。在中国女性恶性肿瘤中，肺癌发病率第二，死亡率第一。女性肺癌病理类型以腺癌为主。十几年前，鳞癌的发病率明显高于腺癌，但近年来，腺癌患者的占比明显升高，已经超过了50%，这或许与女性肺癌数量增加有一定关系。 男性肺癌患者中，吸烟人群较多，但事实上，吸烟男性人群的肺癌发病率也是下降的。导致女性肺癌发病率升高的原因究竟是什么？目前还不是很明确，但是有一个证据，就是二手烟暴露可能是主要危险因素。在不吸烟的中国女性中，二手烟暴露率高达70%左右，这部分人大概占女性肺癌患者的1/4。 简单来说，吸烟还是导致中国女性肺癌的主要原因之一，尽管大多数女性不吸烟，但被动吸烟的现象十分严重！一个惊人的事实是，被动吸烟吸进的有害物质比主动吸烟更多。与吸入的烟相比，暴露在空气中的二手烟致癌物质的含量更高，这些物质被不吸烟者经鼻吸入呼吸道后，一样可损害气管上皮细胞，诱发癌变。烟草烟雾中含有超过7000种化学物质，其中69种已知会导致癌症。烟草烟雾可在空气中徘徊长达5个小时，使接触者面临肺癌、慢性呼吸系统疾病和肺功能降低的风险。对于遭受二手烟暴露的不吸烟者来说，会被动吸入烟草中的有害物质，长期可能危害健康。目前已有充分证据表明，二手烟暴露会影响婴幼儿发育、青少年成长，加重呼吸疾病患者病情，甚至会导致肺腺癌发病率上升，并且会造成心脑血管疾病风险升高。女性和孩子是暴露于二手烟中的主要人群。 临床上确实可以发现，女性肺癌患者大多数是不吸烟的，但这并不能说明女性肺癌和吸烟没有关系，主要是二手烟暴露率过高。因此建立一个无烟的公共环境是非常必要的。据2020中国成人烟草调查报告显示，控烟宣传还不够，并且教育水平为小学及以下组获取控烟的信息的比例更低。因此，开展有针对性、有计划性的宣传，提高人群对吸烟和被动吸烟危害的认识，从而引导人们远离烟草烟雾危害。目前，我国有3.15亿烟民，整体人群的吸烟率约为27%，创建无烟环境，我们还有很长的路要走。针对吸烟者，要通过教育、健康体检、亚健康状态评估等，让其意识到吸烟的健康危害以及戒烟的重要性。督促吸烟者不在室内吸烟，避免不吸烟者遭受二手烟暴露的危害。同时可成立戒烟门诊、培训戒烟医生等，帮助想戒烟的人群能够尽快远离烟草。 三、 减少厨房油烟污染 厨房油烟污染应引起家庭主厨特别是女性朋友的高度重视。使用包括燃煤在内的炊火源做饭，其中释放的有害气体及中国式烹饪菜肴时产生的厨房油烟与女性肺腺癌发病相关。所以，家庭的厨房革命还是要提上日程。保持厨房通风，减少煎炸爆炒和室内烧烤，科学选购、安装、使用和保养抽油烟机，强调烹调全过程始终开启使用抽油烟机的重要性。 很多人都会觉得PM2.5是癌症的罪魁祸首，实际上，空气中的PM2.5到底跟肺癌的发生有没有关系，目前还在研究当中，但是空气污染和污染程度跟肺癌的发生风险可能存在关联。而大量数据表明，厨房油烟也许才是女性罹患肺癌的另一个重要原因。目前，中国女性下厨房相对较多，烹饪的油烟以及煤烟中存在一些致癌物质，可能会增加女性肺癌的发病风险。中国美食种类繁多，为了能追求菜肴的色、香、味俱全，会使用煎、煮、烹、炸、炒等各种方法，而产生的大量有害物质，伤害女性健康。相反，西方的烹饪方式则比较单一，烹饪时也不会产生大量油烟。有课题组在研究肺癌和油烟发病机理中发现，厨房油烟与烧菜时油的温度有直接关系。日常生活中，常常有女性做完饭，会出现食欲减退、精神不振、疲乏无力等症状。究其原因，就是当油温升到一定程度时，除了形成多种化合物外，还会产生凝聚体，使人产生“醉油”症状，医学上称为油烟综合征。此外，如果是长时间处在油烟浓度高的环境中，对鼻、眼、咽喉黏膜的刺激性比较强，可能引起鼻炎、咽喉炎、气管炎等疾病，对肺部造成一定影响，甚至可引发肺癌。因此除正确使用抽油烟机外，一定要注意厨房通风，同时还要减少爆炒和油炸等。 四、避免可挥发有机物吸入 房屋装修装饰材料也是导致室内空气污染的重要原因之一，主要产生氡污染（一类致癌物）、苯和甲醛污染。而且这个污染同样属于缓慢作用，租住房屋、新家装修都要警惕装修装饰材料的污染，倡导绿色装修，选用环保认证的装修装饰材料，在新居入住之前最好进行检测。空气加湿器和空气净化器有助于改善室内空气质量。 五、不要生闷气 长时间爱生闷气也属于一种心理污染。性格偏执、内向、不愿意同朋友交流，一旦出现家庭、情感、工作等不顺心事儿的时候，心理污染指数更高， 属于常说的“癌症性格”。在临床收治的肺癌病人中发现，接近一半的病人与长期的心情压抑、性格抑郁和遭受情感打击等有关。 现代医学发现，癌症好发于一些受到心理挫折或意外打击，长期处于精神压抑、焦虑、沮丧、苦闷、恐惧、悲哀等情绪紧张或抑郁的人。精神因素并不能直接致癌，但它却往往以一种慢性的持续性的刺激来影响和降低机体的免疫力。造成自主神经功能和内分泌功能的失调，使癌细胞突破机体免疫系统的防御，进而形成癌症。 传统医学认为，平时保持好心情，非常重要。心情抑郁，肝气不能舒达，不仅仅损害你的肺，还容易使得五脏六腑滋生囊肿、结节、息肉、血管瘤等病变。 六、提醒女性朋友：重视筛查！ 肺癌早期隐匿，没有任何临床症状，等到出现刺激性咳嗽和血痰，有了胸闷气短或声音嘶哑等临床症状，肺癌可能已经进展到中晚期。若能尽早发现的早期周围型肺癌，通过外科手术进行根治性切除，就能使早期肺癌患者的五年生存率接近100%，十年生存率都超过90%。 提醒女性朋友，定期体检非常重要，低剂量螺旋CT比X光胸片看得清楚，比PET-CT辐射低，性价比高。建议高危人群每年至少筛查一次，这是肺癌早筛早诊的有效方法。 肺癌高危人群： 年龄≥40岁，至少合并以下一项危险因素者： 吸烟≥20包年（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 被动吸烟者； 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 有慢阻肺或弥漫性肺纤维化病史者。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不清,慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,病变局限在肺脏。好发于中老年人群,其肺组织学和(或)胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)。这个疾病急性加重定义为已诊断或同期诊新为IPF，1个月内发生的呼吸困难急性加重,影像学在原有IPF表现的基础上,新出现两侧的磨玻璃影和(或)实变影,不能完全用心衰或液体过多解释,其组织病理学通常表现为UIP和弥漫性肺泡损伤(DAD)同时存在,可以出现机化性肺炎和显著的成纤维细胞灶。目前临床治疗缺乏有效的治疗方法,氧疗及对症支持治疗是IPF急性加重的主要治疗方法;糖皮质激素、机械通气、抗生素治疗、免疫抑制剂、血浆置换、免疫球蛋白、抗酸治疗等措施疗效均不肯定。TOMORROW和INPULSIS汇总分析提示尼达尼布能够显著降低研究者评估的IPF急性加重发生率,2017专家观点推出预防和治疗的意见,推荐尼达尼布作为预防IPF急性加重的药物。 一、IPF急性加重的可能治疗措施 治疗推荐 1、机械通气 ①低潮气量通气，十 ②无创通气，十 ③高流量鼻导管氧疗，十/一 2、药物 ①糖皮质激素，十 ②经验性抗菌药物，十/一 ③免疫抑制剂，一/十 ④血栓调节素，一/十 3、肺移植，十/一 4、其他 ①体外膜肺，一 ②多黏菌素B血液灌流，一/十 ③利妥昔单抗、血浆置换、静脉免疫球蛋白，一 ④非类固醇类治疗，一 二、IPF急性加重的可能预防措施推荐 1、流感和肺炎疫苗，十 2、手卫生,避免与病患接触，十 3、控制胃食管反流，十/一 4、避免气道刺激及空气污染，十 5、如必须机械通气要采取最小肺脏损伤策略:低潮气量通气、无创通气、高流量鼻导管氧疗，十/一 6、尼达尼布，十/一 7、吡非尼酮，一/十 8、避免使用泼尼松和硫唑嘌吟，十 三、注: ①十:潜在的益处似乎大于潜在的伤害,会考虑在大多数患用； ②十/一:利益和风险因临床而异,将考虑在选定的患者中使用 ③一/十:利益和风险因临床而异,不考虑在大多数患者中使用; ④一:因为缺乏证据来支持临床获益,不会考虑在大多数患者中使用。 总而言之,IPF病情复杂多变,异质性强,需要多个指标、多维度评价患者状态和预后。定期随访十分重要,随访中不仅要注意功能性指标的变化,还应注意发现及处理共病,调整药物,给予恰当的心理支持,共同做好预防ILD急性加重的工作。 以上对于IPF预防和治疗其急性加重的措施推荐，对其他类型的间质性肺炎、肺间质纤维化急性加重发作的防治也有参考指导意义，当然需要更多的临床循证依据来制定更优的防治策略。 治疗IPF的治疗药物具体有哪些？总结如下 特发性肺纤维化急性加重(AE-IPF )预后很差。目前使用的治疗方法有:大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司、环磷酰胺、硫唑嘌呤)、抗凝剂(肝素、重组人可溶性血栓调节蛋白)和中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(西维来司他)等。多黏菌素B固定化纤维柱直接血液灌流(direct hemoperfusion using a polymyxinB-immobilized fiber column, PMX-DHP )与这些药物联合使用的报道越来越多。然而,大多数关于这些治疗方法疗效的报告是基于小规模的回顾性研究,尚没有RCT的疗效报告因此,几乎没有科学证据证明这些治疗方法的有效性,并且目前可用的指南中没有高级别证据支持的AE-IPF治疗方法。需要更多研究来阐明AE-IPF的病理生理学机制以及多中心的RCT研究。 特发性肺纤维化(IPF )急性加重(AE-IPF)的预后很差,1个月死亡率为60%, 3个月死亡率为67%, AE-IPF首先在日本报道,随后还有来自这个国家的大量报道。 由于AE-IPF的发病率在日本人中高于西方人群、因此日本人可能在遗传上倾向于发展为AE-IPF 。过去许多关于AE-IPF治疗的报道来自日本;然而、AE-IPF的具体病理理学机制仍未阐明。此外、大多数已发表的关于AE-IPF治疗的报告都是基于经验治疗，没有任何基于RCT的证据证明其有效性。同时,因为弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolardamage. DAD)是AE-IPF和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome ，ARDS)共同的病理特征、用于治疗ARDS的药物治疗方案有时也用于AE-IPF患者，然而， AE-IPF患者尸检发现不仅是DAD,还有肺血栓栓塞、肺泡出血等。因此、AE-IPF可以被认为是多种病理状况的混合。此外、由于大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂治疗可以引起继发的机会性感染、糖尿病、气胸等临床改变, AE-1PF的治疗变得复杂、需要使用许多药物。 一、糖皮质激素治疗 大剂量糖皮质激素治疗(激素冲击疗法)最初是为了控制宿主对移植器官的排斥反应和治疗胶原病。随后,激素冲击疗法也开始被用于治疗AE-IPF,特发性肺纤维化2011年ATS/ERS/JRS/ALAT指南推荐大剂量糖皮质激素用于AE-IPF的治疗,但证据水平较低。日本IPF指南推荐每天用1g甲基强的松龙治疗3天。 