慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 干扰素α(a)、核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎(CHB)的主要治疗策略,且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善。然而单药治疗应答率较低,多数患者需长期用药,停药后维持应答率较低,长期治疗耐药变异率较高,限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上,为进一步优化CHB抗病毒治疗应答,不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展,积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗的策略,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》、《Infection Internationa》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析,形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到,CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分,本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积,专家委员会将对本共识进行适时的修订。一、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略(一)单药治疗的局限性现有CHB治疗指南主要是IFNα或NUC单药治疗的策略推荐,虽然取得了显著的疗效,远期临床预后也取得了显著的改善,但单药治疗策略存在较多的局限性。1.慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低:在HBeAg(+)CHB患者中,1年的病毒学应答率(HBVDNA低于检测下限)在聚乙二醇化干扰素(PegIFN)、拉米夫定(LAV)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)及替诺福韦酯(TDF)治疗中分别为25%、36% ~40%、21%、67%、60%和74%。普通IFNα和PegIFN治疗者的HBeAg血清学转换率约为30%,而NUC药物治疗者大约为20%,HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高,但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAV、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%~4%、1%、0%、2%、0%和3%。HBeAg(-)的CHB患者中,1年的病毒学应答率(HBVDNA低于检测下限)在PegIFN、LAV、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%,而在LAV、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0%。2.慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药:新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新。对于HBeAg(+)CHB患者,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg(-)CHB患者则规定:在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后,至少巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者,可考虑停药。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。提示大多数CHB患者单药治疗的疗程目前尚难以最终确定。3.慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低:IFNα治疗后HBeAg消失的患者在停药后4~8年的随访中,约80% ~90%患者可维持持久应答,但其中大多数患者的HBVDNA仍为阳性。欧美国家HBeAg消失的患者,停药5年内的HBsAg延迟清除率为12% ~65%,但HBsAg延迟清除在中国患者中却较为少见。与HBeAg(+)患者相反,HBeAg(-)CHB患者停止IFNα治疗后复发频繁,持续应答率较低,只有15% ~30%。欧美国家应用LAV治疗HBeAg(+)CHB,停药随访37个月(5~46个月),77%发生HBeAg血清学转换者持续应答,且有20%出现HBsAg血清学转换。而亚洲患者停药后持久率较低(50% ~60%)。HBeAg(-)CHB患者LAV治疗1年病毒抑制的持久性低于10%。ETV治疗48周HBeAg消失和血清HBVDNA低于检测下限的74例HBeAg(+)CHB患者中,停止治疗24周后持续血清HBVDNA低于检测下限的水平、ALT正常化、HBeAg血清转换比率分别为39%、79%和77%。而治疗48周时达到血清HBVDNA低于检测下限并停止治疗的257例HBeAg(-)患者中,只有7例(3%)在停止治疗后24周血清HBVDNA可保持低于检测下限的水平。4.慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高:LAV治疗1~5年的累计基因耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、70%。ADV治疗1~4年的基因耐药率为0%、3%、11%、29%,其耐药变异较LAV出现缓慢,但随着用药时间的延长,发生率亦明显增加。LdT治疗2年时的基因耐药率高达17%,与LAV无显著差异。ETV治疗5年的基因耐药发生率为1.2%,低于其他NUC的耐药比率,但这一数据来自初始应答较好的患者亚组,数据存在偏倚。由于临床研究方案设计的原因,临床上无TDF耐药相关数据。(二)慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义同时或先后应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略称为CHB的联合治疗(combination therapy)。国内外已经上市的常规IFNα、PegIFN、LAV、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨(ETB)及其与TDF的合剂特鲁瓦达(Truvada)等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用,都属于联合抗病毒治疗的范畴。因为CHB抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素α1,以及联合保肝、降酶、抗炎、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高等级的循证医学证据,本共识并未涉及这部分内容,但值得在临床上进行研究和探索。(三)慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法在CHB抗病毒治疗的单药治疗策略中,抗病毒治疗药物分为两大类:IFN和NUC。CHB联合抗病毒治疗的方法主要包括IFNα联合NUC,以及不同NUC之间的联合。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效,后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的病毒群。(四)慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型在CHB抗病毒治疗过程中,根据具体情况任何时候都可以考虑联合治疗的策略。根据目前有限的临床证据,联合治疗主要包括3种类型:初始联合(denovo combination therapy)、优化联合(optimizedcombiontherapy)和挽救治疗联合(rescue combination therapy)(图1)。(五)慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义1.联合治疗可提高初始治疗的疗效:由于IFNα与NUC的抗病毒治疗机制不同,这两大类药物的联合在理论上是一种合理的选择,国内外也进行了较多的临床研究。以Peg IFNα2a135μg治疗HBeAg(+)CHB患者12周,对HBVDNA低于检测下限并实现HBeAg转阴的患者随机分为两组,一组联合LAV治疗12周后继续PegIFNα2a单药治疗并完成52周疗程,另一组单用PegIFNα2a治疗并完成52周疗程。治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比,HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率、HBsAg转阴率及ALT复常率可显著提高。PegIFNα2b联合LAV治疗HBeAg(+)CHB患者前瞻性随访,治疗结束后随访5年时的HBeAg血清学转换率联合治疗组显著高于单药治疗组,HBeAg血清学转换率由治疗结束时的37%提高到随访结束时的60%,表明PegIFNα2b联合LAV可提高治疗结束后的维持应答率。PegIFNα2b联合ADV治疗48周前后的血清HBVDNA、肝内总HBVDNA和肝内cccDNA下降值都显著优于单药治疗组。失代偿期肝硬化患者的不同NUC联合治疗也取得了进展。与LAV单药治疗组相比,LAV联合ADV治疗失代偿期肝硬化患者,其HBVDNA低于检测下限的比率、ChildPugh评分下降的中位数、2年生存率等都显著优于单药治疗组。2.联合治疗可预防或延缓核苷(酸)类似物耐药变异:临床治疗证据表明,无论是IFNα与NUC,还是不同NUC之间的联合均有助于预防或延缓NUC耐药变异的发生。联合应用IFNα或ADV可显著降低LAV耐药发生率。3.耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现:研究表明LAV 耐药变异出现后,无论换用ETV还是ADV单药治疗,出现多耐药变异的风险均显著高于加用ADV联合治疗。因此对NUC治疗中耐药变异处理的策略均推荐加用无交叉耐药的第二种药物进行挽救治疗。 (六)慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性1.疗效的改善程度有待于进一步提高:CHB的抗病毒治疗非常复杂,即使采用联合治疗的策略,也不能期望在短期内完全清除病毒,达到治愈的目的。因此,CHB联合治疗的策略存在一定的局限性。2.药物之间的相互作用与安全性:各种药物的代谢在体内存在相互影响的可能性。因此,不同药物之间的联合可能会涉及到体内药物之间的相互作用,从而产生安全性的顾虑。因此,在关注抗病毒治疗的疗效应答之外,还要关注联合抗病毒治疗的安全性。3.药物经济学:如果使用两种或两种以上的药物,费用的增加是显而易见的。因此,必须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系统评价,以确立各种联合抗病毒治疗方案的药物经济学价值。二、慢性乙型肝炎联合治疗方案(一)慢性乙型肝炎的初始联合治疗由于临床证据相对不足,是否所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策略,还存在不同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程度和临床特点,对部分患者采用初始联合治疗的策略,已积累了丰富的临床证据。1.适应证:基线HBVDNA较高的患者(≥8log10拷贝/ml)和失代偿期肝硬化患者,可推荐初始联合治疗的策略。多项研究表明,高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAV等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高;而初始联合治疗可提高疗效、降低耐药率。基线HBVDNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物(ETV或TDF)单药治疗。已进展为失代偿期肝硬化的患者,需终生应用NUC抗病毒治疗,为降低耐药风险,推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的NUC联合治疗策略。2.药物选择:不同NUC药物的联合治疗,主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项LdT、LAV及两者联合治疗的Ⅱ期临床研究表明,上述两种药物联合无助于提高HBVDNA抑制水平、HBeAg转换(或消失)率及降低HBV反跳发生率;因此不建议应用存在交叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则,对于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合:LAV+ADV或LdT+ADV。IFNα联合NUC对于提高HBVDNA低于检测下限的比率和HBeAg血清学转换率、降低NUC耐药变异发生率有一定效果。普通IFNα2b5MU和ADV联合治疗HBeAg(+)CHB患者48周后,联合治疗组与IFNα2b单药治疗组的HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率及HBsAg血清学转换率分别为86% 和50%、50%和36%、14%和0%。上述疗效改善在多项PegIFN联合NUC治疗CHB临床试验中也有所体现。但现有数据均非来自设计良好的随机对照研究(RCT),故尚需进一步研究以明确其临床意义。必须指出的是,PegIFN联合LdT可增加CHB患者周围神经病变的发病风险,因此在无充分证据证明LdT和IFNα联合应用的益处和必要性时,应避免两药联合应用。 (二)慢性乙型肝炎的优化联合治疗1.CHB抗病毒治疗应答不佳的定义:为了更好地进行优化治疗,必须对CHB患者抗病毒治疗应答类型和疗效不佳的定义进行限定。CHB抗病毒治疗应答的定义因不同治疗药物种类而异,如未达到下述应答标准即可视作应答不佳。(1)IFNα治疗:①原发无应答:治疗3个月时,HBVDNA较基线水平下降小于2log10拷贝/ml。②病毒学应答:治疗24周时,HBVDNA水平降至4log10拷贝/ml以下。③血清学应答:HBeAg(+)CHB患者出现HBeAg血清学转换。(2)核苷(酸)类似物治疗:①原发无应答:治疗3个月时,HBVDNA较基线水平下降小于2log10拷贝/ml。②病毒学应答:治疗24周时,HBVDNA下降到用实时PCR法测不到水平。③部分病毒学应答:治疗24周时,HBVDNA下降超过2log10拷贝/ml,但用实时PCR法仍能测得到。2.IFNα单药治疗应答不佳患者的联合治疗:目前,单独应用普通IFNα治疗CHB的有效率仍然较低。荟萃分析表明,HBeAg(+)CHB患者经普通IFNα治疗4~6个月后,HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg与HBsAg转阴率分别为37%、33%和7.8%;国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg(+)CHB患者(87%为亚裔)经PegIFNα2a治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%。另有研究数据显示,应用PegIFNα2b单药治疗4周后再联合LAV治疗HBeAg(+)CHB患者52周,停药后随访24周时HBeAg血清学转换率为36%,提示IFNα联合NUC治疗CHB的疗效有所提高。因此,当IFNα单药治疗无应答或应答不佳时,可以考虑联合除LdT以外的其他NUC治疗。有多项研究表明HBeAg、HBsAg、HBVDNA在治疗早期的定量检测结果或较治疗基线的下降幅度可用来预测IFNα的长期疗效。因此,可根据治疗24周时的HBeAg、HBsAg、HBVDNA水平,对IFNα(包括普通IFNα和PegIFN)单药治疗应答不佳的CHB患者采取以下具体处理措施:(1)HBeAg(+)CHB患者经IFNα治疗24周时,如HBeAg效价≥100PEIU/ml或HBsAg定量≥20000IU/ml,且HBVDNA≥5log10拷贝/ml,建议联合NUC治疗。(2)HBeAg(-)患者经IFNα治疗24周时,如HBsAg定量下降≤1log10IU/ml,建议联合NUC治疗。经上述联合治疗24周后,再根据患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况,决定下一步治疗策略。如果HBVDNA低于检测下限,且出现HBeAg血清学转换或HBsAg消失,则可以考虑停用NUC继续IFNα治疗至72周;如果HBVDNA低于检测下限,但HBeAg和(或)HBsAg水平下降不明显,则可考虑停用IFNα,继续NUC长期治疗。3.核苷(酸)类似物单药治疗应答不佳患者的联合治疗:多项研究表明,CHB治疗路线图策略在提高NUC单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用。