【摘要】青少年分化型甲状腺癌发病率不高,但与成人分化型甲状腺癌相比,具有一些鲜明的特征:发现时往往体积大,诊断时多出现颈部淋巴结或远处转移,肿瘤细胞钠碘转运体表达频度大,治疗后复发率高,尽管如此,其总体存活率较高。手术后131I去除残余甲状腺组织和131I治疗远处转移依然是治疗青少年分化型甲状腺癌的重要手段。【关键词】碘 放射性同位素;甲状腺肿瘤;治疗;青少年Radioiodine Therapy for juvenile differentiated thyroid carcinomaCHEN Yong-hui (Department of Nuclear Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730,China) 【Abstract】Juvenile differentiated thyroid carcinoma is rare. It has differences with adult differentiated thyroid carcinoma: larger tumor at diagnosis; greater prevalence of neck lymph node and distant metastases at diagnosis; more frequent sodium-iodide symporter expression; high recurrence rate but longer overall survival. 131I administration to ablate thyroid ramnant and to treat functioning metastases is one of the intensive approaches after surgery. 【Key words】iodine radionuclide; thyroid neoplasm; therapy; juvenile 分化型甲状腺癌包括甲状腺乳头状癌和滤泡状癌,131I治疗为分化型甲状腺癌已经成目前重要的治疗手段。131I治疗包括去除正常残余甲状腺组织和局部微小病作者单位:100730 北京, 中国医学科学院北京协和医院核医学科变,以及颈部淋巴结转移、远处转移病变的治疗。青少年分化型甲状腺癌发病率不高,但成功的治疗不仅仅有利于提高存活率,而且还有助于青少年身体和心理的健康发展。因此,青少年分化型甲状腺癌的治疗策略不容忽视。本文综述青少年分化型甲状腺癌的流行病学特点、自然病程、131I治疗的并发症以及剂量的设定。1流行病学特点 青少年分化型甲状腺癌的发病率低,18岁以下年龄诊断为甲状腺癌的在所有年龄组分化型甲状腺癌中不足15%。在美国,每年20岁以下诊断为甲状腺癌的人数大约为350人[1]。其中分化型甲状腺癌在青少年甲状腺癌中占90-95%。 小年龄组的甲状腺癌往往容易被人忽视,文献[2]报道4-6个月的婴儿可以发病,甚至于新生儿也有散发病例。从10岁起,男女的发病率开始发生变化,13-14岁起女性的发病率显著升高[3]。1975年到1995年间,甲状腺癌的发病率在英国、美国和德国保持基本稳定。然而,在过去的60年里,青少年分化型甲状腺癌的发病率出现了两次高峰。由于使用放射性照射来治疗一些良性疾病如头癣、粉刺、慢性扁桃腺炎以及胸腺肥大,甲状腺癌的发病出现了第一次高峰,当人们意识到外照射可以引起甲状腺癌而减少对颈部照射后,甲状腺癌的发病率开始下降[4]。1986年前苏联的切诺贝利核电站泄漏事件发生后,东欧国家出现了青少年分化型甲状腺癌发病的第二次高峰[5]。这场不幸再次验证了放射性辐射是青少年分化型甲状腺癌的病因之一,同时表明青少年甲状腺组织对电离辐射非常敏感。按青少年分化型甲状腺癌病因分类,包括散发性和放射性两种类型,但其临床表现却没有差异。2青少年分化型甲状腺癌的自然病程 青少年分化型甲状腺癌与成人分化型甲状腺癌比较,呈现出下列鲜明的特征:2.1肿瘤体积大 与20-50岁病人的甲状腺乳头状癌肿瘤比较,20岁以下的乳头状癌在诊断时体积较大[6]。Zimmerman等人[7]发现新诊断的乳头状甲状腺癌,直径大于4cm的在青少年中占36%,成人中占15%;小于1cm的在青少年中占9%,而成人中占22%。