Kondohetal等发表了关于这种疗法被用于AE-IPF的第一篇论文,他们观察到3例AE-IPF患者用甲泼尼龙1g治疗3天,然后逐渐减少激素剂量,减轻了临床症状并改善了 PaO2/FiO2(P/F) 。 但是, Song等报道,对90例AE-IPF患者中的13例给予大量糖皮质激素治疗,仅有7例存活,治疗后存活率没有显著提高。 在AL-Hameed等报道的病例系列研究中,应用大剂量糖皮质激素治疗25例AE-IPF患者(其中8例患者联合使用环磷酰胺), 24例死亡。Usui等对52例间质性肺炎急性发作患者(包括IPF病例)进行了回顾性研究,发现大剂量糖皮质激素治疗并未提高生存率。 另一方面，Takahashietal等分析了接受大剂量糖皮质激素治疗的17例AE-IPF患者,肺泡-动脉氧分差(alveolar-arterial oxygen difference, A-aDO2)无明显改善的患者平均生存时间( meansurvival time, MST)为1.2个月,而A-aDO2短暂改善的患者MST延长至4.5个月，A-aDO2持续改善3个月的患者MST延长至24.4个月,因此提出A-aDO2的改善可能是对大剂量糖皮质激素治疗反应的有效预测因素。之前所有关于AE-IPF大剂量糖皮质激素治疗结果的报告均基于回顾性研究,并且尚未进行过RCT研究。此外,大剂量糖皮质激素治疗与不良反应和并发症的高风险相关,目前对其应用尚无共识。 AE-IPF的特点是具有与ARDS相似的DAD病理特征。因此,糖皮质激素治疗ARDS的RCT可能为AE-IPF的治疗提供有用的信息，,然而,即使有相似的病理变化,没有基础肺部病变的ARDS和肺外因素所致的ARDS在发病机制方面与AE-IPF仍有不同。 在Bemard等报道的RCT中, ARDS发病后急性期内每6小时用甲泼尼龙(30 mg/kg )治疗,其死亡率与安慰剂组无差异,且临床指标无改善。 在Annane等报道的RCT中，在ARDS发病后,每6小时给予氢化可的松50 mg,并且每天一次给予50 ug9-α-氟氢可的松,连续治疗7天,激素治疗组使用呼吸支持的时间长于安慰剂组;然而两组的死亡率没有差异。在通过ARDS协作网实施的RCT中, ARDS发病后第7~28天使用中等剂量甲泼尼龙[剂量水平从2 mg (kg ·d)逐渐降低]治疗;尽管在脱机后经常需要辅助通气,但接受甲泼尼龙治疗的患者能更早脱离呼吸支持,但治疗组死亡率与安慰剂组无差异;在发病后第14天开始接受甲泼尼龙的治疗组中, 60天和180天的死亡率高于安慰剂组。 与这些报告相反, Meduri等报道,与安慰剂组相比,在ARDS发病后不久用中等初始剂量甲泼尼龙[1 mg/ (kg.d),随着时间的推移逐渐减量]治疗,可以减少机械通气持续时间和ICU住院时间,同时死亡率降低。同一研究者报告,与安慰剂组相比,在ARDS发病后第7天开始用甲泼尼龙治疗[2 mg (kg·d),逐渐减量],可以改善肺损伤评分( lung injury score, LIS), P/F和多器官功能障碍(MODS )评分,并且降低了死亡率,综合以上报道,在ARDS发病后14天内开始给予低至中等剂量(0.5 ~2.5 mg/kg)的甲泼尼龙治疗,可以降低死亡率而不增加不良反应的发生率。 尽管大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙1 gd, 3天)常用于治疗AE-IPF,然而,如果考虑到ARDS的RCT数据,在急性期或ARDS发病14天内,低至中等剂量(0.5 ~ 2.5 mg/kg)甲泼尼龙可以被认为是一种合理的治疗选择。 二、抗纤维化药物 ??? 吡非尼酮是抗纤维化药物。在一项纳入107例IPF患者的随机对照试验中,非吡非尼酮治疗组在9个月观察期内急性加重的发生率为14%,而吡非尼酮治疗组为0% ( P= 0.003) ,据报道,吡非尼酮还可以抑制肺癌手术后IPF的急性加重。 尼达尼布是一种细胞信号通路抑制剂,能够靶向抑制多种酪氨酸激酶。尼达尼布治疗IPF的Ⅲ期临床试验INPULSIS-1显示尼达尼布治疗组和安慰剂组从治疗开始到急性加重的时间无差异(AE-IPF HR, 1.15; 95%CI, 0.54 ~2.42; P=0.67),然而, INPULSIS-2显示尼达尼布治疗组急性加重时间被推迟(AE-IPF风险比、0.38: 95%Cl, 0.19 ~0.77;P＝0.005)。两项试验的联合数据分析显示,尼达尼布组的AE-IPF发生率比安慰剂组低36%,尽管这种差异无统计学意义(HR, 0.64; 95%CI, 0.39 ~ 1.05; P=0.08) ,然而一些研究者指出这些试验的统计分析方法存在问题,他们认为尼达尼布抑制AE-IPF的作用可以视为具有统计学意义。 三、免疫抑制剂 免疫抑制剂,如环孢素A、他克莫司、环磷酰胺和硫唑嘌呤通常与激素联合用于治疗AE-IPF。 环孢素A是由真菌产生的环状多肽抗生素,已被证明可以通过抑制辅助性T细胞产生白细胞介素-2 (IL-2)和其他机制发挥免疫抑制作用。在Inase等进行的一项回顾性研究中, 7例AE-IPF患者中有4例在大剂量激素(甲泼尼龙1g/d, 3天)+环孢素A ( 1.0~2.0 mg/kg,血药谷浓度100 ~ 150 ng/ml )联合治疗后存活,而所有单用大剂量糖皮质激素未联用环孢素A治疗的患者死亡。在Homma等进行的一项回顾性研究中,单用泼尼松龙治疗组(n=35)的MST为1.7个月,短于泼尼松龙+环孢素A (50~200 mg )联合治疗组(n=9),其MST为9.9个月。在Sakamoto等的一项回顾性研究报告中,比较了11例AE-1PF患者单用大剂量糖皮质激素治疗和11例AE-IPF患者接受大剂量糖皮质激素+环孢素A (1 ~2 mg/kg)联合治疗的预后,联合治疗组的MST (502天)比单独治疗组的MST (60天)长，然而, Okamoto等人的回顾性研究显示用激素+环孢素A治疗的8例AE-IPF患者和单用激素治疗的9例AE-IPF患者之间的MST没有差异。 环磷酰胺是一种免疫抑制剂,用于控制宿主对移植器官的排斥反应和治疗胶原血管疾病。日本IPF指南建议每隔1~2周重复使用环磷酰胺( 500 mg/d )联合激素治疗AE-IPF,但是证据水平较低。研究报道了一例接种流感疫苗后发生IPF急性加重的患者,在联合使用大剂量激素(甲泼尼龙1g/d, 3天)、环磷酰胺( 500 mg/d)、西维来司他和多黏菌素B固定化纤维柱血液灌流后得到成功救治。然而,根据Ambrosini等的报告,接受大剂量激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗的5例AE-PF患者中有4例在治疗开始平均13天后死亡。此外, Parambil等也报道了7例AE-IPF患者(包括2例接受激素+环磷酰胺治疗的患者)均死亡。 他克莫司是一种通过抑制IL-2合成来抑制细胞毒性T淋巴细胞增殖和分化的药物。Horia等的回顾性研究表明,联合使用激素与他克莫司是一种治疗AE-IPF的有效策略。在此研究中,研究组接受大剂量糖皮质激素治疗(甲泼尼龙1g/d, 3天),以及连续静脉输注他克莫司5~14天(目标血药浓度20 ng/ml ),继而口服他克莫司治疗(目标血药浓度2 ngml);对照组只给予大剂量糖皮质激素治疗。与对照组(n= 10)相 比，研究组(n=5)的P/F和血乳酸脱氢酶(LDH)水平得到改善, MST延长(超过92 vs. 38天, Р＜0.05)。 四、抗凝治疗 血管内皮功能失调引起的血液凝固性增高为IPF的特征之一。 kubo等在接受口服激素治疗的IPF患者中,进行了联合使用华法林抗凝的随机对照试验(n= 56)。在观察期间, 60%的患者因IPF急性加重和呼吸衰竭恶化住院。在住院期间,抗凝治疗组接受低分子肝素代替华法林。AE-IPF引起的死亡率在抗凝治疗组低于未使用抗凝药物治疗组(18% vs. 71%, P= 0.008 ),且血D-二聚体水平升高与死亡率有关。然而,Simon-Blancal等报道,联合使用激素+低分子肝素治疗后, AE-IPF患者的预后并未改善。此外, Noth等基于IPF患者的RCT报道,与安慰剂组相比,华法林治疗组的死亡率更高。 众所周知,血栓调节素除抗凝活性外,还能够抑制高迁移率族蛋白-1 (HMGBI) 。近年来,日本发布了一些有关重组人可溶性血栓调节蛋白( recombinant human soluble thrombomodulin, rhTM)治疗AE-IPF结果的报告。Taniguchi等报道了40例AE-IPF患者使用大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙1g/d, 3天) +环孢素A治疗,其中20例患者同时接受6天rhTM治疗[0.06 mg/ (kg ·d) ], 3个月后rhTM治疗组的死亡率低于非rhTM治疗组(HR= 0.17, P=0.015)。Isshiki等观察了大剂量激素(甲泼尼龙1 g/d, 3天)治疗42例AE-IPF患者,其中16例患者联合使用6天rhTM治疗[0.06 mg /(kg ·d)]，rhTM治疗组患者血液中HMGBI蛋白在治疗7天后低于非rhTM治疗组, 3个月的存率高于非rhTM治疗组(69% vs. 38%, P= 0.03 )。 Tsushima等人报道AE-IPF患者凝血系统异常,如血浆纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products, FDP )、凝血酶-抗凝血酶复合物( thrombin-antithrombin complex, TAT)、血浆-α2纤溶酶抑制剂复合物(plasmin inhibitor complex, PIC )和D-二聚体升高,与单独使用激素治疗组(n=6)相比,激素+rhTM (n=20)联合治疗组28天死亡率更低(35% vs. 45%, P ＜0.05 ) 。 五、 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 西维来司他是一种在日本研发的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。虽然一项荟萃分析未发现西维来司他可降低ARDS的死亡率，但动物研究显示它能抑制博来霉素诱导的肺纤维化的进展。由于AE-IPF患者血液的中性粒细胞弹性蛋白酶水平高,因此预计西维来司他可用于治疗AE-IPF。在日本进行的一项Ⅲ期临床试验中,使用西维来司他治疗可以缓解或改善AE-IPF患者的气促和P/F。 六、大环内酯类抗生素 据报道，大环内酯类抗生素可抑制急性肺损伤,在一项研究中,对接受大剂量糖皮质激素+阿奇霉素治疗的AE-IPF患者(n=20)与接受大剂量糖皮质激素+氟喹诺酮治疗的患者(n＝56)进行比较,氟喹诺酮治疗组死亡患者人数为39人(70%),而阿奇霉素治疗组仅有4人(20%) 。关于阿奇霉素抑制AE-IPF患者死亡的原因,有人认为是因为阿奇霉素具有免疫抑制和(或)抗炎活性。 七、多黏菌素B固定化纤维柱直接血液灌流( PMX-DHP ) PMX-DHP疗法是通过吸附血液内毒素来治疗败血症的手段,它还被证明可用于治疗由败血症引起的ARDS,其作用机制包括吸附和去除内毒素及其他一些有害物。