应用NUC单药治疗的患者应在治疗12周时进行评估,与基线水平相比血清HBVDNA下降小于2log10拷贝/ml时确定为原发性治疗失败,应当改变治疗方案,如加用效力更强的药物。治疗24周时再次检测血清HBVDNA水平,并根据疗效分为完全应答、部分应答或不充分应答。(1)对于达到完全病毒学应答(HBVDNA低于检测下限)的患者,继续进行原用药物治疗,可延长随访的间隔时间至6个月1次。(2)对于部分病毒学应答(3log10拷贝/ml< HBVDNA <4log10拷贝/ml)的患者,应根据初始治疗药物种类采取不同处理策略:①如果使用耐药变异发生率较高的药物(如LAV),应考虑加用另1种无交叉耐药的药物(如ADV或TDF),以防止耐药变异和病毒反跳的出现。②如果使用耐药变异发生率较低的药物(如ETV),应每3个月监测1次,并持续48周以上。③如果使用耐药变异发生率较低但抗病毒作用亦较弱的药物(如ADV),应每3个月监测1次。如果在48周仍为部分病毒学应答或变为不充分病毒学应答,则应改变治疗方案,加用耐药位点不重叠的NUC或IFNα/PegIFN。如果48周时为完全病毒学应答,则可继续原治疗。(3)对于应答不充分(HBVDNA≥4log10拷贝/ml)的患者,应该考虑换药或加用与原药物无交叉耐药的药物,每3个月1次持续监测。超过48周后,可适当延长监测间期,如果血清HBVDNA低于检测下限,监测间期可延长至6个月。最初达到完全应答后又转为应答不充分者,在任何时候均可应用加药的策略。加药后随访监测的频率为每3个月1次。(三)慢性乙型肝炎耐药者的挽救联合治疗大多数接受NUC治疗的CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险。随着NUC种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。对绝大多数NUC耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风险,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一的有效策略。其具体挽救治疗方案推荐如下。1.LAV耐药:加用ADV或TDF。2.ADV耐药:如存在rtN236T变异,加用LAV、ETV或LdT,或换用特鲁瓦达。如存在rtA181T/V变异,加ETV(TDF+ETV联用的安全性尚不清楚)或改用特鲁瓦达。3.LdT耐药:加用ADV或TDF(该联合治疗的长期安全性不确定)。4.ETV耐药:加用ADV或TDF(该联合治疗的安全性尚不确定)。5.TDF耐药:目前尚无TDF耐药的资料。推荐在专业实验室进行基因型和表型耐药变异检测以确定其交叉耐药特征。理论上可加用ETV、LdT、LAV或ETB(该联合治疗的安全性尚不确定)。三、慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治疗由于传播途径类似,中国普通人群的HBV感染流行率仍然高达7.18%,因此,HBV与丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)的共感染(coinfection)也十分常见。HBV/HCV、HBV/HIV共感染的患者,根据其疾病的具体特点,可采用不同的联合抗病毒治疗策略。(一)乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒共感染的治疗约10%~20%CHB患者有HCV共感染。HBV与HCV共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用,多表现为HCV感染对HBV的抑制作用。此类共感染患者的治疗,要综合患者HBVDNA载量、HCVRNA载量以及ALT水平等指标,采取不同治疗方案(表1)。共感染患者如果仅进行抗HCV治疗,在有效抑制HCV后,可解除HCV对HBV的抑制作用,表现为HBV的活化或病情加重,在治疗中应监测此类患者HBVDNA载量以及HBV病毒学标志物水平。(二)乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒共感染的治疗约6% ~13%的HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBVDNA载量,降低自发性HBeAg血清学转换率,加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染患者抗HBV治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗情况。如患者需同时抗HBV与HIV治疗,则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物,可选择TDF联合LAV的方案或特鲁瓦达的治疗方案;如患者HAART治疗方案中仅包含LAV,应注意监测患者HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治疗,则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFNα;由于LAV、TDF、ETV单药治疗有导致HIV耐药的风险,故不建议采用LAV、TDF、ETV治疗。四、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的发展方向由于中国CHB抗病毒治疗药物的发展与国外相比存在一定的时间差,药物报销制度正快速变革,临床医师的用药特殊习惯等,中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指南推荐有一定的特色。而且中国的CHB仍然处于高位流行状态,CHB患者临床特征不同,抗病毒治疗的需求具有多样性等显著特点,不同抗病毒药物的临床应用都十分常见。因此,关于CHB患者的联合抗病毒治疗策略在目前的临床实践中具有更为突出的现实意义。CHB联合治疗策略虽然已得到临床专家的广泛认可,但目前仍然存在众多问题有待进一步研究。1.初始联合治疗的患者人群、药物选择、治疗时机尚需进一步优化。2.两种核苷(酸)类似物长期联合治疗在降低耐药性方面的作用有待评估。3.IFNα和强效核苷(酸)类似物(ETV或TDF)联合治疗以提高HBeAg和HBsAg血清学转换率的作用有待评估。4.各种联合治疗方案的长期安全性尚待进一步评价。表1 HBV/HCV共感染者抗病毒治疗原则 HBVDNA HCVRNA ALT 推荐方案 低于检测下限 可检出参照抗 HCV治疗标准方案可检出 可检出 <2×ULN 参照抗HCV治疗标准方案可检出 可检出 >2×ULN 根据患者病情,采用IFNα+RBV±NUC治疗a可检出 低于检测下限 <2×ULN 参照携带者的管理,暂不抗病毒治疗,定期监测可检出 低于检测下限 >2×ULN 参考抗HBV治疗方案低于检测下限 低于检测下 限暂不治疗,定期监测 注:a:应避免IFNα与LdT的联合治疗方案
慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版(待定稿)中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会2010年12月10日为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三) 意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。(三)携带者1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。5.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。2.HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为,普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2108 拷贝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-a,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-a,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L和(或)血小板计数 <50 109/L,总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)十二、核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定(telbivudine,LdT)一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,的性eALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1.普通IFN-a 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1.普通IFN-a 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。(六)乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。(八)肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)(九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。(十)儿童患者对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应 用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明,经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定 义 Ⅰ随机对照临床试验Ⅱ-1有对照但非随机临床试验Ⅱ-2队列研究或病例对照研究Ⅱ-3多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答,partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变, 称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。 附3. 慢性乙型肝炎治疗一般流程图参考文献[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005,13(12):881-891.[2] Seeger C, Mason WS. 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干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新)《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展,复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南,对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改,最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题1. 对干扰素作用的基本认识:慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒,基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受,难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化,甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前,对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物,具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史,干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程,积累了丰富的经验。以往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高,停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后,减少肝硬化和肝细胞癌的发生率,提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足,如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示,聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率。聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率,接受聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg消失或血清学转换。另一项欧洲的研究中,266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素a-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率相同,HBsAg阴转率为7%,患者的持久应答率相等。这些研究结果提示,聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高,即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标,更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标,甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物,两种治疗方法具有互补性,如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。因此,对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者,经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗;无应答者改变治疗方法,如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此,干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法,干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择,见建议1。2.干扰素应用中的个体化治疗:我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等,是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同,如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等,患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同,按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此,在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要,尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比,患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂,根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同,更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗,见建议2。3.治疗对象选择:关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证,已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素a-2a作为优先选择的药物之一。 一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示,聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时,ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41%,HBV DNA≤9.07 lg拷贝/mL患者达53%。HBeAg血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86%,HBVDNA(1×105拷贝/mL的患者达80%L9J。聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年,HBsAg消失者达8%。HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点,是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象,见建议3。