由于前苏联切诺贝利核电站泄漏事件备受关注,因而受影响地区的甲状腺癌发现得早,确诊时肿瘤大多在1-2cm大小。可能的原因是由于青少年的甲状腺比成人的体积小,肿瘤容易侵入甲状腺包膜以及周围组织。普遍认为青少年分化型甲状腺癌往往是多中心性的,外科手术时一定选择甲状腺全部切除术。2.2 易出现转移 青少年分化型甲状腺癌更容易发生颈部淋巴结转移或远处转移。在Mayo Clinic就诊的1039例甲状腺乳头状癌患者中,青少年颈部淋巴结转移和远处转移各占90%和7%,而成人占35%和2%。远处转移主要以肺转移为主,其它部位的转移不多见。据文献记载,骨转移、脑转移以及其它软组织转移不常见[8]。值得一提的是成人肺转移X线表现为结节性,而青少年肺转移往往表现为粟粒性。青少年分化型甲状腺癌肺转移病变往往具有摄碘功能,换言之,属于功能性的。这也告诉我们青少年分化型甲状腺癌的肺转移更适于用131I治疗。2.3钠碘转运体(sodium/iodide symporter, NIS)表达的数量和频率多 实际上,青少年分化型甲状腺癌癌组织表达NIS的数量比正常组织少,但是与成人甲状腺癌比较,NIS表达的数量和频率较高[9]。在没有促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)刺激的情况下,年龄在20岁以下的乳头状甲状腺癌病人65%的没有NIS表达,56%的滤泡状甲状腺癌组织中找不到NIS表达。通过逆转录酶链聚合反应(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)和免疫组织化学等手段发现90%的分化型甲状腺癌组织缺乏NIS表达或者NIS表达低于正常组织。这一区别说明了青少年分化型甲状腺癌分化程度高,具有一定摄131I功能。实际上,NIS表达的程度与转移病变摄131I程度成正相关,同时与131I治疗的反应也成正相关。2.4 复发率高 Mazzaferri等人[6]跟踪随访了16.6年分化型甲状腺的复发情况,诊断时在20岁以下的组群复发率为40%,诊断时年龄在20到50岁之间的组群复发率为20%。2.5 总体存活率高 青少年分化型甲状腺癌诊断时大多处于晚期,复发率明显增高,但是病死率却相当低,这与容易转移及容易复发形成了鲜明的对比。2.6 甲状腺乳头状癌的罹患率高 与成人分化型甲状腺癌比较,青少年乳头状甲状腺癌的罹患率高,有的学者不完全同意这个观点。实际上,有人观察到青少年滤泡状甲状腺癌的罹患率与成人的相当。3青少年分化型甲状腺癌的治疗与成人一样,青少年分化型甲状腺癌首选手术治疗,其次131I治疗,第三步甲状腺激素抑制治疗。对于青少年分化型甲状腺癌来说,明确诊断时肿瘤较大,常常发生转移,对131I治疗敏感,但是又容易复发,这些因素常影响着治疗决策。虽然131I去除甲状腺全切后残余甲状腺组织仍是一个有争议的疗法,但是无论如何该疗法依然有积极意义:可以降低青少年分化型甲状腺癌的局部复发率;血浆甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)在去除残余甲状腺组织后升高,特别是在TSH升高时,成为判断复发或转移非常敏感的特异性标志物;可以使淋巴结转移或肺转移摄碘功能提高,通过131I全身扫描明确转移病变;停用甲状腺激素后,不影响内源性TSH的升高,使得检测Tg和131I全身扫描诊断更为敏感;从心理方面的意义来讲,去除残余甲状腺组织后,病人及家人会有一种放心的感受,有利于青少年心理的健康发展。青少年分化型甲状腺癌肺转移大多表现为双肺多发的粟粒状,往往不能手术治疗,此时131I治疗是毫无疑问的。青少年转移性分化型甲状腺癌对131I比较敏感,治疗后存活率大大提高。文献[10]报道肺转移经131I治疗后大部分获得完全缓解。4 131I治疗的毒副作用131I治疗分化型甲状腺癌会带来一些近期和晚期毒副作用。由于青少年正处于生长发育阶段,131I治疗的毒副作用显得更加令人瞩目。青少年分化甲状腺癌病人在131I治疗时比成人更容易出现恶心和呕吐。据统计,成人恶心发生率为30%,呕吐发生率为5%[11]。颈部疼痛和水肿也不常见。唾液腺功能可能会受损,表现为口干燥症,通过服用酸性果汁或维生素C可以减轻或避免放射性唾液腺炎。