例如,据报道, PMX-DHP治疗前后,血液中肿瘤坏死因子-a (TNF-a)、IL-6, IL-8和IL-10的水平没有差异,而PMX-DHP治疗能降低血液中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP) -9、金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP )-1和HMGBI的水平以及尿液中8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, 8-OHDG)水平。 最近,关于PMX-DHP治疗AE-IPF的报道主要来自日本的机构。Noma等报道, 2例给予大剂量糖皮质激素+ PMX-DHP治疗的AE-IPF患者血液中HMGB1、单核细胞趋化蛋白-1 ( monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1 ), IL-8和IL-6的水平均降低,但2例患者中仅有1人存活。 Tachibana等报道, 19例AE-IPF患者接受大剂量激素+PMX-DHP治疗,其中9例存活,并认为血IL-7水平降低可以作为一个判断预后的因素。 Oishi等报道, 9例AE-IPF患者接受了大剂量糖皮质激素+ PMX-DHP治疗,治疗后血液中IL-9, IL-12, IL-17、血小板源生长因子( platelet-derived growth factor, PDGF)和血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF )的水平降低, 且P/F的改善程度与吸附在柱上的VEGF的量相关。Abe等观察了用于AE-IPF患者的PMX-DHP治疗柱,发现其中吸附了许多活化的中性粒细胞,该研究者还报道了对AE-IPF患者使用PMX-DHP治疗,能使HMGB1吸附在柱上并降低血液中HMGB1的水平。 Enomoto等报道,与治疗前相比, PMX-DHP治疗后血液中的IL-6, IL-8, IL-10、中性粒细胞弹性蛋白酶和HMGBI没有变化;然而治疗后外周血白细胞计数显著下降。 Seo等评估了PMX-DHP治疗的临床疗效,结果显示接受大剂量糖皮质激素+ PMXDHP治疗的6例AE-IPF患者中有4例显示出A-aDO2和血液中KL-6 ( Krebs von denlungen-6)以及LDH的改善并脱离机械通气,但其余2例患者死亡,根据Enomoto等的报道, PMX-DHP治疗改善了P/F和胸部x线表现,但PMX-DHP治疗时间需要12小时或更长才能提高存活率。Kono等比较了每日短时间PMX-DHP治疗组(PMX-DHP每天6小时或更短时间, n=5)和每日长时间治疗组(每天12小时, n= 12)治疗间质性肺炎急性加重(如IPF )的效果,发现每日长时间治疗组的P/F和30天存活率改善更显著。 Abe等总结了多个机构中160例间质性肺炎急性加重(73例AE-IPF )患者进行PMX-DHP治疗的结果,所有病例同时使用大剂量糖皮质激素治疗,在PMX-DHP治疗开始后1个月存活率为70%, 3个月时存活率为35%,。Takada等比较了2组间质性肺炎急性加重(包括AE-IPF )患者的预后,一组给予大剂量糖皮质激素/免疫抑制剂+PMX-DHI治疗(n= 13),另一组单独给予大剂量糖皮质激素/免疫抑制剂(n=13) ,其中接受PMX-DHP治疗组的患者生存期更长(P= 0.067),且同时开始接受PMX-DHP和激素治疗患者的生存期显著延长(P＜0.01)。 这些报道表明,如果PMX-DHP治疗与大剂量糖皮质激素治疗同时开始,且每次治疗时间较长(每天12小时或更长时间),可能可以改善AE-IPF患者的预后。 七、中西医结合治疗 大剂量激素和中药注射液血必净注射液、参附注射液、参麦注射液联合使用挽救AE-IPF 患者的生命的临床实践也需要进一步探索。 八、结论 目前用于治疗AE-IPF的方法包括大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂(环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤)、抗凝剂(肝素、rhTM)、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(西维来司他)等药物和PMX-DHP,然而,这些方法均未经RCT证实有效。关于最常见的大剂量糖皮质激素治疗(甲泼尼龙1 g/d, 3天),虽然已经进行了一些关于疗效的回顾性分析,但没有任何前瞻性研究报告确认它的有效性。在目前的临床实践中,正在尝试通过大剂量激素与其他药物联合使用,如免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司、环磷酰胺、硫唑嘌岭)、抗疑剂和中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或PMX-DHP治疗来挽救AE-IPF (具有相当高的死亡率）患者的生命。 在目前的临床实践中,正在尝试通过大剂量激素与其他药物联合使用。未来大剂量激素和中药注射液血必净注射液、参附注射液、参麦注射液联合使用挽救AE-IPF 患者的生命也是我们中西医结合医生需要去临床实践的。

间质性肺炎和肺纤维化患者经常在就诊中，表达一种绝望的心态，原因是什么，说自己网上一查一搜，看不好了，说活不上1-2年，有的是找医生就诊，医生跟他讲，如果是怎样怎样的间质性肺炎和肺纤维化，一般寿命只有1-2年，甚至寿命更短。 其实医生跟他讲的是，假定是怎样情况下的一种性质的间质性肺炎和肺纤维化，则预后不好。而患者一般不会理解间质性肺炎和肺纤维化的病理性质、病理特点，不会理解疾病的因果关系，不会理会其假定假设情况。只理解成，这个病活不长。 其实间质性肺炎的不同病理性质，则治疗预后是不同的。有的患者治疗效果很好，治疗得法，寿命因此很长，而且生活质量很高。有的患者用现代医学治疗效果即使不好，如果采用祖国医学即中医中药治疗，仍然会取得一定的治疗效果，也因此延长了寿命，提高了生命质量。这在治疗间质性肺炎和肺纤维化患者的中医中药临床实践中，已经取得了令人鼓舞的临床疗效。 间质性肺炎和肺纤维化，在1800多年前即东汉期间，这种疾病称之为肺痿，意思是肺叶痿弱不用，为肺脏的慢性虚损性疾患，当时就有金匮要略肺痿篇中有麦门冬汤方子治疗这个疾病，之后我国医家又有化裁的清燥救肺汤方子、炙甘草汤方子、甘草干姜汤方子、生姜甘草汤方子治疗间质性肺炎和肺纤维化，到现代，治疗间质性肺炎和肺纤维化的中医有效方例如有养阴益肺通络丸、仙芪扶阳固本丸等。总之，在现代医学明确诊断下，兼顾中医中药，由医生正确通过望闻问切辨证论治后给予诊治间质性肺炎和肺纤维化后，患者的间质性肺炎和肺纤维化这个疾病的临床疗效则明显提高，患者的生命质量不断提高，寿命因此延长。 无论是润肺生津、清金降火、活血通络，还是温肺益气、温肾纳气、培土生金，中药调理目的是为了改善肺的通调水道、宣发肃降功能，减缓肺纤维化进展，延缓肺功能减退，让间质性肺炎和肺纤维化患者得到有效治疗，病情得到最大程度的控制。 但是，也不要把间质性肺炎和肺纤维化的中医中药治疗的临床效果无限扩大夸大，现代医学诊治间质性肺炎和肺纤维化有一套完整的严密的诊治体系。需要医生在中医中药治疗同时，完全掌握现代医学诊治间质性肺炎和肺纤维化的诊治体系和诊治进展，以更好为患者综合诊治提供最优服务。 相信间质性肺炎和肺纤维化患者在中西医结合治疗下，会取得更好的临床治疗效果。 下面让患者朋友们了解一下，截止到2021年2月，现代医学对间质性肺病药物治疗的最新循证依据。 之后再讲一下怎样预测肺间质纤维化病变加重了的评估方法。 一、特发性肺纤维化(IPF)的药物治疗 (一)吡非尼酮和尼达尼布 抗纤维化一直是IPF治疗研究的热点,自2014年美国FDA批准吡非尼酮和尼达尼布用于治疗IPF以来,先后多个版本的指南都对这两种药物进行了酌情推荐,其有效性和安全性一直也是关注的焦点。 2019年, Bargagli等报道了分别使用吡非尼酮和尼达尼布治疗82位IPF患者,发现予抗纤维化治疗后,两组患者FVC、FEV1和TLC与基线相比均未见明显下降,而对照组下降明显,提示两种抗纤维化药物效果确切,但这两种药物之间末见明显差异。 TOMORROW和INPULSIS研究事后分析了尼达尼布在52周治疗+7d期间进展事件的发生情况。进展事件定义为FVC%预计值下降≥10%；急性加重, IPF相关住院和死亡。结果显示在尼达尼布组(n＝723)和安慰剂组(n＝508),分别有36.4%和53.5%发生≥1次进展事件(P

PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。 与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。 全球肿瘤专家对免疫药物感到无比兴奋，有几个最大的原因： 1：它有更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）。 2：它比化疗的整体副作用要小得多。 3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。 目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个， O药：Opdivo(Nivolumab)、 K药：Keytruda(Pembrolizumab)、 T药：Tecentriq(Atezolizumab)、 I药：Imfinzi(Durvalumab)、 B药：Bavencio(Avelumab)。 近两日让癌友圈振奋的好消息是O药和K药都以正式运抵中国，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！全球肿瘤医生网医学部将药物用药信息总结如下，供癌症患者参考。 以下是截止到2021年2月，国产PD1治疗肺癌的现状 在免疫兴起短短几年的的时间内，国产PD1自研发上市到适应症扩充，以迅雷之势盘占国内免疫临床。 2021年1月12日，信达生物宣布NMPA已经正式受理信迪利单抗用于二线治疗鳞状NSCLC的新适应症申请。 2021年1月14日，百济神州宣布，中国国家药监局（NMPA）已正式批准其自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗（百泽安）联合双药化疗方案用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 2021年2月2日，根据NMPA药品批件发布通知显示，信达生物信迪利单抗新适应症获批，用于非鳞NSCLC一线治疗。 2021年2月24日，康方生物抗PD-1单抗药物派安普利（研发代号：AK105）联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗的III期临床试验中期分析，达到主要研究终点。 中国NSCLC患者中约70%为非鳞状NSCLC，其中接近50%的NSCLC患者无EGFR敏感突变或ALK基因重排，这部分晚期肺癌患者不适用靶向治疗，治疗手段有限，存在巨大的未被满足的医疗需求。