4.治疗时机把握:已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死,血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同,呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强,ALT较低患者免疫反应较弱,ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN,甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2~10)×ULN是干扰素治疗的适合时机,是有效和安全的。换言之,ALT水平正常或轻度升高(<2×ULN)患者经干扰素治疗的应答率较低;ALT明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强,治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题,也是指南中尚未重点涉及到的问题。关于ALT(1~2)×ULN或ALT>lO×ULN患者的干扰素治疗问题,见建议4。5.基本剂量和疗程及个体化调整:我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素ct-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180ug,每周1次皮下注射,推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同,针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者个体化剂量调整时,主要根据患者对药物的耐受情况,特别是根据全身不良反应或外周血WBC总数和中性粒细胞计数、PLT计数下降情况短时间下调剂量,或者适当延长注射间隔时间,包括暂停用药,同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复,再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关,对已发生应答的患者,维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素a-2a的推荐疗程是1年,这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示,适当延长治疗时间可提高应答率;对于已发生治疗应答的患者,适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率,减少复发机会;对于部分应答患者,如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下,但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者,延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者,经过继续观察治疗后仍无应答,可在未完成1年基本疗程时,改变治疗方案,如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时,应全面综合评价,包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素a-2a的基本剂量和疗程的个体化调整,见建议5。6.治疗过程中的监测、随访和处理:慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题,有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同,在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况,值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。在实施干扰素治疗前,应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估,要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测,治疗初期以监测不良反应为主,治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间,最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量检测,应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察,基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高,应正确认识,要结合HBV DNA水平的变化来分析,要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗,以免影响观察疗效。一般来说,发生应答的患者最先出现HBV DNA下降,同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标,应密切监测,明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同,早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月,甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过程中更加密切观察,关注HBV DNA的动态变化,关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降,继续治疗时又再次上升1个lg以上,应及时复查,排除检测误差者可能提示治疗失败,应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者,应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理,见建议6。7.疗效预测指标及时间节点:目前已经公认,慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗,但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此,在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要,是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展,为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物,预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3~6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明,治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用,预测时间节点以治疗后6个月较适合,但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系,但总体上来说,慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高,特别是对于持续应答的阳性预测率不够高;在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早,所以进行疗效预测时应重视HBeAg或HBsAg定量或半定量变化,并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测,见建议7。8.HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题:抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道,聚乙二醇干扰素a-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周,同时连续检测HBeAg效价,结果显示12周或24周的HBeAg效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清学转换发生率。HBeAg效价持续下降患者的持续HBeAg血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg效价如仍≥100 PEIU/mL,则持续HBeAg血清学转换率仅为4%,24周阴性预测值为96%,超过了同期HBV DNA水平大于9 lg的阴性预测值(86%)。治疗24周时患者的HBeAg效价≤10 PEIU/mL,有52%可获得持续HBeAg血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示,聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中,HBsAg定量变化也与治疗结束后的持续HBeAg血清学转换率及HBsAg消失发生率有关。治疗24周时,HBsAg为1500 IU/mL的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清学转换率为51%,HBsAg消失率为12%。HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为,HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值,尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定,但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验观察了血清HBsAg定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素a-2a治疗48例HBeng阴性患者,仅在持续病毒学应答(SVR)患者中有HBsAg定量下降E133。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降(0.84-0.5)、(1.54-0.6)、(2.1士1.2)lg IU/mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0.5和1 lgIU/mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率为90%、阳性预测率为89%,24周阴性预测率为97%、阳性预测率为92%。另一项对386例HBeAg阴性患者研究中,于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清HBsAg定量。聚乙二醇干扰素a-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降,治疗结束时分别下降0.71和0.67 lg IU/mL,此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV DNA小于400拷贝/mL有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU/mL或治疗期间HBsAg定量下降大于1 lg IU/mL,与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBVDNA水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示,根据不同患者在治疗过程中的HBeAg效价或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况,并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg效价或HBsAg水平变化来调整治疗方案,见建议8。9.根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题:根据治疗RGT是当前备受关注的热点话题,是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比,在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出,对于获得完全早期病毒学应答(complete EVR)的患者治疗48周,获得部分早期病毒学应答(partial EVR)的患者延长治疗至72周,无早期病毒学应答(no EVR)的患者停药,改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答,并根据早期治疗应答调整治疗方案,实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用,但并没有在临床研究中得到广泛证实,也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因,其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示,聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周,治疗结束时的HBeAg血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此,当干扰素治疗一段时间,如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答,在考虑调整治疗方案时,联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究,如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者,未证实能提高持续应答率;聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究;聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示,可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccDNA)水平,提高HBsAg消失率,为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的研究,尚未公布相关研究结果。因此,根据RGT的原则,当干扰素治疗12周至24周,仍未获得病毒学应答或血清学指标应答,可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据RGT原则的联合治疗,见建议9。10.主要不良反应及认识、预防和处理:干扰素的不良反应较常见,发生率较高。有些患者不良反应较严重,是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理,我国《指南》中有明确阐述,对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状,诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应,医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期,持续时间较短,可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理,很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血WBC(中性粒细胞)和PLT减少现象,临床医师会更多关注和担忧,是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关,应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或PLT的下降幅度和速度,对于PLT下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍,并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高,但可能引起较严重后果,应密切关注,谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等,有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述,临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施,对于意外发生又不愿终止妊娠的患者,妊娠期间应停用干扰素,可改用拉米夫定继续抗病毒治疗。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,见建议10。二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范,《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则,是对《指南》的细化和补充,目的是为了提高临床医师的可操作性。