131I治疗后1-2个月会出现一过性骨髓抑制,表现为白细胞或血小板下降。还有可能出现鼻泪管阻塞,表现为流泪增多。晚期毒副作用如恶性肿瘤的发病率增加以及对生育的影响对于青少年来说也非常重要。Dottorini等[12]报道2例经131I治疗后发生其它肿瘤,一例乳腺癌,另一例为胃癌。通过对各种年龄组的分化型甲状腺癌大样本的观察,发现患唾液腺癌、结肠癌、直肠癌、软组织和骨骼恶性肿瘤的风险增加。罹患白血病的风险促使人们把131I治疗分化型甲状腺癌的累积剂量控制在1000mCi以内。到目前为止,尚没有资料显示不良妊娠后果如流产、不育、胎儿发育畸形与131I暴露有关联。多发分化型甲状腺癌肺转移具有摄碘功能,多次131I治疗后可能出现肺纤维化,这是一个不常见的长期并发症。Reiners[13]等人曾发现青少年组出现肺纤维化,但是不能明确到底是131I造成的还是博来霉素引起的。Samuel[14]指出临床不能区分分化型甲状腺癌肺转移引起的限制性肺病和电离辐射引起的肺纤维化。不过,由于分化型甲状腺癌肺转移的病变属于功能性的,131I治疗难免对肺产生不良影响。5 131I治疗青少年分化型甲状腺癌的剂量以最小的毒性达到最佳的治疗是设计131I去除残余甲状腺组织和治疗甲状腺转移病变的原则。目前有两种设计剂量的方法,最常用的是固定剂量法,另外还有剂量测定法。对于成人来说,去除残余甲状腺组织是大多数中心采用经验的固定剂量100mCi,也有很多机构选择最低剂量30mCi,但是还有人选择一个中间剂量如60mCi。对于青少年去除残余甲状腺组织时,有人按公斤体重来计算剂量,如1mCi/kg。也有人使用剂量估算方法,15岁的需要接受成人的六分之五剂量,10岁的给成人的二分之一剂量,5岁的则给予成人的三分之一剂量。固定剂量法在成人存在很多争议。最近Bal等人公布一项509例病人的前瞻性随机对照研究结果,剂量在25-50mCi之间的131I去除残余甲状腺组织是合适的剂量[15]。治疗甲状腺癌转移病变时131I的剂量要比去残余甲状腺的剂量大,成人一般给150mCi。如果病变不消失,每间隔6个月重复治疗,累积剂量达到500mCi后间隔12月治疗一次。治疗青少年分化型甲状腺癌转移病变的剂量变化更大,有人主张每次给予30-200mCi,累积剂量范围100-840mCi[16]。有人每次给予150mCi,还有人按公斤体重计算,1mCi/kg,或者1.9-2.2mCi/kg。目前缺乏前瞻性研究来论证131I治疗肺转移的最佳剂量。青少年分化型甲状腺癌确诊时多处于晚期,出现转移的风险较大,积极的治疗可以显著提高生存率。因此,治疗策略包括甲状腺全部切除术、淋巴结切除术、131I去除残余甲状腺组织,不能手术的功能性转移病变要积极采取131I治疗。参考文献1.Bernstain L and Gurney J, Carcinomas and other malignant epithelial neoplasms. 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患者:是在2008年4月份突然发现的,刚开始吃不了东西,老吐,然后去医院查出是甲亢,在医院住了一周后,回家吃药治疗。脖子肿大,眼睛也慢慢突了。现在吃一片他巴唑脖子小了许多,也软了,但是稳不了。正打算做手术,有大夫介意吃典131,不知道哪个更好,我还没有小孩,希望不会影响到生小孩,谢谢!北京协和医院核医学科陈永辉:服他巴唑里疗效不好,可以选择碘131。碘131治疗甲亢本身不影响生育,但是这个方法治疗后会有10---30%的人发生甲减,甲减和甲亢相反,也是一种需要治疗的病。万一出现甲减,需要服用一种叫优甲乐的药物,待甲状腺功能正常时才能考虑怀孕。到时一定按医生的指导去考虑生育。希望你自己好好考虑选择啥方法。
患者:陈大夫您好:我6月11日在协和东院做的甲状腺癌手术6月底转入您处开始碘-131的治疗,7月13日正式治疗,现在已经做完近一个月了。我想向您咨询一下我现在在饮食方面的注意事项?是不是所有海产品都属于高碘食物?北京协和医院核医学科陈永辉:你好! 在每次治疗和全身扫描之前2周要求低碘饮食。其他时间饮食正常,自然要求饮食均衡。海产品中海藻一类含碘丰富,特别是海带、紫菜。