虽然免疫治疗为这类患者带来更好的生存获益，但国内上市的8款PD1/L1中，获批nsqNSCLC一线的免疫检查点抑制剂屈指可数。 一线肺鳞癌百泽安获批 派安普利曝阳 百泽安联合双药化疗获批晚期鳞状NSCLC一线治疗主要是基于RATIONALE 307研究。RATIONALE 307是一项替雷利珠单抗一线联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究，研究纳入360名晚期鳞状NSCLC患者，随机分配，三组各项基线特征均衡。 与单纯化疗相比，替雷利珠单抗显著降低患者的疾病进展风险48%，延长无进展生存时间至7.6个月，显著高于化疗组的5.5个月，且无论 PD-L1的表达状态，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗均显著延长PFS； 客观缓解率（ORR）更高（73% vs 50%）；与单纯化疗相比，接受替利珠单抗联合化疗治疗的患者缓解持续时间（DoR）更长（8.2m vs 4.2m)。近2化疗组2倍。在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗方案患者的总体安全性、耐受性均良好，未发现新的安全性信号。 RATIONALE 307研究是首个成功的针对中国人群晚期一线鳞癌治疗的III期研究，NMPA根据此项注册临床研究已批准了替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗的适应症。百泽安也已成为目前唯一获得晚期肺鳞癌一线治疗适应症的国内自主研发的PD-1抗体药物。 2021年2月24日，康方生物宣布派安普利（研发代号：AK105）联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗的III期临床试验中期分析，达到主要研究终点。该临床研究的中期分析结果经独立数据监查委员会(IDMC)审核，显示派安普利单抗联合紫杉醇和卡铂对比安慰剂联合紫杉醇和卡铂，可显著降低疾病进展或死亡风险，主要研究终点达到方案预设的优效界值，安全性特征与既往报导的派安普利单抗研究结果一致，无新的安全性问题。详细的研究结果将在后续的学术会议上予以公布。 此外，其他免疫药物也做出了一线鳞状NSCLC的数据： 一线非鳞NSCLC艾瑞卡纳入医保，还有 信迪利单抗 2020年6月19日，恒瑞医药自主研发的PD1卡瑞利珠单抗获得NMPA批准联合培美曲塞和卡铂用于EGFR阴性和ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。 卡瑞利珠单抗获批是基于全球首个针对中国人群的非小细胞肺癌一线免疫联合化疗的III期研究CameL于近日荣登国际顶级期刊《柳叶刀.呼吸病学》，该研究入组412例EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞状NSCLC患者。研究显示，卡瑞利珠单抗组中位OS达27.9个月，较化疗组的20.5个月，显著延长患者生存期达7.4个月（HR 0.73）。27.9个月的总生存期突破两年大关，打破了无驱动基因突变的肺癌患者的治疗瓶颈，打造了免疫一线史上最长的总生存期。 这是首个在肺癌领域获得适应症的国产PD1，也是继K药后第二个获批非鳞NSCLC的一线治疗的PD1。 除了疗效抗打，卡瑞利珠单抗进入医保目录，成为非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗中唯一进入医保的PD1。 信迪利单抗适应症获批是基于ORIENT-11研究，ORIENT-11研究是国内开展的一项随机对照双盲III期临床研究，旨在评估信迪利单抗或安慰剂联合化疗用于局晚期或转移性非肺鳞癌患者的疗效和安全性。研究纳入397例初治局部晚期或转移性非肺鳞癌（无EGFR/ALK突变）患者，按2:1比例分别接受信迪利单抗（200 mg）或安慰剂联合培美曲塞和铂类联合治疗4个周期（Q3W），序贯信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗。主要终点为由IRRC评估的PFS。 结果显示：信迪利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别8.9个月和5.0个月（HR=0.482，95% CI: 0.362-0.643, P< 0.00001），进展风险下降52%。两组的6个月PFS率分别为68.3%和42%。两组的中位OS均未达到，但信迪利单抗组有OS获益趋势（HR=0.609），死亡风险下降39%！PFS和OS的整体延长实力证明了信迪利单抗联合培美曲赛/铂类在晚期非鳞状NSCLC一线治疗的地位！ 我国共批准三款PD1/L1用于nsqNSCLC一线治疗，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗三药联合化疗对比化疗，在PFS上分别而降低51%、39%和52%的疾病进展风险；在OS上，三者分别降低44%、27%和43%的死亡风险。相对于传统的化疗，三种免疫检查点抑制剂都能显著改善患者生存期，信迪利单抗在疗效上更是可以与进口帕博利珠单抗。 二线NSCLC国产PD1谁将率先出圈？ 2018年6月15日，欧狄沃获NMPA正式批准，用于驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，开创了国内免疫肿瘤治疗时代。获批基于CheckMate 078的关键、随机Ⅲ期临床研究。该研究是第一个在国内启动的PD-1抑制剂临床研究，90%为中国患者，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，无论PD-L1表达状态如何，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。2020AACR大会上CheckMate-078三年随访结果显示，纳武利尤单抗3年OS率为19%，显著高于化疗组的12%，提示了近1/5二线使用免疫治疗的患者能够存活至少3年，而采用传统二线化疗的患者仅有1/8获得3年生存，获益显著！ 2021年1月12日，信达生物宣布NMPA已经正式受理信迪利单抗用于二线治疗鳞状NSCLC的新适应症申请，该新适应症申请基于一项随机、开放、III期对照临床研究（ORIENT-3）的结果。ORIENT-3研究是一项评估信迪利单抗用于晚期或转移性鳞状NSCLC二线治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心、平行、在中国的III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT 03150875）。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括由研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、ORR和安全性等。 2020年11月17日，百济神州也宣布经独立数据监查委员会（DMC）判断，在其用于评估抗PD-1抗体百泽安?对比多西他赛针对接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者的RATIONALE 303临床试验的事先计划的中期分析中，在意向治疗患者人群中达到了OS主要终点。 国产PD1谁先再肺癌二线出圈，我们拭目以待研究结果。

人群中通过CT检查经常发现肺结节，有关肺结节的科普文章很多，已经深入人心，呼吸科还诊治一种少见病：结节病。 结节病和我们平时讲的肺结节不是一个病。 什么是肺结节？ 肺结节影像学表现为直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性肺结节，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。 而结节病是一种多系统慢性非干酪性肉芽肿疾病，是一种病因未明的全身性疾病，可影响到身体任何组织，肺是最常罹患的器官，临床表现轻者可无症状，重者可有胸闷气促、呼吸困难和低氧血症。普通X射线检查或者肺部CT初期多为双侧肺门及纵隔淋巴结肿大，后期可为局限性和（或）弥漫性肺间质浸润.最后可发展为肺间质纤维化。 因为结节病受累器官比较多，诊查是需要根据病情进行全面检查，大致要检查如下项目： 1、血常规、血沉、血C反应蛋白、血免疫球蛋白（包括补体）、血清溶菌酶、血β2微球蛋白、类风湿因子、肝功能、肾功能、血脂分析、血钙、尿钙、血SACE、血T细胞亚群等； 2、肺功能检查，包括弥散功能检查； 3、肺部CT平扫+增强； 4、放射性核素67Ga显像； 5、腹部B超； 6、心电图、心脏扇超； 7、眼科裂隙灯显微镜检查； 8、选择性活检部位进行活检以明确病理诊断，比如经纤支镜内膜活检（FOB）、经纤支镜肺活检（TBLB）、电视辅助下纵膈镜肺或淋巴结活检、CT导引下经皮肺活检、开胸肺或淋巴结活检。其他皮肤黏膜活检、表浅淋巴结活检、经皮肝穿刺活检、经皮肾穿刺活检等。 以下是结节病最新治疗进展 结节病(sarcoidosis)是一种原因不明的以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为病理特征的多系统的肉芽肿性疾病,以肺部受累最为常见,也可累及皮肤、眼、心脏、神经、周围淋巴结等。结节病的发病呈世界性分布,其临床表现缺乏特异性,诊断需结合临床表现、影像学检查和病理学表现。结节病目前尚无根治性的治疗方法,糖皮质激素仍然是首选治疗。以下是结节病的流行病学特点、病因、临床表现、诊断及治疗的进展。 一、流行病学特点 结节病的发病率和流行率及其临床表现在不同地理区域、不同性别、不同种族和年龄组之间有很大差异。结节病的发病率在北欧国家及非裔美国人中最高,分别为(11～24)/10万和(18-71)/10万,而在亚洲国家中最低,约为1/10万。在同一国家,结节病的分布因地理区域而异,人口密度低的地区结节病的患病率较高。国外数据表明结节病平均发病年龄为40~55岁,男性(30~50岁)比女性(50~60岁)的发病年龄更小,男女患病比例为1.20:1.75,我国的结节病发病率较低,平均发病年龄为47.96岁,男女比例为1:1.6 二、病因 结节病的病因目前尚不清楚。许多研究表明,遗传易感性、环境因素及生活方式与结节病的发展相关。 (一)遗传因素 遗传易感性是疾病风险的重要组成部分。有结节病家族史的患者发生结节病的风险增加3.7倍,且随着患病亲属数量的增加,患病风险也增加。据估计,结节病的遗传率为39%。人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)编码的2型主要组织相容性复合体( type 2 majorhistocompatiblity complex, MHC Ⅱ)是导致不同种族患者疾病易感性和表型的主要因素。 (二)环境因素 美国的一项回顾性研究发现了与结节病相关的多种环境暴露,包括发霉环境、杀虫剂职业暴露和从事农业工作。另外,铸铁工人(接触二氧化硅粉尘)和消防员等职业也被认为是危险因素。病原体也可能诱发结节病,有研究观察到结节病患者组织中微生物DNA和蛋白质抗原增加。