建议1:对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗,对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。建议2:在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案,根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等,在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程,必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。建议3:在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等,应优先推荐干扰素治疗,对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。建议4:关于ALT为(1~2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考虑干扰素治疗时,①对于反复出现轻度ALT水平升高[(1~2)×ULN]或ALT正常的患者,如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变,建议行肝组织活检。对G2或以上患者,建议实施抗病毒治疗(包括干扰素);②对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化,同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降。或已下降至<10×ULN,不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始;③对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时,应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化,必要时可考虑调整治疗方案。建议5:关于聚乙二醇干扰素ct-2a的基本剂量和疗程及个体化调整,①治疗后患者外周血WBC总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×109/L或PLT计数≤50×109/L,应下调剂量至135 gg继续治疗,并加强监测;如外周血WBC总数≤1.0X109/L或中性粒细胞计数≤O.5×109/L或PLT计数≤25×109/L,应暂停使用1次,1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或PLT计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(G--CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者,至少维持巩固治疗6个月,必要时可适当延长疗程;对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗,直至达到完全应答,并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降,且配合良好的患者,可以继续观察治疗1-3个月,再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。建议6:关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理,①治疗前作重要指标的基线水平测定,包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等,应进行肝脏超声或CT检查,检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体('rpoAg)3等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理),指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间,直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和HBV DNA,明显下降后或复常后可延长监测问隔时间,直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗一HBe的定量或半定量变化,同时还可检测HBsAg和抗一HBs的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3~6个月随访1次。建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时,观察时间不宜过短,应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化,结合HBV DNA变化,进行综合判断。建议8:聚乙二醇干扰素治疗中,①HBeAg阳性患者24周时,如HBeAg效价下降至≤l0PEIU/mL,继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清学转换,但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg效价下降至10~100 PEIU/mL,可继续延长治疗至72周;如24周时患者HBeAg效价≥100 PEIU/mL,且HBV DNA≥5.0 lg拷贝/mL,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阳性患者治疗24周时,如HBsAg定量下降至≤1500 IU/mL,继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500~20000 IU/mL,可继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU/mL,且HBV DNA≥5.0 lg拷贝/mL,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③HBeAg阴性患者治疗24周时,如HBsAg定量下降>1 Ig IU/mL,继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10 IU/mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如治疗24周患者HBsAg效价下降<1 lgIU/mL,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。建议9:关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗,①HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如HBeAg效价≥100 PEIU/mL或HBsAg定量≥20000 IU/mL,且HBV DNA≥5.0 lg拷贝/mL,建议联合核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如HBsAg定量下降≤1 lg IU/mL,建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后,根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化,决定是继续联合治疗,还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下,且HBeAg出现血清学转换或HBsAg定量接近消失,则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周;如果HBV DNA下降至检测水平以下,但HBeAg或HBsAg水平下降不明显,则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。建议10:关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,①应密切监测外周血常规变化,对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者,可适当对症处理;对症状明显患者应与精神科医师共同诊治;对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于TSH异常患者应查明原因,及时处理。一般而言,对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治,必要时可停止干扰素治疗。
目前,全世界乙肝病毒(HBV)感染人口约有3.5亿,其中50%是在围生期或婴幼儿时期发生感染,尤其是在HBV流行的国家。这是由于在这些地区育龄期妇女的HBeAg阳性率很高,发生HBV母婴传播概率很高,而HBV感染时年龄越小, 成为慢性携带者的几率越高。因而,有效的母婴阻断是减少全球慢性HBV感染负担的重要手段。对新生儿采用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的主被动免疫措施是预防HBV母婴传播的安全而有效的措施,当然,即使采取了上述免疫接种措施,仍有5-10%的HBeAg阳性孕妇所生的婴儿感染HBV,因在阻断母婴传播的措施方面的研究迫在眉睫。妊娠妇女感染慢性乙肝与一般人群不同,需要考虑很多特殊问题:比如乙肝病毒感染对妊娠母亲及胎儿的影响、妊娠对乙肝病毒复制的影响、妊娠期间是否应当进行HBV抗病毒治这些治疗对母亲及胎儿的影响、新生儿应当接受怎样的免疫接种、产后是否可以母乳喂养等一系列的问题。乙肝病毒感染对妊娠的影响妊娠期间若患急性乙肝可能与普通人群无多大的区别。当然,妊娠期间急性HBV感染如果出现黄疸、溶血、ALT升高等症状,必须与其他妊娠期肝病,如肝内胆汁淤积、妊娠期急性脂肪肝鉴别。妊娠期急性乙肝病毒感染不会增加死亡率,也没有致畸方面的影响。但是,乙肝病毒感染可导致低体重儿和早产的发生率明显升高。妊娠早期急性乙肝病毒感染发生母婴传播率为10%,而妊娠晚期感染则母婴传播率明显上升。妊娠期间慢乙肝感染对妊娠的影响尚无定论。有一项大型的研究将HBsAg阳性的孕妇与对照组相比,在胎龄、出生体重、早产率、新生儿黄疸发生率、先天性畸形、围产期的死亡率等方面均无显著性差异。然而,近期有一项研究表明孕妇HBV感染与妊娠期糖尿病、产前出血有一定相关性,也可能与早产有一定的相关性。妊娠期间活动性乙肝感染时需要考虑羊膜腔穿刺是否为禁忌症。在一项纳入了21名HBsAg阳性孕妇的研究中,有明确适应症并在妊娠平均周数为19.5周时进行羊膜腔穿刺的操作,其所生的婴儿在接受了推荐剂量的HBIG和乙肝疫苗接种后随访1-12月内,结果无一例HBsAg阳性。在另一项纳入43名HBsAg阳性孕妇接受羊膜腔穿刺的前瞻性研究中,对所有的羊膜腔穿刺液和脐带血均进行HBsAg、HBVDNA分析。在这项研究表明,32%的羊膜前穿刺液均为HBsAg阳性, 27%的脐带血检测出HBsAg,但所有脐带血均未检测出HBVDNA。作为对照组,有72名HBsAg阳性的未接受羊膜腔穿刺的孕妇所生的胎儿的脐带血进行检测,结果显示有18%检测出HBsAg,4%检测出HBVDNA。虽然研究结果不尽相同,但这两项研究的作者均认为羊膜腔穿刺导致HBV的母婴传播率是相当低的。妊娠对乙肝病毒感染的影响一般而言,育龄妇女感染慢性乙肝对妊娠过程无明显影响。然而,妊娠期间肾上腺皮质激素水平很高,这可能导致HBV病毒高复制;然而,妊娠期间雌激素水平较高,在动物实验中发现可以抑制HBV的复制。有一项研究结果表明,虽然妊娠晚期及围产期ALT有升高的趋势,但妊娠期间HBV的病毒复制没有显著性差异。我们知道有一部分妇女在产后的初始几个月内,会出现HBeAg血清转换。研究发现血清转换率在12.5%至17%。研究对于这一结果的解释认为:这可能是与产后皮质醇明显降低相关,就如激素的撤退治疗可以诱发血清转换。.虽然,妊娠期间HBV感染能往往能耐受,但仍有围产期肝炎突发的报道。妊娠晚期用拉米夫定并不能阻止肝炎突发。产后HBeAg的清除与产妇的年龄及是否存在C基因启动子的突变这些因素并不相关。有报道产妇低水平的HBeAg与产后HBeAg清除有很显著相关性。HBV感染的妊娠妇女在产后应当严密监测HBV,以便及早发现肝炎突发或HBeAg的血清转换。 当然,妊娠期间如果合并其他一些疾病可能进一步加重肝脏的负担。如HBV与HIV的重叠感染。在HBV流行的撒哈拉以南非洲地区,有13%感染HIV的妊娠妇女同时感染HBV。一组美国得克萨斯州的数据显示,455名感染HIV的产科患者进行长达11年的随访显示有1.55%同时感染HBV。值得重视的是,这些患者的CD4细胞计数低于HIV、HCV重叠感染的患者,也低于仅感染HIV的患者。妊娠期间若合并原发性肝癌则预后很差。相关的报道显示,尽管有些发生宫内死亡的案例,但大部分胎儿均能存活;但是产妇的死亡率很高,提示妊娠对恶性肿瘤有明显的不良影响。一组联合数据报道33名孕妇中有20名在出现HCC表现后几天内就死亡,而其余大部分也在几个月内死亡。上述数据表明与其他肝脏肿瘤一样,雌激素可能加速HCC的恶化。另外,妊娠期间的免疫抑制可能也是加速肿瘤恶化的一个因素。妊娠期间HBV感染的治疗 关于HBV感染的孕妇妊娠期间采用抗病毒治疗遵守两条原则:治疗慢乙肝的母亲和预防HBV发生围产期的母婴传播。大部分感染HBV的孕妇肝病的症状都很轻微。另外,干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡位被认定为妊娠C级药物,替比夫定和替诺福韦为B级。这主要是因为,关于这些药物人类应用的妊娠毒性和致畸性方面的数据非常缺乏。因而,多数情况下,建议产后采取治疗,避免药物对胎儿可能产生的毒性。产后标准的治疗方案按照几个HBV治疗的指南上的措施。 无论是HIV感染或是慢性HBV感染,用拉米夫定已经有很长的时间和足够的经验。美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(Antiretroviral Pregnancy Registry)2006年的数据显示与普通人群相比,妊娠期间应用拉米夫定的孕妇所生新生儿的出生缺陷无明显差异。有一项队列研究,38名感染HBV的妇女在服用拉米夫定期间怀孕并选择在妊娠期间继续治疗,她们均无任何妊娠并发症,无一例出现胎儿的出生缺陷,也无一例发生围产期的母婴传播。这与既往相同人群采取主被动免疫后发生母婴传播的结果比更佳。38名妇女中有35名HBV检测不到,10名(26.3%)发生HBeAg的血清转换,2名妇女选择停止拉米夫定治疗,她们在6个月内出现了肝炎活动(ALT升高)。这个研究的规模比较小,作者认为可能需要更多的数据,但是这个研究至少对拉米夫定在妊娠期间应用的安全性提供了依据。其他HBV抗病毒药物缺乏有可比性的研究数据。就这点上,关于HBV感染的妇女在抗病毒治疗期间怀孕没有标准的处理方案。一种方案是确认怀孕后立即停止治疗。这种选择适合那些仅有轻微肝炎、发生肝炎突发或肝病进展风险比较小的妇女。另一种方案包括在严密监测下继续治疗或在告知耐药风险后改为拉米夫定继续治疗。HBV围产期母婴传播及其阻断措施 HBV的围产期母婴传播导致HBV感染的慢性化率,HBeAg的孕妇所生的婴儿有近90%的概率。目前大家公认多数的围产期母婴传播均发生在出生或邻近出生时期,而新生儿接受疫苗接种阻止了80-95%的母婴传播。生产时HBV母婴传播的风险包括婴儿暴露于宫颈分泌物及产妇的血液中。经胎盘的传播(宫内传播)也是导致发生HBV母婴传播的原因之一,因为即使新生儿接受了免疫接种也不能阻止这部分感染发生。经胎盘传播的危险因素包括产妇HBeAg阳性、HBsAg滴度、HBVDNA水平.研究表明,产妇HBVDNA>10^8copies/ml与宫内传播明显升高有相关性。胎盘绒毛膜血管内皮细胞及滋养细胞内找到HBV支持这一假说:即胎盘屏障破坏是发生宫内感染的机制之一。,由于可能接触到产妇和胎盘中的血液,早产和自然流产使HBV母婴传播的风险增加。近来发现一些细胞因子的基因,如编码γ干扰素和肿瘤坏死因子的基因多态性与HBV的宫内感染风险相关。阻断围产期母婴传播是降低个体及群体慢性乙肝感染率的关键,同时也减轻全球慢乙肝感染负担。 生产方式也被认为是发生母婴传播的潜在风险因素。中国1998年的研究包括447名HBsAg阳性的孕妇所生的新生儿,其中24.9% (96/385)为经阴道分娩,