摘要 目的 胰腺神经内分泌肿瘤为不常见的生长缓慢的肿瘤,一旦出现多发转移,常常失去手术机会,而且化疗和放疗效果不佳。肽受体放射性核素治疗是一种新方法,本文对90Y-生长抑素类似物([90Y –(DOTA)0,Tyr3]octreotate,90Y-DOTATATE)的疗效进行了观察。方法 6例进展期胰腺神经内分泌肿瘤病人,经生长抑素受体显像诊断为生长抑素受体阳性肿瘤。90Y-DOTATATE累积剂量按7.4MBq/m2计算,每人完成3次到5次治疗,间隔时间为6至9周。 90Y-DOTATATE在30分钟内静点完毕,用药前后输注赖氨酸。每次单程治疗后以美国国立癌症研究院分级标准评价不良反应。完成末次治疗后8周以WHO标准评价疗效。结果 轻微缓解2例,病情稳定例2例,病情进展2例。1例出现肾功能损害,1例病人出现白细胞下降,3例出现恶心。结论 PPRT对转移和不能手术的胰腺神经内分泌肿瘤有一定疗效。关键词 胰腺神经内分泌肿瘤;90Y-DOTATATE;肽受体放射性核素治疗;疗效Peptide receptor radionuclide Therapy of pancretic neuroendocrine tumors 【Abstract】Objective There are few treatment options for the patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors. Radiolabeled somatostatin analogs nowadays have become a new treatment modality for those patients with metastasized or inoperable neuroendocine tumors. The aim of the study was to evaluate the efficacy and side effects of 90Y-DOTATATE ([90Y –(DOTA)0,Tyr3]octreotate).Meanwhile lysine was administered as a renal protective agents. Methods 6 patients with progressive pancreatic neuroendocrine tumors were included. All of those were confirmed sst2- positive tumors by somatostatin receptor scintigraphy. Each patient received three to five cycles of treatment and 90Y-DOTATATE was administered intravenously within thirty minutes . The interval was 6~9 weeks. Lysine was injected before and after the administration of 90Y-DOTATATE. After each treatment cycle, the side effects were assessed according to National Cancer Institute Grading Criteria (NCIGC).The efficacy was evaluated by the WHO criteria 8 weeks after the whole treatment. Results A minor response was found in 2 patients, stable disease in 2 patients and tumor progression in 2 patients. One patients developed renal toxicity. In addition, one patients developed leukocytopenia. Three patients showed nausea. Conclusions 90Y-DOTATATE provided a promising new tool for the management of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors . 【Key words】pancretic neuroendocrine tumors ; 90Y-DOTATATE; peptide receptor radionuclide therapy(PPRT);efficacy目前已经发现了五种生长抑素受体亚型(somatostatin receptor subtype, SSTR),分别为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5,大部分胰腺神经内分泌肿瘤细胞过度表达生长抑素受体,其中以SSTR2数量居多[1]。天然生长抑素与5种SSTR有同样的亲和力,但奥曲肽与SSTR2亲和力最强,而且放射性同位素111In、99Tcm、90Y和177Lu标记的奥曲肽与SSTR2亲和力也很强。111In或99Tcm标记的生长抑素类似物可以用来定位诊断神经内分泌肿瘤,90Y或177Lu标记的生长抑素类似物可以治疗神经内分泌肿瘤[2]。肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PPRT)神经内分泌肿瘤是一种新疗法,我们首次在国内使用[90Y –(DOTA)0,Tyr3]octreotate治疗6例胰腺神经内分泌肿瘤。1方 法1.1临床资料 6例胰腺神经内分泌肿瘤病人,平均年龄47.7岁。女性5例,男性1例。3例胃泌素瘤,3例胰高血糖素瘤。3例手术后组织病理学确诊,3例临床确诊。6例均有肝转移,其中2例伴有骨转移,1例腹腔转移。有3例曾行动脉栓塞化疗,均采用5-氟脲嘧啶、丝裂霉素及表阿霉素方案。1例曾注射奥曲肽微球(善龙)治疗。见表1。1.2入选标准 首先经超声、CT、或生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)检查证实存在远处转移,无法手术治疗。其次治疗前SRS结果阳性,显示肿瘤过度表达SSTR2。1.3治疗方法 治疗前病人签写书面知情同意书。90Y-DOTATATE累积剂量按7.4MBq/m2计算,平均分成3~5次治疗,间隔时间为6~9周。方法如下:将9g赖氨酸加入500毫升生理盐水中静脉滴注,约1.5小时滴完。之后将90Y-DOTATATE溶于100毫升生理盐水,30分钟内静点完毕。最后将15g赖氨酸加入750毫升生理盐水中,约2小时滴注结束。在隔离病房观察2天,注意观察病情变化。1.4随访 治疗前进行血尿常规、肝肾功以及相应的血清肿瘤标记物测定。治疗后每周查血尿常规,每2周查肝肾功能,测定血清肿瘤标记物。根据WHO标准判定疗效,依据美国国立癌症研究院分级标准(National Cancer Institute Grading Criteria,NCIGC)评价不良反应。2结 果6例胰腺神经内分泌肿瘤,末次治疗后行CT或超声检查,根据WHO标准判断, MR 2例,均为胰高血糖素瘤;SD 2例,均为胃泌素瘤;PD 2例,其中1例为胰高血糖素瘤,1例为胃泌素瘤。血清肿瘤标记物变化见表2。病例1 女性,38岁,以顽固性腹泻收入院。经临床确诊后进行了“胰体尾、脾切除术”,组织病理诊断为胰尾高分化内分泌癌,胰周围淋巴结转移。CT显示肝内多发转移病变,无法手术,采用质子泵抑制剂治疗。SRS显示肝内多发生长抑素受体表达病变。3个疗程90Y-DOTATATE治疗后,体重下降2公斤,血清胃泌素从180ng/L升至389ng/L,但CT显示肝内病变无变化。病例2 女性,38岁,以反复呕吐为首发症状。纤维胃镜检查发现十二指肠球部溃疡,磁共振(MRI)显示肝左叶内侧段直径5.3cm肿块影。血清胃泌素水平为1000ng/L,临床诊断胃泌素瘤伴肝内转移。因为手术范围大,患者不同意手术,采取质子泵抑制剂治疗。SRS显示:胰头、肝脏、左侧肋骨及右侧股骨多发生长抑素受体表达病变。5疗程90Y-DOTATATE治疗后,体重下降4公斤,且MRI显示肝内转移病增大,直径为11.5cm,血清胃泌素水仍平为1000ng/L,病情进展。 病例3 女性,48岁,以腹泻收入院。CT显示肝内多发转移,门静脉内可见瘤栓,因此不能手术。