并且,分枝杆菌的一些病原体相关的分子模式如分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶、超氧化物歧化酶A、索状因子等能够诱导小鼠肺肉芽肿。总之,许多研究表明吸入性的环境因素,如微生物性气溶胶和一些无机物,都可能诱发结节病。 （三）生活方式 吸烟者发生结节病的风险较低,可能原因是吸烟与T淋巴细胞功能和巨噬细胞吞噬活性的抑制有关,吸烟可能通过干扰巨噬细胞淋巴细胞的活化过程,从而影响肉芽肿的形成。然而,值得注意的是,吸烟与结节病之间的负相关性在亚洲人群中尚未观察到,可能在不同地区或人群中、结节病的病因不同。 肥胖人群发生结节病的风险较高,其具体机制尚未明确。肥胖患者脂肪细胞过度分泌瘦素是可能的原因之一。 瘦素是一种具有免疫调节作用的促炎脂肪因子,能够维持自身反应性细胞增殖,从而增加自身免疫和结节病的风险。 三、临床表现 结节病是一种多系统疾病,几乎可以波及体内所有器官,30%~60%的结节病患者在发现本病时并无明显的症状和体征。结节病有急性、亚急性和慢性型表现,较为急性发病时,20%~50%可表现为L?fgren综合征,即结节红班、双侧肺门淋巴结肿大和多发性关节疼痛。 (一)肺结节病 90%以上的结节病患者有肺内或者胸腔内淋巴结的受累,呼吸道症状较轻,常见症状包括干咳、呼吸困难、喘息等,多伴有全身症状,如发热、乏力和体重减轻。肺功能主要表现为限制性通气功能障碍并伴有弥散功能下降和小气道功能受限。 肺结节病典型的影响学表现为双侧肺门、纵隔淋巴结肿大伴或不伴肺内浸润。肺内改变早期为肺泡炎表现,继而发展为肺间质浸润,晚期发展为肺间质纤维化。根据胸部X线表现,结节病可分为5期(Scandding分期):0期为x线无异常表现,常表现为肺外结节病;Ⅰ期为仅有肺门和(或)纵隔淋巴结肿大,而肺部无异常; Ⅱ期表现为肺部弥漫性病变伴有肺门淋巴结肿大;Ⅲ期为肺部弥漫性病变而不伴有肺门淋巴结肿大;Ⅳ期表现为肺纤维化伴有蜂窝肺形成、肺囊肿和肺气肿等改变。 (二)皮肤结节病 16%~32%的结节病患者有皮肤受累,分为特异性和非特异性两种。结节性红斑最常见,为非特异性皮肤表现,多为结节病的早期表现,多发生于女性,典型的结节性红斑表现为无痛、红斑隆起的皮肤损害,多见于前臂和下肢,特异性皮肤表现包括斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑丘疹、皮肤斑点、鱼鳞癣、溃疡、瘢痕组织等,狼疮样皮损常见于慢性进展性结节病,并可累及多器官,有趣的是,文身部位易形成肉芽肿。 (三)心脏结节病 至少有2%~7%的结节病患者有明显的心脏受累,而隐匿性心肌受累可能>20%,并且,心脏结节病可在无肺部或全身受累及的情况下发生。心脏结节病是结节病患者突然死亡的重要原因,因此早期诊断和治疗至关重要。其临床表现并无特异性,包括束支传导阻滞和完全性房室传导阻滞充血性心律失常、心肌病所致的心力衰竭等。由于大量的肉芽肿浸润及心肌纤维化,心脏结节病患者死亡的主要原因是室性心律失常、高度的房室传导阻滞或进行性的心力衰竭。 (四)神经系统结节病 4%~10%的结节病患者有神经系统受累。结节病可侵犯神经系统的任一部分,最常见的受累部位是脑神经、脑膜、脑实质、脊髓、下丘脑和垂体。累及下丘脑垂体时可能导致各种内分泌失调,包括高催乳素血症、睾酮水平下降、促卵泡激素或促黄体生成素下降,以及尿失禁,而脑垂体的磁共振成像并不一定显示异常。 (五)眼结节病 葡萄膜炎是结节病最常见的眼部表现,在黑种人和亚洲结节病患者中的发生率为10%~30%,多达1/3的结节病葡萄膜炎患者没有症状,也有的患者出现视力受损和眼部疼痛。 （六)其他器官受累 肝脏受累表现为不明原因发热、腹痛,少数患者可有血清转氨酶、碱性磷酸酶或胆红素升高。脾脏受累会导致脾大,多无症状。肾脏结节病的发生率为5%,常见1.25-双羟维生素D过度产生,导致血钙和尿钙水平增高。结节病性关节炎通常以侵犯大关节为主,表现为单发或多发的关节炎。 四、结节病的诊断 (一)血清生物标志物 血清血管紧张素转换酶(serum angiotensin convertingenzyme,SACE)是典型的结节病生物标志物。ACE是由结节病肉芽肿中的上皮样细胞产生,SACE水平被认为是反映肉芽肿疾病负担的生物标志物。然而,ACE对于诊断和评估结节病的预后作用还有待商议。SACE用于结节病的诊断在不同人群中的敏感性为41%~100%,特异性为83%～99%。并且,SACE的水平受检验试剂、受检人群、ACE抑制剂的应用及个体ACE基因的变异等的影响。虽然SACE水平升高意味着诊断结节病的可能性增高,但将SACE作为单独的结节病诊断检测,其特异性不足。尽管如此, SACE可能在疾病活动的评估中发挥作用。当SACE超过正常上限2倍时,其诊断结节病的特异性高。 其他血清生物标志物包括反映CD4+T辅助细胞的激活,如血清白细胞介素2受体(Serum interleukin 2 receptor，sIL 2R)、趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11;反映巨噬细胞的活化,包括壳三糖酶、溶菌酶和血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A.SAA),基于现有的数据,壳三糖静和sIL 2R最有望作为结节病疾病活动的生物标志物。SAA在诊断中具有潜在的生物标志物作用,在结节病或非结节病的肉芽肿性疾病中,肉芽肿活检标本染色及血清检测SAA具有很高的特异性。 (二)基因标志物和新兴的生物标志物 前期的研究已经发现结节病与特定基因相关,包括HLA-Ⅰ,HLA-Ⅱ、白细胞介素1a等的基因多态性。全基因组关联研究(genome wide association studies，GWAS)及免疫芯片检测证实了一些与结节病相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP),包括与annexinA11, RAB23, NOTCH4, BTNL2, HLA B, HLA-DBI及白细胞介素23-R相关的SNPs,但是,一些SNPs的具体生物学意义仍不清楚,这也是GWAS的局限性。全基因组分析有助于更深入地了解结节病和其他疾病,超越特定的生物标志物并以系统生物学方法发现结节病的发病机制和治疗靶点,是一种有前景的方法。 在一项比较正常肺组织和结节病患者的肺组织基因表达的研究中发现,不仅Th1免疫反应相关基因上调,调节巨噬细胞来源的金属基质蛋白酶12和ADAM样decysin-12基因也都有所上调。由于组织样本的基因表达检测需要进行活检,因此近年有学者研究外周血的基因表达分析是否能够作为检测结节病组织肉芽肿性炎的替代物,用于诊断结节病和监测疾病的活动。 (三)影像学检查 HRCT是评估结节病肺部受累的主要成像方法。对于有L?fgren综合征的患者,仅通过X线胸片和观察疾病的病程即可诊断,然而在大多数其他疑似结节病的患者中,HRCT可显示支持诊断的特征,如支气管血管串珠征。此外 HRCT能够显示肺实质受累的程度,并发现继发性的并发症,如纤维化、曲霉感染、肺动脉高压等. HRCT显示的纤维化程度结合肺功能参数,能够提供重要的预后信息。 PET/CT显示结节病受累部位代谢活性增强,相比于其他影像学检查更为敏感,能够帮助判断是否累及全身其它部位,并用于指导诊断性活检,但当存在恶性肿瘤、肺结核、恶性肉瘤样变、感染等时,PET/CT也显示代谢活性增强,因此其特异性较低。一项回顾性研究发现,PET/CT扫描的SUVmax值(maximum standardized uptake value)与英夫利昔单抗用于复发性肺结节病的治疗前后用力肺活量的改变明显相关,说明PET/CT对于预测这类患者英夫利昔单抗的治疗效果有一定的价值。 基于生长抑素受体的PET/CT也可用于结节病的检查.2型生长抑素受体(somatostatin reeptor, SSTR)在结节病患者中由巨噬细胞和上皮样细胞表达。在心脏结节病患者中,基于SSTR的PET/CT与心脏磁共振(cardiacnuclear magnetic resonance, CMR)有96%的一致性。 (四)支气管镜检查 支气管镜检查是肺结节病的一个重要诊断方法,可以显示典型的支气管内肉芽肿性改变,如鹅卵石样变,支气管镜活检是一种简单、安全的方法,可用于组织学的确诊。研究表明,即使没有肉眼可见的支气管异常,活检也有20%的概率发现非坏死性肉芽肿。支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)同样能为诊断提供支持性证据,并有助于排除其他原因。 BALF中淋巴细胞增多,CD4+T细胞/CD8+ T细胞比值升高(>3.5)或CD4+CD103+T细胞/CD4+T细胞比值降低(15mg/d的剂量,对糖皮质激素有反应的患者通常在2-4周即可观察到病情改善。当糖皮质激素剂量

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的炎症-纤维性病变,特点是皮肤和某些内脏器官的细胞外基质过多沉积。主要侵犯皮肤,其次是消化道和呼吸道,呈多系统、多器官性损害。SSc预后不良,死亡常与肾、心血管、肺的受累有关。尸检材料证实, 70% ~100%累及肺,肺是又次于食管的受累脏器,但是肺部并发症是导致SSc死亡的第一位原因。 一、系统性硬化症的临床分型 SSc有多种亚型,它们的临床表现和预后各不相同。中华医学风湿病学会2004年制订的《系统性硬化诊断治疗指南》中依据皮肤受累范围为主要指标将系统性硬化症分为以下几种。 1、弥漫性硬皮病(diffuse scleroderma) 除面部、肢体远端和近端外,皮肤增厚还累及躯干。皮肤受累的同时出现雷诺现象。30%患者的抗拓扑异构酶抗体(Scl-70)阳性,而抗着丝粒抗体多数阴性(3%阳性)。肺纤维化在弥漫型中常见。生存率较差: 1年80%,6年30%, 12年15%,但是最近研究资料有所改善 2、局限性硬皮病(limited seleroderma) 皮肤增厚限于肘(膝)的远端,但可累及面部、颈部。患者在诊断前有较长时间的雷诺现象和抗着丝粒抗体阳性(70%的患者)。在CREST综合征(C, calinosis; R, raynaud's phenomenon; E, esophageal dysmotility; S, sclerodactyly; T, telangictasia)中其典型表现为皮下钙质沉着、雷诺现象、食管活动不良、指端硬化和面部及胸部毛细血管扩张。局限性SSc中肺动脉高压较为明显,与预后有关。在诊断后1年生存率为98%,6年为80%, 12年为50%。 3、无皮肤硬化的硬皮病(sine soleroderma)临床无皮肤增厚的表现,但有特征性的内脏表现和血管、血清学异常。 4、重叠综合征(in ovelap sndome)上述3种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现。 5、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease)雷诺现象伴系统性硬化的临床和(或)血清学特点,但无系统性硬化的皮肤增厚和内脏异常。 二、系统性硬化症肺部疾病的病理变化 皮肤病理组织学改变包括表皮和真皮胶原纤维增生、肥厚,尤其以皮下层为明显。