中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC);中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO);中华医学会肝病学分会肝癌学组一、前言原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率逐年增长,已超过62.6万/年,居于恶性肿瘤的第5位;死亡接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发,目前,我国发病人数约占全球的55% ;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二。因此,肝癌严重威胁我国人民健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高PLC多学科规范化综合治疗和研究水平,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据,制订符合我国国情的PLC临床实践指南,中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起,组织多学科专家参与,制定了本“原发性肝癌规范化诊治专家共识”。2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日,先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙和秦叔逵教授共同主持,吴孟超、汤钊猷、孙燕院士和管忠震教授亲临指导,国内有关PLC诊治领域的6()多位著名专家出席会议。在会上,系统地复习了当前PLC的国际指南与共识,讨论了PLC的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与,基于尊重循证医学证据的原则,与国际上的诊断治疗理念接轨,特别是针对我国PLC诊治的现状和发展,大家各抒己见、集思广益,提出了许多良好的建议。会后,由部分专家执笔,广泛征求意见,反复多次修改,最终形成了本共识。二、对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价由于PLC中大多数是肝细胞癌(HCC),临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科,因此,对于肝癌的规范化诊断治疗需要多学科专家共同讨论制定,以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南,主要包括:①美国国家综合癌症网(NCCN)的肝癌临床实践指南;② 美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南;③ 英国胃肠病学会(BSG)治疗指南;④ 美国外科学院(ACS)制定的共识;内容涉及到肝癌的分期、监测、筛查、诊断及治疗。(- )肝细胞癌的分期 对于HCC的分期,在AASLD、ACS和NCCN指南中并不统一,侧重点也不尽相同。其中,NCCN采用的TNM分期方式在国际上是最为规范的,但被认可程度却比较低,原因在于:① 对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯,在治疗前(特别是手术前)难以准确判断;② 治疗HCC非常强调肝功能代偿,而TNM分期并没有说明患者的肝功能状况;③ 各版TNM分期的变化较大,难以比较评价。AASI D采用的是巴塞罗那肝癌中心(BCLC)分期与治疗策略,比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况,并且具有循证医学高级别证据的支持,目前在全球范围比较公认而广泛采用。(二)肝细胞癌的监测和筛查 上述四项国际指南都十分强调HCC的早期筛查和早期监测,均以循证医学证据作为依据,可信度较高。对于筛查指标的看法比较一致,主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。对于≥35岁的男性,具有HBV和(或)HCV感染,嗜酒的高危人群,一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP> 400,ug/L而超声检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤;如能排除,应作CT和(或)MRI等检查。如AFP升高但未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化,将超声检查间隔缩短至1~2个月,需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌,建议做DSA肝动脉碘油造影检查。(三)肝细胞癌的诊断HCC诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物(AFP)检测、影像学检查(包括超声显像、CT、MRI和DSA血管造影等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。BSG指南提出,对于有肝硬化的患者,首先确定肝硬化的存在,随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程;而对于非肝硬化患者,则以AFP水平来引导诊断流程。在国际上应用AASLD的诊断流程较多,以占位2 cm,对肿物和诊断流程进行区分,着重强调早期诊断。(四)肝细胞癌的治疗ACS的共识指出HCC的治疗目标包括:治愈;局部控制肿瘤,为移植做准备;局部控制肿瘤,开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗以及分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。NCCN强调,在遵循循证医学的基础上与时俱进,其2008年版已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展,即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。三、原发性肝癌的诊断(一)早期诊断早期诊断至关重要,从20世纪70~80年代起,由于血清AFP、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用,大大促进了PLC的早期诊断。由于早期诊断率明显提高,手术切除率随之提高,预后亦获得明显改善;故PLC的诊断,尤其是早期诊断,是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言,对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的PLC患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景,10%有丙型肝炎病毒(HCV)感染背景,还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注:中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35~40岁后,每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查);当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时,应立即进人诊断流程,严密观察,力争早期作出诊断。(二)肝癌的实验室诊断方法目前,在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主,应高度重视:(1)在我国,60%以上肝癌病例的血清AFP~400 lug/L;(2)目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美;(3)AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。(三)肝癌的影像学诊断方法近年来,医学影像学检查手段的进步明显,为临床上PLC的“四定”(定位、定性、定量和定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。(1)超声检查:超声检查为非侵人性检查,对人体组织无任何不良影响,其操作简单、直观准确、费用低廉,方便无创,广泛普及,可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要l临床价值,常用于肝癌的早期发现和诊断,对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值,而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查,避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是,超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。(2)多层螺旋CT:CT的分辨率远远高于超声,图像清晰而稳定,能全面客观地反映肝癌的特性,用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度以及与肝内管道的关系;对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓,肝门和腹腔淋巴结是否有转移,肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值;还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重,因此CT已经成为肝癌诊断重要的常规手段。特别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率;肝动脉碘油栓塞3~4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。(3)磁共振成像(MRI),具有很高的组织分辨率和多参数多方位成像等特点,而且无辐射影响,是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率,对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助;另外,对于PLC患者TACE治疗疗效的跟踪观察,MRI较CT有更高的临床价值,对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处,可以作为CT检查的重要补充。(4)正电子发射计算机断层成像一CT(PET.cT)是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统,既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。(5)选择性肝动脉造影是侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,适用于其他检查后仍未能确诊的患者。肝脏2009年6月第14卷第3期(四)肝癌的病理诊断病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准,但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型,常见于青少年,多不伴肝硬化,生长缓慢;预后较好。鉴于肝细胞癌与肝内胆管癌在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同,应注意鉴别,分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下:(1)HCC以梁索状排列多见,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索间衬覆血窦,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,如常见的假腺管结构等,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性,CD34示微血管弥漫阳性。(2)HCC的大体分型,可以参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类,癌细胞分化程度可参考Edmondson—Steiner四级分级法。(3)ICC以腺管状排列为主,癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染或嗜碱性,纤维间质丰富,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白一1(MUC-1)示细胞质阳性。(4)ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型,癌细胞分化程度可分为好、中、差。(5)混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分,生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶,其手术切除治疗的效果不一定很好;另外,早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态,也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括:肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶,以及癌旁肝组织病变情况等。病理诊断报告中还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果,以供临床参考。四、原发性肝癌的外科治疗PLC的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括:① 彻底性:完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤;②安全性:最大限度保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症。在术前应对肝功能储备进行评价,通常采用Child—Pugh分级评价肝实质功能,采用CT和(或)MRI计算余肝体积。(一)肝切除术1.肝切除的方法分类肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指:① 肿瘤数目不超过2个;② 无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;③ 无肝内、外转移;完整切除肉眼所见肿瘤,切缘无残癌;④ 术后影像学检查未见肿瘤残存,术前AFP阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。2.原发性肝癌手术治疗的适应证随着现代肝脏外科手术技术的进步,肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关,还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。3.中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证(1)患者的一般情况(必备条件):一般情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常、或仅有轻度损害(Child-Pugh A级);或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到A级;肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。(2)可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件:① 单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织30 ,但无瘤侧肝脏明显代偿性增大,达全肝组织的50以上;② 多发性肿瘤,结节5 cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5 mm。对多个病灶或更大的肿瘤,根据患者肝功能状况,采取治疗前肝动脉化疗栓塞(TACE或TAE)+射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗;对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤,可选择开腹或腹腔镜下治疗,也可以射频结合无水酒精注射;此外射频术后进行TAcE或其他治疗也有可能提高疗效。2.禁忌证:(1)位于肝脏脏面,其中1/3以上外裸的肿瘤;(2)肝功能Child—Pugh C级,TNM IV期或肿瘤呈浸润状;(3)肝脏显著萎缩,肿瘤过大,需消融范围达1/3肝脏体积者;(4)近期有食管(胃底)静脉曲张破裂出血;(5)弥漫性肝癌,合并门脉主干~ 二级分支或肝静脉癌栓;(6)主要脏器严重的功能衰竭;(7)活动性感染尤胆系炎症等;(8)不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病;(9)顽固性大量腹水;意识障碍或恶液质。(三)基本技术要求1.强调应在影像技术引导下进行操作,以保证治疗的安全性、准确性和有效性。2.消融范围应力求包括0.5 cm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则浸润型癌或转移癌,在邻近肝组织及结构条件许可下建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。3.评估局部疗效的规范方法是消融后一个月左右,采用对比增强CT/MRI或超声造影判定肿瘤是否被完全消融(CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供即表现为无增强。若消融不完全,可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR,应放弃消融疗法,改用其他治疗。4.治疗后应定期随访复查,以及时发现可能的局部复发和肝内新病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。(四)常见消融手段的选择和应用1.射频消融(RFA):是应用广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照的临床试验(RCT)显示,与酒精消融比较,RFA对3~5 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。2.微波消融(MwA):也是常用的热消融方法。随机的和回顾性比较研究表明,MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围,保证凝固效果。血供丰富的肿瘤,先凝固阻断肿瘤主要滋养血管,再灭活肿瘤可以提高疗效。3.无水酒精注射(PEI):适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶,也可起到姑息治疗的作用。临床上有10 ~25的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器,射频或微波等热消融治疗将可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可以采用酒精注射或与热消融并用,以防止并发症发生。4.高强度聚焦超声消融(HIFU):与其他消融方法相比,HIFU是一种非侵人性的体外适形治疗肿瘤的新技术,疗效确切。存在的问题:HIFU聚焦区域小,常需反复多次进行;通过超声探测肿瘤存在盲区;治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题,甚至需要切除肋骨,违背微创的初衷;由于肝脏受呼吸运动的影响,准确定位有一定的难度。目前认为,HIFU还不能作为PLC单独治疗模式,可以考虑作为TACE后进行补充治疗,或作为姑息治疗手段。(五)消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题目前,对于5 cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗,学术界存在争议。已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示局部消融(主要是射频和微波)治疗可获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效;但是两者相比,外科手术切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复发率低,而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言,有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别,但在无瘤生存期(DFS)及复发率上,手术更具优势。在ll缶床上,应该根据患者的肝功能和体质,肿瘤的大小、数目、位置,本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑,选择合适的初始治疗手段。一般认为,如果患者能耐受解剖性肝切除,应首选外科切除,因为可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶,有效地防止术后复发。大多数专家认为:外科治疗仍是小肝癌治疗的首选,对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5 cm肝癌,在有条件时还是进行手术治疗,局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择对于肝脏深部或中央型≤3 cm的肝癌,局部消融可以达到手术切除疗效,获得微创下根治性消融,可优先选择;对于3~5 cm的肝癌,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等,可提高治疗效果。此外肝移植也属于手术治疗范畴,目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌(>5 cm),是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融,目前缺乏循证医学证据资料可供参考,因此不宜推荐。射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导人的能量可能较大,消融的范围相对更大,不过两者之间无论是在局部疗效和并发症,还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况,如有病灶残留,应积极治疗,提高消融治疗的疗效。七、原发性肝癌的放射治疗放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一,但在2O世纪90年代以前,由于放疗效果较差,且对肝脏损伤较大,因此原发性肝癌患者较少接受放疗。2O世纪90年代中期之后,三维适形放疗(3DcRT)和调强适形放疗(IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟,为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究;对于局限于肝内的肝癌患者,放疗结合介入治疗的3年生存率可达到25 ~30% 。(一)肝癌的放疗指征①肿瘤局限,因肝功能不佳不能进行手术切除,或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除,或拒绝手术。要求一般情况好,如KPS>~70分。② 手术后有残留病灶者。③ 需要肝脏局部肿瘤处理,否则会产生一些并发症,如胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓,对胆管梗阻的患者可以先进行引流,缓解黄疸,再进行放疗。④ 远处转移灶的治疗,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移,放疗可减轻患者的症状,改善生活质量。(二)肝癌放疗的技术1.放疗剂量的分割:已有的临床经验表明,大分割照射,如每次5 Gy左右,每日1次,每周照射3次,总剂量50 Gy左右,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2 Gy/次,每日1次,每周照射5次,总剂量50~62 Gy,正常肝脏的耐受性好,对肿瘤也有明显的抑制。如果采用4~8 Gy/Fx的低分割适形放疗,一旦发生放射性肝损伤,70%以上的患者在短期内死于肝衰竭。然而,究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床研究来证明。2.放射计划(1)放疗技术:剂量学比较的结果显示,与3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,而且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术,如果达不到剂量学的要求,则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者:肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时,或患者的肝硬化严重,不能耐受大剂量照射时。(2)呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术,如主动呼吸控制调节器(ABC)以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。(3)靶区定位:为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性,建议CT采用动脉相,因为肝癌绝大多数属于动脉供血;但是在确定静脉癌栓时,必须采用静脉相,动脉相可作为参考,因为有些癌栓也有动脉血供。在MRI上勾画时,建议肝内病灶用T2相;同时建议使用CT和MRI图像的融合技术,以提高GTV勾画的精确性。结合TACE后的碘油沉积可用以确定肿瘤靶区。在实际工作中,确定肝癌的GTV时要留有充分的余地,因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不很清楚。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加4 mm;计划放疗靶区(PTV)在CTV的基础上再外扩5~10 mm(根据不同医院的情况决定);所以,从GTV到PTV,要外扩1()~15 mm。当然,如果使肝脏的放射剂量超过了耐受的范围,为了使放疗能够进行,可以考虑减少外扩的距离。计划体积(PTV)在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前,有一些单位在放疗前先进行2个疗程的介入栓塞化疗(TACE),间隔3~6周后,再进行评估是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处:①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶;②有利于肿瘤靶区的认定;③ 有利于完成放,疔计划实施前的验证。(三)放射治疗的并发症PLC放射治疗的并发症包括急性期(放疗期间)及放疗后期(4个月内)的肝损伤。1.急性毒副作用 放疗期间主要的毒副作用包括:① 厌食、恶心、呕吐,较严重的有上消化道出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者;② 急性肝功能损害,表现为血清胆红素和ALT上升;③ 骨髓抑制,特别是在大体积的肝脏受照的患者,或伴脾功能亢进的患者。2.放射的后期损伤 主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病(RILD)。它的临床表现和诊断标准是:① 已接受过肝脏高剂量的放疗;②在放疗结束后发生;③ 临床表现有两种:典型的RILD发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴AKP升高到正常值的2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上;非典型RILD仅有肝脏功能的损伤,AKP升高到正常值2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上,没有肝脏的肿大和腹水;④ 能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。对RILD的治疗是对症治疗,包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂,同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,可引起肝功能衰竭,死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料,肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)在Child—Pugh A级患者可能是23 Gy,Child—Pugh B级患者可能是6 Gy,该结论来自于大分割的放疗,即每次4~6 Gy,每周照射3次,总剂量50 Gy左右。对容易发生RILD的患者更应该小心,包括:原有的肝脏功能差,如肝脏功能为Child—Pugh B;正常肝脏的受照体积大,剂量高;放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月。另外,在放疗期间出现急性肝脏功能损伤的患者,如≥RTOG II级肝损伤,对这类患者如果继续放疗,则以后发生RILD的几率可高达60%。因此,对这类患者应该停止放疗,以避免治疗后RILD的出现。急性肝损伤往往可逆、易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,死亡率很高。(四)小结在PLC的治疗中,放疗可以应用于下列情况:① 局限于肝内肝细胞癌:放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散,显著提高有效率和生存率,循证医学证据为c级;② 肝细胞癌伴癌栓:放疗针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓),可以延长患者生存期,循证医学证据为C级;③ 肝细胞癌伴淋巴结转移:放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级;④ 肝细胞癌肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期;⑤ 肝细胞癌骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期;⑥ 肝内胆管细胞癌:放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段,疗效较差,即使能延长生存期,也仅为数月;但是其它的治疗方法,也未能显示更好的疗效和更强的循证医学证据,因此,放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。八、原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗国内外已广泛开展PLC的生物治疗,涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前,大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和l临床试验阶段,小部分已应用于l临床。一些单中心的小规模临床试验结果提示生物治疗可提高患者的生活质量、减少术后复发率。乙型肝炎相关性HCC患者根治性切除术后长期应用INFa辅助治疗,可以有效地延缓和降低复发率,并具有抗病毒疗效。一般认为,适当应用胸腺肽a1和IL一2可以增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用,有助于降低术后复发和改善生活质量。国内学者多数报告,细胞因子与其他抗肿瘤治疗联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和特异杀伤性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞治疗对于清除残癌、降低抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国sFDA已批准“ I一美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗,需扩大病例,进一步观察,获得更确切的证据,尚不推荐作为常规治疗。肝癌疫苗和基因治疗正在进行临床试验中,其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性,但缺乏大规模、多中心协作研究的证据。由于生物治疗开展随机对照的大规模临床试验研究难度大,循证医学证据还不充分,不推荐作为常规治疗,但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。已知PLC的发病机制十分复杂,其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关,其中存在着多个关键性环节,正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。近年来,分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点,受到高度的关注。主要包括:① 抗EGFR药物,如埃罗替尼(Erlotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab);②抗血管生成药物,如贝伐单抗(Bevacizumab)和Brivanib等;③信号传导通路抑制剂,如mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus,RAD001);④ 多靶点抑制剂,如索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)等。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心III期临床研究表明,索拉非尼能够延缓HCC的进展,明显延长晚期患者生存期。2008版NCCN指南已经将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物;欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此,索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。至于索拉非尼与其他治疗方法(手术、介入、化疗药物和放疗等)联合应用能否使患者更多地获益,正在进一步临床研究。舒尼替尼也已经开展IlI期临床研究,有望成为下一个肝癌靶向治疗药物;而其他分子靶向药物及其生物化疗方案的临床试验也在进行。总之,生物治疗,特别是分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势;循证医学高级别证据已充分证明索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存期,而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好的效果。九、原发性肝癌的中医药治疗在机体多种恶性肿瘤中,PLC是我国传统医药治疗中最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者的全身特点辨证论治,可以适用于各型各期肝癌。曾经有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方,发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失的,但是多为个案报告,方法流派过多,很难统一。中医中药治疗应注意整体的攻补兼顾,根据肝癌患者的不同情况,采用不同的治则。一般来说,中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情,毒副作用轻微、症状改善较明显,使病情发展减慢,少数病人肿瘤缩小或带瘤较长期生存,患者易于接受和费用比较低廉。目前认为中医药可以作为PLC的辅助治疗,有助于减少放、化疗的毒性,改善癌症相关症状,提高生存质量,并且有可能延长生存。我国SFDA已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌,但存在的问题是早年的研究规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别的循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究,值得期待。十、原发性肝癌的系统化疗早在20世纪50年代起,系统性化疗就用于治疗PLC多数传统的化疗药物,包括阿霉素(ADM)、5-氟脲嘧啶(5-Fu)、顺铂(PDD)和丝裂霉素(MMC)等,都曾经试用来治疗肝癌,但单药有效率都比较低(一般