SSc尸检肺病发生率为74% -95% 。 肺部主要组织病理学变化有: 1、 肺血管病变: 29% -40%患者显示小动脉及中等大小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化,产生血管狭窄或闭塞致肺动脉高压及右心衰竭; 2、间质性肺病变:肺泡、间质和支气管周围组织呈弥漫性纤维化及不同程度的炎性细胞浸洞。 三、系统性硬化症的临床表现 本病多发年龄为40-60岁,女性是男性的3倍。SSc最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀,并有手指皮肤逐渐增厚。雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累) 1-2年或与其他症状同时发生。患者起病前可有不规则发热、食欲缺乏、体重下降等。 皮肤损害:几乎所有病例都从手开始,手指、手背发亮、紧绷,手指褶皱消失,汗毛稀疏,继而面部、颈部受累。通常皮肤受累范围和严重程度在3年内达高峰。 临床上皮肤病变分水肿期、硬化期、萎缩期。水肿期皮肤呈非可凹性肿胀,触之有坚韧的感觉;硬化期皮肤呈蜡样光泽,紧贴于皮下组织,不易捏起;萎缩期浅表真皮变薄变脆,表皮松弛。 多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状,也可出现明显的关节炎、侵蚀性关节病。表现为关节挛缩和功能受限。 胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)偶尔也是本病的首发表现。食管、胃、肠黏膜的纤维性变致吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 心脏:病理检查80%患者有片状心肌纤维化。临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿可有充血性心力衰竭、心包肥厚或积液表现,但临床心肌炎和心包填塞不多见。 肾:硬皮病肾病变临床表现不一,部分患者有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害自临床表现;有些在病程中出现肾危象,即突然发生严重高血压,急进性肾衰竭,如不及时处理,常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。 肺-胸膜表现: SSc的肺部病变发生率高达70% -100% ,呈进行性发展且与病程长短平行。肺部损害可出现于全身皮肤损害之前,最早可达7年。早期肺部可无任何症状,但肺功能测定可有弥散障碍。随着肺纤维化的加重,可出现呼吸困难、干咳，听诊肺底爆裂音。有部分病例有明显气促,但无明显胸片异常表现,肺容量相对正常,弥散功能明显降低,提示主要病变为肺血管病变。 系统性硬化症的胸膜-肺表现主要有 1、肺实质病变:间质性病变， NSIP, UIP, DAD, OP, LIP，弥漫性肺泡出血。 2、肺血管病变:肺动脉高压。 3、气道疾病:细支气管炎。 4、其他病变:呼吸机功能紊乱(肺萎缩综合征),纵隔淋巴结肿大。 5、胸膜病变;胸膜炎、胸腔积液、气胸。 6、继发病变:吸入性肺炎、肺癌等。 四、硬皮病分类标准 由美国风湿病学会(ACR) 1980年制订的《系统性硬化症(SSc)分类标准》 ,一直沿用至今。1980年ACR制订的《SSc分类标准》对于早期SSc和局限性皮肤型SSc的诊断缺乏敏感性。 A.主要标准 近端皮肤硬化:手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位皮肤对称性变厚、变紧和硬化。皮肤病变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干(胸部和腹部）。 B.次要标准 1.指(趾)端硬化:皮肤改变仅局限于手指。 2.指尖凹陷性瘢痕或指腹消失:缺血所致指端凹陷区或指垫组织的萎缩。 3.双侧肺底纤维化:胸部×线示双肺呈线性网状纹理或线性结节密度增高影,以肺底部最为明显，可呈弥漫性斑点样表现,称为“蜂窝”肺。肺部改变应除外原发性肺部疾病所致。 如符合一条主要标准或两条或以上次要标准就可诊断统性硬化(硬皮病),这一标准不包括局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎及各种类型的假性硬皮病。 由于1980年SSc分类标准敏感性不足和SSc相关知识的进步，2013年美国风湿病会(ACR)和欧洲抗风病联盟( EULAR)提出了新的SSc分类标准。 此标准是1980年ACR发布SSc分类标准以来的首次修订,不但在分类标准中增加甲襞微血管异常和抗拓扑异构酶Ⅰ、抗RNA聚合酶Ⅲ自身抗体等新内容,新的SSc分类标准如下，有7个条目及其合并计算的阈值,超过阈值则可分类为SSc。分类标准可应用于可能诊断为SSc的患者或考虑纳入研究的SSc患者。如前所述,此标准不适用于类硬皮病样疾病可以更好解释其临床表现的患者(例如肾源性硬化纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑肢痛症、卟啉症、苔藓硬化症、移植物抗宿主病及糖尿病手关节病变等)。有“未累及手指的皮肤增厚”的患者也不分类为SSc, ACR/EULAR制订的《SSc分类标准》在敏感性和特异性方面均优于1980年的ACR诊断标准,能够使更多此类患者尽早准确的被确诊为SSc 患者。 这里看一下 2013年ACR/EULAR SSc分类标准 1、双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节(足以诊断的标准)，权重/得分9分。 2、手指皮肤硬化(仅计最高分) 手指肿胀，权重/得分2分。 指硬皮病(远指关节延伸至掌指关节接近指关节)，权重/得分4分。 3、指端损伤 指尖溃疡，权重/得分2分。 指尖凹陷性瘢痕，权重/得分3分。 4、毛细血管扩张，权重/得分2分。 5、甲襞微血管异常，权重/得分2分。 6、肺动脉高压和(或)间质性肺病 肺动脉高压，权重/得分2分。 间质性肺病，权重/得分2分。 7、雷诺现象，权重/得分3分。 8、 SSc相关自身抗体 抗着丝点抗体，权重/得分3分。 抗拓扑异构酶Ⅰ(抗Scl-70)，权重/得分3分。 抗RNA聚合酶Ⅲ，权重/得分3分。 注:总得分为各项最高评分的总和,总得分>9分即可归类为SSc患者。 五、胸膜-肺表现 (一)间质性肺病 以往认为SSc相关性间质性肺病最多见的病理类型是UIP,但是近几年多数文献报道NSIP居多,并且纤维化型NSIP占大多数。有研究报道SSc相关的NSIP和UIP型或终末期肺的预后区别不大,也有报道NSIP较UIP预后较好。其他病理类型如OP, LIP, DAD也有报道。 SSc伴有间质性肺病时可以很长时间无症状,有症状时主要表现为进行性呼吸困难，咳嗽、发绀等,双肺基底部可闻及爆裂音,杵状指少见。胸部X线示两肺弥漫性磨玻璃阴影、纤维索条状、网状、网结节状阴影,尤以中下野明显,晚期出现蜂窝肺及肺动脉高压。HRCT可更好的显示肺纤维化。突出的改变是在肺的基底部和胸膜下,主要病变是网状影、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张和牵拉性细支气管扩张及蜂窝肺。磨玻璃影和不规则的网状阴影混合出现而少量或无蜂窝肺提示为NSIP ,通常磨玻璃影最为突出,其代表的更多的是小叶内纤维化而不是真正的肺泡炎。蜂窝肺往往提示病理类型为UIP , Swensen等研究表明, HRCT对SSc间质肺疾病中UIP诊断的准确性可达89% ,普通X线胸片仅为59%, HRCT的病变范围是个有意义的预后指标。在HRCT检查发现80%的SSc伴有间质性肺病患者有食管扩张，在混合型结缔组织疾病患者也可有食管扩张。肺功能检查主要表现为限制性通气障碍和弥散功能障碍,包括肺活量减低、肺顺应性降低、用力呼气容积与肺活量之比增加及DLCO降低;，DLCO下降是早期发现SSc肺间质病变敏感的指标之一。肺功能检查可以检测疾病的进展及对治疗反应的情况,是预测预后的指标之一。 SSc相关性间质性肺病治疗随机对照试验较少,关于最佳治疗时机决策通常是困难的,需要针对每个个体仔细权衡风险与潜在的获益。目前推荐,在连续监测病情过程中,发现疾病进展开始治疗。对有呼吸道症状、肺功能异常和(或)下降,且无免疫抑制治疗禁忌证的SSc相关性ILD患者,选择环磷酰胺加小剂量糖皮质激素治疗(泼尼松35mmHg,肺一氧化碳弥散量(DLCO)小于预计值的50% ,或是DLCO 1年下降超过20%及有呼吸困难而没有肺纤维化表现的患者均推荐用侵入性血流动力学检查。超声心动图是非常有用的早期评估肺动脉压力的工具,但是它不能排除那些有高度怀疑的患者。但是对于SSc患者,应每年进行超声心动图检查,评估病情的进展情况。 肺动脉高压的自然病程为进行性恶化直至死亡。最近的系列研究显示肺动脉高压诊断后1年、2年、3年生存率分别为81%,63%和56%。有无合并肺纤维化并不影响其生存率。 针对肺动脉高压的治疗主要包括,有低氧的患者(PaO2

怀孕后哮喘如何用药 妊娠期哮喘是指女性妊娠期间出现的支气管哮喘(以下简称哮喘)，是妊娠期常见的合并症,发生率为3.7%～8.4%，其中10%的患者发生过活动后急性发作，0.2%的患者持续存在喘息症状。2015年GINA明确指出，有1/3的妊娠哮喘女性在妊娠期间哮喘可能改善，1/3保持不变，1/3可能恶化。基于妊娠安全性的考虑,妊娠期哮喘的管理及合理用药显得尤为重要。 一、妊娠期特殊的生理病理变化与哮喘 妊娠期特殊的生理病理变化影响着哮喘的进展,这种影响在哮喘急性发作时更加明显,甚至会对孕妇和胎儿的健康构成威胁。妊娠期子宫增大、腹部膨隆,使得上呼吸道阻力增加,膈肌活动受限,从而引起肺功能的改变,包括功能残气量和补呼气量减少、氧耗量增加、对缺氧的敏感性增加等。一项关于哮喘和非哮喘女性妊娠期间肺功能的前瞻性队列研究表明,哮喘和非哮喘组在妊娠期肺功能各指标均有下降,以妊娠中期为著,哮喘组肺功能较对照组下降更明显。妊娠期可使哮喘恶化的其他因素还包括前列腺素、醛固酮或脱氧皮质酮与糖皮质激素受体竞争结合导致肺对糖皮质激素反应性降低;前列腺素F2a介导的支气管平滑肌收缩;病毒或细菌性呼吸道感染触发哮喘;胃食管反流诱发哮喘;肺通气/灌注比的改变;应激性增加等。此外,可使哮喘改善的因素包括血清游离皮质醇激素介导β肾上腺受体反应性增强,雌孕激素、前列腺索E介导的支气管扩张等。多种因素的影响使得这一特殊时期哮喘控制常发生变化,易发生哮喘的急性发作,且妊娠期哮喘急性发作常发生在孕中期,分娩时很少发作。 严重及反复发作的哮喘对母子均有危害,应高度警惕哮喘发作并做好管理。哮喘妊娠女性更容易发生病毒感染,一项关于哮喘和非哮喘孕妇呼吸道病毒感染的前瞻性研究纳入168例妊娠哮喘和117例妊娠无哮喘人群,通过感冒问卷和患者自我报告,结合鼻和咽拭子检测呼吸道病毒的方式,观察2组人群妊娠期的病毒感染情况。哮喘组与非哮喘组中分别有 95例和77例随访至40周,结果显示,哮喘组病毒感染的发生率是对照组的1.77倍,而妊妊娠期间 PCR阳性感冒的频率统计提示,妊娠期常感染的2 类病毒是鼻病毒和偏肺病毒。