建议1:ALT(丙氨酸转氨酶)水平持续正常的病人不应进行治疗,但需每隔3~6个月进行一次密切随访和监测肝细胞肝癌的发生 建议2:建议在治疗前对有病毒血症且ALT水平增高的病人进行肝脏活检。对 于ALT大于等于正常上限(ULN)2倍的病人,如果ALT增高的情况持续存在(至少 连续观察1个月),可以开始治疗。 建议3:血清HBV DNA阳性且ALT≥2×ULN的病人应考虑治疗。那么应采用何种 药物或治疗方案? 对于有病毒血症的病人(包括HBeAg阳性和阴性的成人和儿童),如果其ALT >5×ULN且有肝功能失代偿的危险,建议使用拉米夫定,因为该药起效更快。干扰素也是对ALT水平较高病人疗效好的药物,但是在这种情况下不建议使用干扰素, 因为起效较慢,病人有可能出现失代偿,而且干扰素还可能加快肝硬化病人出现失代偿的速度。 对于HBeAg阳性且ALT水平在2~5×ULN范围的病人,干扰素和拉米夫定都可选 用,在决定使用哪种药物时,医生和病人需考虑两者在疗程、治疗费用和不良反应等方面的差异。 治疗选择应个体化,需基于对疾病严重程度、肝病活动史、肝功能情况、药物的不良反应、治疗费用和患者的意愿进行综合考虑(见下图)。 建议4:病人可选择干扰素或拉米夫定治疗时,如果从出现肝功能失代偿角度 考虑,建议使用拉米夫定。 建议5:在治疗期间,至少要每3个月监测1次ALT、HBeAg和/或HBV DNA定量 法。采用干扰素治疗时,必须监测不良反应。 建议6:在治疗结束后最初3个月,需每月监测1次ALT水平和HBV标志(包括H BV DNA)以了解是否有早期复发,此后每3个月(对于肝硬化病人和那些HBeAg/HB V DNA持续阳性的病人)或6个月(对于那些有治疗应答者)监测1次。对于无应答 者,应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答并计划在有指征时进行复治。 建议7:干扰素的疗程与停药时机对于HBeAg阳性病人,无论是否已出现治 疗应答,建议干扰素疗程为4~6个月。对于HBeAg阳性的无应答者或HBeAg阴性患者 ,12个月疗程更为有益。建议在干扰素治疗结束后继续随访6~12个月以观察是否 有延迟应答,明确应答是否持久,从而确定是否需要复治或是采取其他治疗。 建议8:拉米夫定的疗程与停药时机对于采用拉米夫定治疗的HBeAg阳性病 人,若在相隔6个月的两次检查中均发现HBV DNA消失伴有HBeAg血清转化则可以停 药。在拉米夫定治疗中,建议若相隔至少6个月的连续两次检查结果均发现HBeAg血清转换且伴有HBV DNA消失(必须是采用敏感的定量PCR法且至少<105拷贝/ml),可停药。对于那些服用拉米夫定1年后HBeAg仍阳性的病人,需根据病人的临床/ 病毒学反应和疾病的严重程度作个体化分析后才决定停药或继续治疗。对于HBeAg阴性的病人,还无法确定理想的疗程,需根据病人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。 建议9:拉米夫定可用于接近肝功能失代偿或已有明确失代偿表现的病人。有 失代偿性肝病的患者往往需禁用干扰素或是减量使用,因为它可能导致严重的不良反应。 建议10:对于有免疫抑制的病人,优先选择拉米夫定治疗,干扰素对器官移 植病人往往是无效甚至是有害的。对于HBsAg阳性并在使用免疫抑制剂或是接受化 疗的病人,需密切监测其是否有病毒反跳,并且必须在出现失代偿前及时开始拉米 夫定治疗。
自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来,国内外对于乙型肝炎病毒(HBV及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(CHB)临床指南及共识。因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家,对CHB治疗进展进行总结,形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行更新。本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。表1 文中出现的缩写对照中文名称 缩写 英文全称乙型肝炎病毒 HBV hepatitis B virus慢性乙型肝炎 CHB chronichepatitisB乙型肝炎病毒表面抗原 HBsAg surfaceantigen of hepatitisBvirus乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg eantigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶 ALT alanineaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶 AST aspartateaminotransferase肝细胞癌 HCC hepatocellularcarcinoma核苷(酸)类似物 NUC snucleos(t)ideanalogue干扰素 IFN interferon聚乙二醇化干扰素 Peg-IFN pegylatedinterferon表2 数据类型相应的循证医学证据等级注释 标记证据分级高质量证据 进一步研究,结果评估时不可能改变置信度 A中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的,可能改变评估B低质量证据 进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响,很可能改变评估,任何评估均不确定C建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度不同,全世界共约315亿人感染HBV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高,(1~59)岁人群HBsAg携带率为7118%,(1~4)岁人群HBsAg携带率为0.96%,与以前流行病学调查结果相比,HBsAg携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量HBV感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻。慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(10拷贝/ml)、无任何肝脏疾病征象、无肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。②轻度CHB患者:对于ALT轻度升高(
.乙型肝炎病毒耐药专家委员会于2008年2月发布以来,国内外关于HBV核苷(酸)类似物耐药研究不断进展;亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study o
近年来,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者抗病毒治疗不断进展,一般患者的治疗逐渐趋于规范,而特殊人群患者由于循证医学证据相对不足、相关指南无统一的推荐意见等原因成为临床治疗的难点。为进一步规范并优化这些特殊患者的治疗,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析,并结合专家经验,形成了《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识》(以下简称《共识》)。本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒(HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者;处于特殊年龄或生理阶段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者);合并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者);ALT ≤ 2 × ULN的患者(包括ALT正常且40岁以上与高HBV DNA载量且ALT在1~2 × ULN的患者)。其他特殊人群还包括核苷(酸)类似物耐药患者以及合并糖尿病的患者:其中核苷(酸)类似物耐药患者已有相关共识[1],而合并糖尿病患者的治疗共识也将由《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》与《中国肝脏病杂志(电子版)》于近期发布;对此本共识不再展开论述。本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据等级见表1。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指导。但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行更新。表1 数据类型相应的循证医学证据等级证据等级数据类型ⅠⅡⅢMeta分析或多项随机的试验结果单项随机试验或非随机的实验研究结果病例报道研究或专家的推荐意见一、 HBV相关失代偿期肝硬化患者HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级的HBV相关肝硬化患者。失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗,疗程往往较长,大部分患者需终生治疗(Ⅰ)。临床上存在失代偿期肝硬化的患者,干扰素(interferon,IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。出于治疗安全性考虑,一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。有研究评价了拉米夫定(lamivudine,LAM)对照安慰剂治疗CHB伴有明显肝纤维化或肝硬化患者疗效和安全性,结果显示经LAM治疗后出现病情进展患者比率显著低于安慰剂对照组,且Child-Pugh积分 ≤ 6的患者经LAM治疗后病情进展明显减缓。提示早期应用LAM可延缓肝纤维化或肝硬化病情进展和减少肝癌发生。但LAM治疗6~12个月后可出现耐药相关变异。部分肝硬化患者因耐药变异导致肝病恶化[2]。近期研究[3]显示LAM联合阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV),在乙型肝炎肝硬化患者中也可取得有效的病毒抑制以及肝功能改善。ADV可用于YMDD变异的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者[4],大部分患者血清HBV DNA载量下降(3~4)× log10拷贝/ml,肝功能稳定或改善。28%患者在治疗48周出现血清肌酐水平升高,由于该研究未设对照组,所以难以判断该肾脏不良反应是与ADV有关还是与肝脏基础疾病有关。LAM与ADV各自的耐药发生率、是否产生多重耐药、药物的不良反应等均需扩大样本进一步观察。另有研究评价了替比夫定(telbivudine,LdT)对照LAM治疗失代偿期肝硬化患者104周的疗效和安全性。该研究共入组195例失代偿期肝硬化患者,随机给予LdT或LAM治疗2年。结果显示治疗结束后两组患者Child-Pugh评分均明显改善;而LdT抑制病毒作用优于LAM,治疗104周LdT组HBV DNA低于检测下限的患者比率为47%,LAM组为36%;104周生存率LdT组为83%,LAM组为75%。提示失代偿期肝硬化患者对LdT具有良好的耐受性,且治疗可明显改善预后。 回顾性分析恩替卡韦(entecavir,ETV)Ⅲ期临床试验中肝硬化患者的应答情况表明ETV的安全性良好,在治疗终点时的组织学改善、ALT复常、血清HBV DNA低于检测下限等指标均优于LAM治疗组。另有研究[5]报告ETV治疗肝硬化,16例患者中5例出现乳酸酸中毒且MELD评分均 > 20分,提示对于MELD评分> 20的肝硬化患者应慎用ETV。失代偿期肝硬化患者的治疗,可考虑选择LAM(Ⅱ)、ADV(Ⅲ)、LdT(Ⅱ)与ETV(Ⅲ)等。此类患者应用核苷(酸)类似物治疗可以改善预后,但长期应用有出现耐药进而加重病情甚至危及患者生命的风险。因此在开始治疗前应与患者充分沟通,取得患者知情同意,并在治疗过程中注意监测HBV DNA载量、核苷(酸)类似物耐药、肾功能以及乳酸酸中毒等情况。二、HBV相关肝衰竭患者在中国,HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。核苷(酸)类似物可安全应用于HBV相关肝衰竭的治疗,并可改善患者的预后。核苷(酸)类似物用于HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者可改善其生存率、降低肝衰竭相关并发症的发生率,对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[6,7](Ⅲ)。对于此类患者建议应用LAM、ETV与LdT等抑制病毒作用迅速的核苷(酸)类似物,长期应用应注意监测耐药的发生(Ⅲ)。抗病毒过程中出现HBsAg及HBV DNA低于检测下限,不能完全排除体内仍残存HBV,因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。就诊时抗-HBs阳性的患者,不必进行抗病毒治疗(Ⅲ)。血浆中HBV DNA载量与慢加急性、慢性肝衰竭的预后相关,病毒载量高者预后较差[8]。慢加急性、慢性肝衰竭患者应用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险[9](Ⅱ)。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者,如果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗;晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植,只要HBsAg或HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗(Ⅲ)。既往未应用过核苷(酸)类似物治疗的患者,可考虑应用LAM、ETV与LdT等抑制病毒作用迅速的核苷(酸)类似物。对于核苷(酸)类似物停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭,可使用原抗病毒药物或更换其他核苷(酸)类药物(Ⅲ)。核苷(酸)类似物治疗过程中发生病毒变异导致的慢加急性肝衰竭,应尽早联合与先前药物无交叉耐药的核苷(酸)类似物进行治疗(Ⅲ)。三、HBV相关肝移植患者出现HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植的患者应使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,或采用核苷(酸)类似物联合治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染(Ⅲ)。LAM和(或)ADV联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)可安全有效地预防移植肝的再感染。这一方案可将移植肝再感染率降至10%以下[10]。应用LAM后出现耐药的患者,建议加用ADV[11](Ⅱ)。抑制HBV作用强且耐药率低的核苷(酸)类似物,如ETV、替诺福韦酯(tenofovir,TDF)等,用于预防移植肝再感染的证据尚不充分。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。HBsAg阴性患者在接受抗-HBc阳性的个体供肝时,也应接受长期LAM或乙肝免疫球蛋白预防治疗[11,12](Ⅲ)。四、原发性肝癌患者HBV感染在中国肝细胞癌患者发生中起到重要作用,且多存在肝硬化基础,因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者,外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃,加重肝功能损害,可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。