哮喘的控制不佳与急性发作能引发产前产后的其他并发症,增加先兆子痫、妊娠高血压综合征、妊娠糖尿病、阴道出血和难产的风险,导致胎儿早产、发育不良或迟缓、低体重、过期产等,严重者会对母婴生命构成威胁,因此应该给予积极的管理与治疗。 二、妊娠期哮喘的管理原则 妊娠期支气管哮喘作为哮喘管理中的特殊情况,在这一特殊时期既要控制哮喘,使妊娠妇女顺利渡过孕期至分娩,又要避免药物可能对胎儿造成危害。 2005年美国哮喘教育与预防项目组(NAEPP)的指南是目前国际上唯一一个妊娠期哮喘管理的共识,指南系统回顾了1990～2003年应用各种哮喘药物治疗妊娠期哮喘妇女的大量文献,进而提出妊娠期哮喘药物治疗的一般原则和阶梯治疗方案。妊娠期哮喘的治疗目标是提供最佳治疗以控制哮喘,维护孕产妇健康和生活质量,保证胎儿正常发育。药物治疗的首要目的是使患者保持无症状,并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能。哮喘的管理应当围绕评估和监测哮喘,包括客观地测定肺功能、控制加重哮喘的因素、患者宣传教育、药物的阶梯治疗方案4个方面。 2019年GINA哮喘管理和预防策略袖珍指南提倡积极治疗妊娠哮喘的急性发作,哮喘控制经常在妊娠期间发生变化、对于胎儿和母亲来说,积极治疗哮喘的优势明显超过了一般的药物控制和缓解治疗的潜在风险,普遍的妊娠期哮喘治疗原则为,妊娠期应用药物控制哮喘十分必要,在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时,应当考虑疾病本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响,与哮喘药物相比,哮喘控制不足对胎儿的威胁更大。 妊娠期哮喘常用药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、M受体阻滞剂和茶碱类等,妊娠期间的药物疗效与非妊娠期相同。妊娠开始3个月抗哮喘治疗可能增加先天畸形的风险,但妊娠开始3个月哮喘急性加重,不但会增加先天畸形的风险,还会增加妊娠期并发症的发生率,对母婴危害更大。目前的共识是未控制的哮喘增加围产期风险、有必要很好地控制哮喘从而减少风险。先天畸形的发生率本身就很低。以吸入糖皮质激素和吸入β2受体激动剂为例,1项研究为调查孕期抗哮喘药物对胎儿先天畸形的影响,从1077项哮喘相关EUROmediCAT(欧洲出生登记系统数据库)研究中纳入13项符合研究,追溯1995～2010年的新生儿登记情况,选取70250例先天畸形的患儿资料,研究其母亲妊娠期间使用药物与其先天畸形的关系。结果显示,腭裂和腹裂畸形发生率在暴露β2受体激动剂后风险增加,但个体发生率很低.EUROCAT注册发现,这2种畸形发病率为8‰～9‰,即使升高5倍,每次妊娠风险也30%。阶梯治疗如下，首选:高剂量吸入激素,联合吸人长效 β2受体激动剂、如需要可加用口服激素[2mg/(kg .d，1次/周。肺功能: FEV1占预计值百分比为60%～80%, PEF变异率>30%。 阶梯治疗如下， 首选:低剂量吸入激素,联合吸入长效 β2受体激动剂或中等剂量吸入激素(如需要、尤其是出现急性哮吸加重时);中等剂量吸入激素联合吸人长效β2受体激动剂次选:低剂量吸入激素加茶碱或白三烯受体拮抗剂。 3、临床分级2级(轻度持续) 。症状频率:日间症状>2天/周, 但＜1次/天:夜间症状>2次/月。肺功能:FEV1占预计值百分比≥80%, PEF变异率为20%-30%。阶梯治疗如下，首选:低剂量吸入激素，次选:色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂或缓释茶碱(控制血药浓度在5~12μg/ml) 4、临床分级1级(间隙)，症状频率:日间症状≤2天/周,夜间症状≤2次/月。肺功能:FEV1占预计值百分比≥80%, PEF变异率 30微克/ml时可引起严重中毒,应密切监测血药浓度,静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作。妊娠期给予缓释茶碱是安全的(5～12微克/ml)。 2、多索茶碱 美国FDA将多索茶碱划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似,可供口服、肌内注射和静脉注射。国外监测资料显示,孕妇早期应用本品,其新生儿心血管畸形的发生率稍高,不排除与母亲所患疾病相关。妊娠期妇女慎用多索茶碱,哺乳期妇女禁用。 (四)白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特属妊娠B类药物,可以减轻轻度、中度持续哮喘患者的症状,它们的应用不增加早产风险。目前对于白三烯调节剂的人类妊娠研究很有限,ACOG-ACAAI推荐只有在妊娠哮喘患者对其他药物抵抗,并且在妊娠前显示其具有无可匹敌的疗效,才考虑应用白三烯受体拮抗剂。 1.色甘酸钠 色甘酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂,美国FDA将其划分为B类,它不能直接舒张支气管平滑肌,但对接触各种过敏原引起的即发和迟发性哮喘反应,皆有抑制作用。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用,孕妇应用本品对胎儿亦安全 2、硫酸镁 美国FDA将硫酸镁划分为A类,对β2受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可静脉滴注硫酸镁。为目前防治子痫的首选药。 综上所述,妊娠期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重,临床治疗要积极规范,尽可能通过非药物方式治疗,需使用药物控制时应慎重选择,权衡疾病严重性和药物对母子的利与弊,制订合适的方案。吸入给药的方式进入体内循环的药量极少,是妊娠与哺乳期哮喘治疗常用的给药途径。为了达到哮喘的控制,妊娠期间哮喘患者可以继续原来吸入的糖皮质激素(推荐布地奈德定量气雾剂或干粉剂),以控制症状的最小剂量维持。若出现哮喘症状但没有进行规范化治疗,应给予规则吸入糖皮质激素。出现急性发作时应及时吸入速效β2受体激动剂,以尽快控制症状,同时吸氧,必要时短期加用全身激素。妊娠期间慎用的药物包括吸入长效β2受体激动剂、肾上腺素、色甘酸钠等。分娩期哮喘发作较少,对平时规则使用激素或妊娠期经常使用激素者,为了应急之需和防止哮喘发作,可以补充全身激素。如果哮喘得到良好的控制,就不会增加围生期和分娩的风险,也不会对胎儿产生不良后果。

以下是2020今年发布的内容 不“清淡饮食”，重口味，满足口舌之欲，有科学证据说明会落得一身疾病！ 一、过甜——伤心脏、肥胖 早年，发表在国际顶级学术刊物《Nature》杂志的一篇题为《公共卫生：糖的毒性真相》（Public health: The toxic truth about sugar）的文章指出：糖就像烟草和酒精一样，而且糖的危害远在脂肪和卡路里之上。 事实上，如果长期摄入高糖饮食，可以从上到下毁全身：增加心脏病风险、容易发胖、毁坏牙齿。 1、增加患心脏病风险：一项发表在《营养学杂志》上美国塔夫茨大学弗里德曼营养科学与政策学院的研究者发现，儿童每周少喝1份含糖饮料就能改善心脏健康状况，降低今后患上心脏病的风险。儿童所喝的含糖饮料份数越多，他们血液中的甘油三酯含量就越高。 2、容易肥胖：北京协和医院孕期营养门诊韩东梅在2017年9月9日健康时报女性版刊文指出，糖摄入过多，会增加超重和肥胖的发生风险。糖可以转化成脂肪，高糖饮食是直接造成糖尿病和心血管疾病的危险因素。 3、毁坏牙齿：2018年5月18日，在由北京大学公共卫生学院和联合国儿童基金会驻华办事处组织全国相关领域专家编写的《中国儿童含糖饮料消费报告》发布会上，北京大学公共卫生学院营养与食品卫生系主任马冠生教授介绍，饮用含糖饮料后，口腔里的细菌可以使糖和食物残渣发酵形成牙菌斑。含糖的碳酸饮料有一定酸度，长期饮用会酸蚀牙齿，增加患龋齿风险。 二、过咸——伤心、伤肾、伤血管 最近，英国医学杂志《柳叶刀·全球健康》给出的一组调查数据显示：在中国，五分之四被调查群体每日平均盐摄入量12.5 g，是中国膳食指南规定（6 g）的两倍多。研究指出，全球20岁以上人群中，饮食偏咸的中日韩三国，在盐摄入上，力压全球大多数国家。研究认为，中餐重盐的特质直接与健康风险挂钩，也发出“中国菜太咸了”的提醒。而过量摄入盐，正是高血压、心脏病、肾病、中风等疾病的重要成因之一。就这样许多国人，不知不觉就把自己泡进盐罐子。 三、过辣——伤肠、伤胃、胆囊炎 辣椒味辛，性热，但是辣椒有强烈的局部刺激作用，虽然口服能增进食欲，但是不宜多食，过食可引起头昏、眼干，口腔、腹部或肛门灼热，疼痛，腹泻。还会诱发溃疡、伤及肠胃，间接导致高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病。2011年3月10日健康时报新闻版《人到中年少吃辣》一文中，中国疾病预防控制中心教授李蓉介绍，吃得太辣不仅使循环血量剧增，心跳加快，心动过速，也可能妨碍原有的心脑血管病及肺内病变的康复。 另外，过辣会刺激胆囊，尤其慢性胆囊炎、胆石症的人。对于慢性胰腺炎的病人，贪辣容易使病情发作。人到中年，咽炎、慢性气管炎、口腔问题等，因辣椒素的刺激，更是使病情迁延不愈。辣椒素的刺激，使胃肠黏膜充血水肿，胃肠蠕动剧增，影响消化功能的恢复。 四、过油——三高、肥胖、伤心脑 油腻食物都含丰富的脂肪，长期摄入这类高脂油腻食物，容易造成三高、肥胖、还会伤及心脑。 1、三高、肥胖：华中科技大学附属协和医院营养科主任蔡红琳2009年5月14日接受健康时报记者采访时指出，吃油多，摄入过多的饱和脂肪，热量高，容易导致血液里胆固醇增加，加速血管变窄，肯定不利人体健康！再加上肥胖一来，过多的营养脂类、糖类滞留在体内，时间一长就容易引发高血脂、高血糖、高血压。 2、伤心血管：油脂摄入过多，除了造成肥胖外还会导致血液中脂肪酸过多。脂肪酸过剩时主要以甘油三酯形式贮存，沉积在血管里造成动脉硬化，形成血栓，引发心脑血管疾病。 东南大学附属中大医院神经内科柏峰博士2016年9月21日在健康时报刊文介绍，很多人喜欢吃动物内脏、烧烤等多油脂、高胆固醇的食物。再加上久坐不动，体内脂肪堆积，三高无形中飙升。这样的生活习惯，很可能导致脑梗塞、脑出血、中风等脑血管疾病，从而诱发血管性痴呆。 对上述问题，怎么办？ 健康生活，平平淡淡。2017年，国家卫生计生委提出“三减三健”的健康生活方式，即减盐、减油、减糖，健康口腔、健康体重、健康骨骼。这也是全民健康生活方式行动(2016~2025)的重要内容，每一项跟慢病防控息息相关。 1、减盐：每天别超6克 建议用定量盐勺，如果觉得口味不好，不妨加醋、胡椒等来调味。另外，购物时要有标签意识，比如午餐肉等，看看里面的盐含量是多少，特别是钠含量。 2、减油：每天别超30克 建议家庭用油要使用控油壶，把全家每天应该食用的烹调油倒入控油壶，炒菜用油均从控油壶中取用。烹调食物时尽可能不用烹调油或用很少量烹调油的方法，如蒸、煮、炖、焖、水滑熘、拌、急火快炒等。 3、减糖：总淀粉摄入量要控制 很多人一说减糖，就想着不吃含糖的食物，对甜味的食物能拒就拒。其实我们所说的减糖，不仅仅包括通常的单糖、双糖、果糖等，淀粉类食物也要控制，比如米饭、面食等。因为这些淀粉类的食物在肠道里也会分解为单糖、双糖。而减糖的标准就是吃进去的淀粉、糖等能量物质要与我们每天消耗的能量平衡，要不然能量在体内堆积就会转化成脂肪，从而增加身体代谢负担。 最后，当一个人悟得了生活的真谛，才懂得平淡才是生活的本真！比如：简简单单白开水，比酒水、饮料更健康，不会引起肥胖、糖尿病、高血脂等。很多人这一生，喝过各种高档饮品、各种名目档次的酒，这也成为一个人标榜身份、历经世事的象征，然而喝到最后才发现：原来最健康的还是那杯凉白开。有些人吃过那么多高档酒店、山珍海味、美味珍馐，到头来血压高了，血糖高了，血管堵了，活到最后才明白，原来最健康的、最香的还是自己家里的三五小菜和一碗杂粮配青菜。所以，无论吃饭还是生活，平平淡淡才是真！ 以下是2019发布的内容 患者就诊过程中经常会问饮食要注意什么，医生回答最多的是“清淡饮食”。到底什么才是清淡饮食呢？是不是只吃菜不吃肉就可以了？遗憾地告诉您，您认为的“清淡饮食”可能错了！清淡饮食≠不吃肉≠只吃青菜。很多人误以为，清淡饮食就是水煮青菜这样的“吃草”式饮食。但怎么可能？如果每天只吃这些食物，往往会造成营养不良、贫血、免疫力降低等问题，岂不是南辕北辙、越吃越不健康！ 清淡饮食是相对于“肥甘厚味”而言的。所谓肥甘厚味，一般是指非常油腻、甜腻的精细食物或者味道浓厚的食物。肥甘厚味食物可以吃，即使对于健康人来说也不适宜短时间内大量食用，过而犹不及不可取，适度中庸即可。对于疾病患者来说，肥甘厚味食物仍然可以吃，但一定要根据实际情况“量力而行”，而不是一棍子打死“肥甘厚味”食物。相对于“肥甘厚味”食物来说，清淡饮食食谱相对来说为患者在治病、养病、慢病管理过程中显得比较重要。 “肥甘厚味”食物，这类食物脂肪和糖的含量都很高，容易造成肥胖等不良影响；而且过食油腻食物，还会减弱消化功能，造成消化不良，及胃肠功能紊乱，从而影响对营养的正常吸收。 相反，清淡饮食并非只吃青菜，只是建议不吃过于油腻、甜腻，以及味道过重的食物，若是用大量食用油炒，即使是青菜也不算清淡的饮食。所以除了食物的原材料，烹饪方式对于清淡饮食也很重要。 那么，什么是真正的清淡饮食？其实，真正的清淡饮食是指在膳食平衡、营养合理的前提下，口味偏于清淡的饮食方式。清淡饮食的一个标准是：少油、少糖、少盐、忌重口味，以及正确的烹饪方式。从营养学角度上说，清淡饮食最能体现食物的原汁原味，也是最大程度地保存食物营养成分的一种饮食方式，对于我们的身体健康大有裨益。 一、记住这5点，清淡饮食不用愁！ 1、选择正确的烹饪方式。日常饮食里，我们大吃货民族的烹饪方式简直是数不胜数：炒、爆、熘、炸、烹、煎、烧、焖、煨、焗、扒、烩、烤、熏、氽、炖、熬、煮、蒸、涮等等。但如果要健康饮食，我们最好还是选择清蒸、白煮、凉拌等最大程度保留食物营养、最低限度增加脾胃消化消耗的烹饪方式。 2、少油。很多人喜欢吃大鱼大肉这种油腻感比较重的食物，即使在家炒青菜也会放很多油，但对于健康而言，这样吃是很不利的，尤其是一些消化能力差的中老年人、三高人群。为了健康，还是希望大家能够吃得清淡一点，油放得少一点。 3、少糖。世界卫生组织：成年人和儿童每天的糖摄入量应控制在50克以下，最好不超过25克。25克是一个什么概念呢？大概是一般吃饭用的勺子2勺左右。《中国居民膳食指南（2016）》建议，尽量少喝含糖饮料，因为这样会很容易在不知不觉中身体就摄入超过50克的糖了。食用大量添加糖，会刺激胰岛素水平急速上升，从而加快脂肪合成，甚至还会增加糖尿病的发病风险。所以，清淡饮食，一定要少喝甜的饮料，少吃甜的食物，少摄入糖分。 4、少盐。成人每日摄入盐量应不超过6克，吃得太咸会让体内的代谢废物不能很好地排出，水分滞留在体内造成水肿和肥胖。除了在日常饮食中，少摄入盐分，更要少吃一些零食，比如薯条、薯片、炸鸡、饼干、椒盐花生、奶油瓜子、盐津梅子等，因为绝大多数零食里面，都加了不少含盐的调味料。 5、忌重口味。重口味大致分为辛辣类，以及油腻类。过食辛辣类，会刺激消化系统，伤害脾胃。过食油腻类，则会增加脾胃消化负担，增加过多脂肪，而这些过于厚腻的东西如果没有办法及时排解出去，轻者让人肥胖，重者会引发三高、脂肪肝等疾病。 记住，选择正确的烹饪方式，不代表只吃清蒸、白煮、凉拌食物，不用太绝对。记住，少油少糖少盐，不代表不吃油、糖、盐。记住，忌重口味，不代表不吃辛辣油腻食物，五味咸、甘、酸、苦、辛分别与人体的肾、脾、肝、心、肺相对应，五味适量，对五脏有补益作用。 二、清淡饮食的最佳搭配 清淡饮食应该做到食物多样化，在减重饮食中要确保营养进食的合理性，千万不要忽视这7类食物！ 1、水果 水果是日常饮食中补充维生素的重要来源之一，对于调节体内代谢极为重要，另外多吃一些苹果、橙子、草莓、猕猴桃这样的高纤水果，能够促进我们的新陈代谢。 2、蔬菜 蔬菜也属于低碳水化合物的食物，而且含有营养丰富的抗氧化剂、维生素、矿物质和纤维素，是提高免疫力的重要因素，也是肠胃正常消化的重要保障。 3、豆制品 豆制品含有和肉类媲美的蛋白质，但热量却非常低；同时大部分豆制品含有大量的纤维，对于分解脂肪及抑制脂肪堆积极有好处。 4、瘦肉 瘦肉富含蛋白质，足够为我们身体提供每天所需的蛋白质。而且瘦肉富含的铁元素和锌元素，也是保持身体健康的必要元素，相比果蔬来说，瘦肉中的含量要高得多。 5、鱼类 鱼肉富含叶酸、维生素b2、维生素b12等维生素，非常有利于为人体提供营养元素；肉质鲜嫩，和禽畜肉相比，吃起来更觉软嫩，也更容易消化吸收。鱼肉还含有丰富的镁元素，对心血管系统有很好的保护作用，有利于预防高血压、心肌梗死等心血管疾病。而且鱼肉也是蛋白质的重要来源，做一些清蒸罗非鱼、草鱼来吃，既清淡又美味营养。 6、鸡蛋 鸡蛋中高含量的蛋白质、氨基酸的构成与人体极为类似，所以更容易被人体吸收；同时鸡蛋的饱腹感极强，减重的时候吃个鸡蛋，对于延缓饥饿，减少食量很有帮助。 7、牛奶 适量的牛奶能够补充我们身体中所需要的能量，并不会给我们身体带来额外的热量和脂肪，同时也有利于身体吸收钙质。 以下是2021年发布的饮食注意事项。 2021年谈谈“发物”那些事 生病时常常听到这两个字「发物」。这个不能吃！是发物！ 刚做完手术不能吃发物，生完孩子不能吃发物……生活中关于各种「发物」的禁忌，实在太多了…… 神秘的“发物”究竟是什么东西？真的不能吃吗？ 在民以食为天的当代社会，吃本该是一件快乐的事情。但有一种食物是生病或是身上有伤时万万不能碰的，那就是长辈口中的「发物」。生病时被告诫忌「发物」，长疮时不能碰「发物」，伤口发炎更是碰不得，传言「发物」无荤素果蔬界限，说不定平时令你垂涎三尺的美食就是其中一种「发物」！我们对「发物」的概念朦朦胧胧却不知所以然，到底「发物」是什么食物，能让那么多人恐惧并敬而远之，吃多了真的对身体有害吗？追溯「发物」的起源要从“发风壅热”“动风发气”“发风疮毒”这些与「发物」有关的词语说起，《中医饮食营养学》中对「发物」的描述是：“「发物」指能引起旧疾复发，新病增重的食物”。秦伯未先生在《中医对于病员的膳食问题》中提出：“凡能引起口干、目赤、牙跟肿胀、大便秘结等的芥菜、韭菜、香菇、金花菜等，都有发热的可能，俗称「发物」。 那么，如何从西医角度解释「发物」呢？一般认为就是过敏，比如一个人平时只吃粗茶淡饭，突然得了大病，比如做大手术，或是严重烧伤，家人希望他尽快好起来，就想到给他食补。甲鱼有营养吧，做了吃。可是极有可能，这个人恰好对甲鱼的蛋白过敏，可是以前没吃过，不知道过敏，病中一吃，出现严重的过敏反应，后果就很严重。 在民间定义中，「发物」是指具有刺激性、容易诱发某些疾病或加重已有疾病的食物。 随着现代医学知识和检验技术的普及，近现代的中医对于「发物」的定义也逐渐集中倾向于类似“过敏源”的概念。这也就不难理解为何会有那么多东西被列入发物范畴，而且被提到最多的都是最容易引起过敏的海鲜、鱼、牛羊肉等含有丰富异体蛋白的食物。 现代医学到底有没有「发物」？ 人体的免疫力，重要的组成就是血液中的「免疫球蛋白」，发挥着对抗疾病的作用。听到这个名称，就知道「免疫球蛋白」的构成需要摄入足够的蛋白质。但蛋白质含量高的食物，牛羊肉、鱼虾，都是所谓的「发物」！「发物」几乎囊括了大部分营养丰富的食物。这不是免疫力和「发物」相互矛盾了么？ 确实有人有这些体验，就是吃了鱼虾过敏就会加重，吃了牛羊肉痔疮就会复发？这是为什么呢？ 不同的病症应对不同的食物有不同的反应。 1.某些动物性食品含有某些激素，会促使人体内的某些机能亢进或代谢紊乱，比如糖皮质激素可能加重感染； 2.腹泻、便秘、胃肠功能不好的患者，少吃糯米、油炸食品、坚果、葱、姜、蒜等辛辣食物； 3.过敏的患者（如荨麻疹、湿疹），需要暂时告别海鲜、鱼、虾、蟹、鸡蛋等食物，因为其中所含的某些异性蛋白可能成为过敏源； 4.痛风的患者，更要减少嘌呤含量高的食物，比如海鲜、豆类、紫菜等等； 5.糖尿病患者，控制淀粉、米饭、甜品食物的摄入量； 6.高蛋白的食物不易消化，易引起便秘，痔疮患者要少吃。 其实所谓的「发物」就是在特定疾病期间，不吃特定的食物，没有哪一种食物是什么病绝对的「发物」！ 关于发物的说法中，还有这样两句话深入人心： “手术后不可吃发物，否则影响伤口愈合。” “癌症患者不可吃发物，会诱发癌症。” 那么真的是这样吗？ 很多人认为癌症病人只能吃素，或者不能多吃，但素菜里主要是纤维素，营养成分含量是非常有限的，熊猫一天需要吃 30 公斤竹子，而牛羊从睁眼就开始吃草，直到睡着。 而人类如果不补充足够的蛋白质、脂肪，是一定会缺乏营养的。首先，对于大部分人来说，发物不会影响伤口愈合。富含蛋白的食物，如豆类、蛋、奶、瘦猪肉、牛羊肉、鱼肉海鲜等，都能为伤者提供必需的营养。伤口愈合过程中，吃好喝好很重要，不吃肉怎么好好长肉呢？如果没有海鲜过敏的情况，鱼虾蟹等都是高蛋白食物，可以放心大胆食用；同时，针对辣椒、姜、蒜等，如果没有肠胃不适，则无需禁食，可适量摄入。 其次，发物不会促进肿瘤生长。有些人认为，患者摄入富含营养的发物会被肿瘤吃掉，肿瘤越长越大，人越来越瘦小，也因此某些患者术后拒绝高蛋白、只吃土豆白菜，过上了上个世纪的生活，体质下降，加重病情，真的是得不偿失。根据各方研究和临床医学分析，过多的忌口会对患者带来伤害，肿瘤患者吃好喝好，可以防止机体营养状况恶化。比如食管癌患者早期饮食护理应以高蛋白、高维生素、高热量饮食为宜。 总结而言，肿瘤患者食用高蛋白食物，不仅不会促进肿瘤生长，还能够改善患者体质，增强机体免疫功能。 综上而言，发物虽然不是严谨的科学理论，但早已成为中国特色医疗饮食的一部分。随时代变迁、医学发展，人们对 “发物”的认识将会越来越清楚。发物需要吸收现代医学知识，既不能一棒打死，不同的人也不必忌食同一类食物。 根本不存在所谓的「发物」和「非发物」，单纯以是否「发」来决定是否吃某种食物，未免显得过于简单粗暴，因为对于人体来说，食物的量、烹饪方法、摄入时间都对会对人的身体状况产生不同程度的影响。没有错的食物，只有不适合的吃法。 如果担心发物，还不如去查一下血过敏源测定检查一下。 还是那个饮食观点，重复一下:多吃“神造”的食物，少吃人造的食品。什么是神造的？就是大自然赐予的。人造的就是违背自然规律，人硬把它造出来，比如酥皮点心、炸鸡腿、炸鸡翅、汉堡包、冰激凌等。 食品一成“精”，那肯定就不是好东西。成“精”的食品吃了对身体有害无益，比如糖精、味精、鸡精、瘦肉精等。 要吃“彩虹食物”，红橙黄绿蓝靛紫，还有白和黑。五颜六色的蔬菜水果：红萝卜、芹菜、玉米、冬瓜、茄子、葡萄等；白色食物：牛奶、豆腐等；黑色食物：黑木耳、黑芝麻、黑豆、黑米等。前提对食物不过敏。