IFN α既可抗病毒又可以达到抗肿瘤的效果,可延迟肿瘤复发,延长患者的中位生存期。如患者能耐受IFN α治疗,应首选IFN α抗病毒治疗[13](Ⅰ)。如患者存在IFN α应用的禁忌证,可根据患者HBV DNA载量、肝硬化代偿情况与肾功能等选择LAM、ADV、ETV与LdT等核苷(酸)类似物治疗[14,15](Ⅰ)。对于肝功能稳定,接受肝动脉灌注化疗的患者,为防止化疗导致HBV DNA的激活进而损伤肝功能,应在化疗开始前给予核苷(酸)类似物预防性治疗(可参考下文中化疗与免疫抑制治疗患者部分)。晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN α禁忌证的患者,给予动脉灌注化疗联合IFN α治疗可使患者受益,延长患者的生存期[16](Ⅱ)。五、老年慢性乙型肝炎患者参考世界卫生组织标准,老年慢性乙型肝炎患者是指年龄≥60岁的慢性乙型肝炎患者。一般而言,老年患者治疗可参考一般慢性乙型肝炎患者治疗方案,年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的禁忌证,但在老年患者中应注意以下问题:1. 老年患者的治疗应综合评估患者的治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况。尤其是应用IFN α治疗患者,应综合评估患者预期的生存情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况以及治疗后可能的肝功能改善情况等(Ⅲ)。2. 在治疗过程中以及结束后应密切监测患者治疗应答情况、治疗不良反应,还应注意监测患者血糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生(Ⅲ)。六、儿童患者儿童慢性HBV感染者多处于HBV感染的免疫耐受期,可暂不行抗病毒治疗,但须定期随访观察。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN α(2~17岁)、LAM(2~17岁)与ADV(12~17岁)。临床试验表明IFN α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当[17]。IFN α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次,每次6 MIU/m2体表面积,最大可达每次10 MIU/m2体表面积。LAM治疗儿童患者的临床试验表明,LAM可安全有效地抑制HBV DNA,并增加患者HBeAg血清学转换率,但治疗1~3年LAM耐药率分别为19%、49%与64%,LAM治疗儿童患者的剂量为3 mg/(kg·d),最大剂量为100 mg/d[18]。ADV治疗年龄为12~17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同。儿童患者的治疗指征与疗程参考成人患者,但由于儿童患者年龄小、治疗可供选择药物较少,因此应严格治疗适应证,对于2~11岁儿童,应在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下,应用普通IFN和LAM进行抗病毒治疗(Ⅲ)。当12岁以上的患者应用LAM发生耐药变异时,可考虑联合ADV(Ⅲ)。七、妊娠患者HBV母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径[19],妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要,由于妊娠的特殊性,其抗病毒治疗应注意以下问题:1. 应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗:处于孕期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题,因此,有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗,以期在孕前6个月完成抗病毒治疗(Ⅲ)。2. 意外妊娠患者的抗病毒治疗:抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施。IFN存在妊娠毒性,采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。虽然现有核苷(酸)类似物均未进行妊娠患者的临床试验,但大量研究均表明LAM、TDF(目前国内尚未上市)对于妊娠期患者的安全性。采用LAM抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,可在与患者充分沟通的情况下,继续应用LAM抗病毒治疗。采用LdT、ADV与ETV抗病毒治疗的患者,可考虑换用LAM继续抗病毒治疗(Ⅱ)。3. 妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗:ALT轻度升高的妊娠患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗,待分娩后再进行抗病毒治疗。肝脏病变较重的妊娠期患者,在与患者充分协商并签署知情同意后,可考虑应用抗病毒治疗,可应用LAM进行抗病毒治疗(Ⅲ)。4. HBV感染的母婴传播阻断:在母婴传播阻断失败患儿中,约90%患儿的母亲为HBeAg阳性。妊娠患者血清HBV DNA载量是母婴传播的关键因素之一,有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。研究表明[20]孕34周后给予LAM抗病毒治疗,药物组和对照组的不良反应相似,但在1岁时,婴儿HBsAg检出率药物组为18%,而对照组为39%。另一项LdT用于母婴传播阻断的研究表明[21]:与未用药组相比,于孕28~32周口服LdT 600 mg/d,可显著降低患者分娩前HBV DNA载量,降低7个月时婴儿HBsAg阳性率(0% vs 13.3%,P < 0.05)。因此,基于现有证据,可于孕期28~34周采用LAM或LdT进行母婴传播阻断(Ⅱ)。妊娠结束后患者停药方案可参照下文中应用免疫抑制剂或化疗患者的停药方案。5. 男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用IFN抗病毒治疗的男性患者,应在停药后6个月方可考虑妊娠。应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明核苷(酸)类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(Ⅲ)。八、合并HCV/HIV感染者1. 合并HCV感染患者:约10%~20%慢性乙型肝炎患者可合并HCV感染。HBV与HCV共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用,多表现为HCV感染对HBV感染的抑制作用。此类共感染患者的治疗,要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况,采取不同治疗方案(表2)。共感染患者如果仅进行抗HCV治疗,在有效抑制HCV后,可解除HCV对HBV感染的抑制作用,表现为HBV感染的活化或加重,在治疗中应监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病毒学标志物水平[22]。表2 HBV/HCV共感染者抗病毒治疗参考方案HBV DNAHCV RNAALT推荐方案低于检测下限可检出参照抗HCV治疗标准方案可检出可检出< 2 × ULN参照抗HCV治疗标准方案可检出可检出> 2 × ULN根据患者病情,采用IFN α + RBV ± 核苷(酸)类似物治疗a可检出低于检测下限< 2 × ULN参照携带者的管理,暂不抗病毒治疗,定期监测可检出低于检测下限> 2 × ULN参考抗HBV治疗方案低于检测下限低于检测下限暂不治疗,定期监测a:应避免IFN α与LdT的联合治疗方案2. 合并HIV感染者:约6%~13% HIV感染者可合并HBV感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA载量,降低自发性HBeAg血清学转换率,加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染患者抗HBV治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART)治疗情况。如患者需同时抗HBV与HIV治疗,则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物,可选择TDF联合LAM的方案或TDF联合恩曲他滨(emtricitabine,FTC)方案;如患者HAART治疗方案中仅包含LAM这一种抗HBV药物,应注意监测患者HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治疗,则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN α;由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险,此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗[23](Ⅱ)。九、合并肾脏疾病患者慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况:⑴ HBV相关肾脏损害,主要为HBV相关肾小球肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis,HBV-AG)的抗病毒治疗问题;⑵ 合并其他肾病,主要为慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题。抗病毒治疗是HBV-AG治疗的关键。多项临床研究报道,LAM治疗HBV-AG,随着HBV DNA抑制、HBeAg清除,患者肾脏疾病亦可明显缓解[24,25](Ⅱ)。ADV临床试验表明,该药物可在部分患者出现血肌酐水平升高,因此应慎重选择ADV用于HBV-AG患者治疗[26,27](Ⅱ)。LdT与ETV尚缺乏相应临床证据。核苷(酸)类似物治疗HBV-AG患者的指征为:确诊的HBV-AG患者,HBV DNA可检出患者均应考虑核苷(酸)类似物抗病毒治疗(Ⅲ)。目前关于核苷(酸)类似物用于HBV-AG患者治疗的疗程尚无统一意见。尚无确切证据表明普通IFN α治疗HBV-AG的疗效,Peg-IFN治疗HBV-AG尚缺乏证据。合并肾功能不全患者的抗病毒治疗,应注意根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等来调整给药间隔和(或)剂量[17,28]。具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。十、合并自身免疫性甲状腺疾病患者自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙型肝炎最常合并的自身免疫异常。HBV感染本身与甲状腺功能异常并无明确相关性。IFN α作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物之一,其免疫调节活性和直接甲状腺毒性作用,可引起部分患者原有自身免疫性甲状腺疾病恶化或出现新的甲状腺疾病[29]。慢性乙型肝炎患者应用IFN α抗病毒治疗的前瞻性研究中,治疗前3.6%~3.9%患者表现为临床和(或)生物化学甲状腺功能异常,10.2%~12.3%患者甲状腺自身抗体(抗甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体TgAb)阳性而甲状腺功能正常。在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身抗体滴度增加。治疗前自身抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺自身抗体水平升高的患者不足10%。治疗期间只有少数患者(2%~4.2%)由甲状腺功能正常发展为甲状腺功能异常。治疗前高滴度的甲状腺自身抗体(TPOAb滴度 >18 IU/ml)与治疗期间新出现甲状腺功能异常有相关性。IFN α治疗结束后,甲状腺功能异常多数是可逆转的[30]。因此,未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN α进行抗病毒治疗(Ⅱ)。既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高(TPOAb滴度> 18 IU/ml)的患者在应用IFN α抗病毒治疗期间应监测甲状腺功能,治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止抗病毒治疗(Ⅱ)。十一、接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗体等药物治疗期间或治疗后,约20%~50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等,重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡[31]。核苷(酸)类似物预防性治疗可减少HBV再活动。无论HBsAg携带者的HBV DNA载量如何,在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2~4周均应用核苷(酸)类似物预防治疗。如患者基线HBV DNA ≤ 5 log10拷贝/ml,可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者HBV DNA > 5 log10拷贝/ml,则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准,方可考虑停药[17,32]。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物,如LAM、LdT与ETV。另此类患者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复,应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细胞毒性药物疗程,如预防用药时间 > 12个月,建议选用耐药发生率较低的药物(Ⅲ)。因IFN α具有骨髓抑制作用,不建议用于此类患者的预防治疗(Ⅱ)。另对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者,尚无统一意见对此类患者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间应用预防治疗,但应密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量(Ⅲ)。十二、ALT≤2倍正常值上限的患者ALT≤2倍正常值上限的患者中,有两种情况需特别注意:⑴高HBV DNA载量且ALT(1~2)× ULN的患者;⑵ALT正常、年龄> 40岁的患者。 1. 高HBV DNA载量且ALT (1~2)× ULN患者:多项研究表明高HBV DNA载量、ALT(1~2)× ULN的患者无论采用核苷(酸)类似物或IFN α治疗,疗效均欠佳。此类患者进行详尽的治疗前评估非常重要。治疗前评估应包括:肝脏病理学检查和可引起ALT轻微升高的其他常见病因的系统排查,如是否存在HCV合并感染、是否存在其他非感染性脂肪性肝病(包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝)等其他可导致ALT轻度升高的情况(Ⅰ)。通过肝脏病理学检查可区分处于免疫耐受期的HBV感染者和症状轻微的慢性乙型肝炎患者。“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制、转氨酶正常或低水平;其肝脏病理学检查多无肝脏炎症坏死及肝纤维化。在此阶段HBeAg自发阴转率极低,应用IFN α治疗难以达到HBeAg转换,且应用核苷(酸)类似物治疗易出现耐药变异;故主张暂不治疗,定期随访[17](Ⅱ)。对于肝脏病理学检查显示Knodell HAI ≥ 4或≥ G2炎症坏死的症状轻微的慢性乙型肝炎患者应进行抗病毒治疗(Ⅰ)[17,28]。此类患者IFN α治疗效果欠佳,应慎重选择;长期应用核苷(酸)类似物治疗也易发生耐药变异,故应选用高耐药屏障的核苷(酸)类似物(如ETV、TDF)进行单药治疗,或选用无交叉耐药的两种药物联合治疗(如LAM或LdT联合ADV)(Ⅲ)。2. ALT正常且年龄 > 40岁的患者[17,28,33]:患者ALT水平作为间接反映肝脏损伤的指标,不一定能反映真正的肝组织炎症、坏死及纤维化程度。对于ALT正常、年龄 > 40岁患者,尤其是HBV DNA载量较高者(> 5 log10拷贝/ml),应积极建议患者进行肝组织活检(Ⅱ);如果有中度以上的炎症、坏死和(或)纤维化(≥ G2/S2)就需进行抗病毒治疗(Ⅰ);如果肝脏炎症、坏死及纤维化均很轻微(< G2/S2)则暂时不进行抗病毒治疗,但发生肝硬化或肝癌的风险增加,因此,每3~6个月复查肝功能(包括ALT水平),同时要做AFP、彩超等检查。如果确认ALT水平达到治疗指征或肝组织炎症、坏死或纤维化达到中度以上亦需抗病毒治疗,可选用普通IFN α或聚乙二醇化IFN α(确认无IFN α禁忌证者)或核苷(酸)类药物(Ⅰ)。