胃泌素水平257ng/L,临床诊断:胃泌素瘤,肝转移。SRS显示肝内生长抑素高表达病变。质子泵抑制剂抑酸的同时接受了4疗程90Y-DOTATATE治疗,体重增加了4公斤。胃泌素水平155ng/L,CT显示肝内转移病变大小未见变化。病例4 女性,46岁,以双下肢皮疹为首发症状。腹部CT显示肝内多发转移病变。行“胰体尾切除、脾切除术”,组织病理诊断:胰体尾高分化神经内分泌癌、胰周围淋巴结转移。4次“腹腔动脉、肝动脉、肠系膜上动脉灌注化疗术”,方案为5-Fu、丝裂霉素、表阿霉素和IL-2,但疗效不佳。后注射奥曲肽微球(善龙)20mg,再次出现下肢游走性坏死性红斑,恶心,难以忍受。4疗程90Y-DOTATATE治疗后,体重增加了2公斤,坏死性游走性红斑消失,瘙痒明显减轻,停用胰岛素,单纯饮食控制下血糖达到满意水平。CT显示肝内最大转移灶直径从3.0cm缩小至1.8cm,胰高血糖素由580ng/L降为402ng/L,病情轻微缓解。病例5 女性,51岁,以双下肢皮疹、舌炎、口角炎为首发症状。腹部CT:胰腺尾部实性肿瘤,直径8cm。行“胰体尾、脾脏切除术”,术中见肿瘤位于胰腺体尾部,与周围组织粘连,呈外生性生长,血供丰富。术后病理:(胰体部)胰高血糖素瘤。后腹部超声:肝内3个高回声占位,考虑肝转移。行两次肝动脉栓塞化疗,方案为:5-Fu、丝裂霉素、表阿霉素。上腹CT:肝内多发转移消失。1年后再出现舌炎、口角炎、体重下降。腹部CT发现右下腹转移病变。SRS显示3个生长抑素受体高表达病变。4次疗程90Y-DOTATATE治疗后,体重增加6公斤,口角炎和舌炎完全消失,停止使用胰岛素。CT显示腹腔内转移灶从4.5cm缩小至2.7cm,其余2个较小病灶完全消失,胰高血糖素由1000 ng/L降至816 ng/L,病情轻微缓解。因为腹腔2个小病灶消失,为外科手术赢得了机会,将2.7cm病灶经腹腔镜切除。病例6 男性,64岁,以糖尿病就诊。临床确诊为胰高血糖素瘤,腹部CT显示肝内多发转移,骨扫描明确骨转移。未经手术治疗,曾行2疗程动脉栓塞化疗,方案为:5-Fu、丝裂霉素、表阿霉素。SRS显示肝内多发生长抑素受体高表达病变。因上述疗法效果不佳,选择了4疗程90Y-DOTATATE治疗,但治疗后体重下降,CT显示肝内转移病变数量增加。病例2接受了5疗程90Y-DOTATATE治疗,累积剂量18.7GBq,末次治疗后3个月,BUN和Cr开始升高,BUN为255mg/L, Cr为17mg/L,根据NCIGC标准符合2级肾毒性。第4次治疗后白细胞为3.5×109/L ,9周恢复正常。另外,用药24小时之内,3例患者出现恶心,没有一例病人出现肝功能异常。3讨 论胰腺神经内分泌肿瘤细胞往往过度表达生长抑素受体,以生长抑素受体介导的靶向诊断和治疗成为诊治胰腺神经内分泌肿瘤的新技术,国外学者积极倡导PPRT治疗转移和不能手术为神经内分泌肿瘤为首选方法[3]。神经内分泌肿瘤是一大类罕见肿瘤,虽然大多数发展缓慢,一旦转移缺乏有效的治疗方法。PPRT的开展在国内起步较晚,99Tcm-HTOC定位诊断神经内分泌肿瘤为PPRT奠定了基础[4],2004年我们成功治疗1例胰高血糖素瘤[5]。6年来共治疗了25例神经内分泌肿瘤,部分缓解1例,轻微缓解3例,病情稳定16例[6]。本文6例胰腺神经内分泌肿瘤中,2例病情轻微缓解,2例病情稳定,但是2例病情继续进展。虽然样本量小,PPRT治疗取得一定疗效。国外PPRT经历了30年的历史。最初用大剂量[111In–DTPA0]octreotide治疗转移的神经内分泌肿瘤,累积剂量高达20~100 GBq。虽然取得了一定疗效,但出现了一些并发症如白血病和骨髓增生异常综合症,111In物理性质不适用于治疗[7]。目前使用最多的90Y标记的生长抑素类似物90Y–DOTA0-Tyr3-octreotide(90Y-DOTATOC)[2],这要归功于90Y的物理特性。90Y发射纯β射线,物理半衰期为2.7天,组织内射程1.2cm,最大能量为2284KeV。90Y-DOTATOC的疗效优于 [111In–DTPA0]octreotide,获得CR和PR的病例数可达10% ~30%。但是肾毒性和血液毒性仍可能的并发症。与90Y相比,177Lu更适合较小的病变。177Lu同时放射β射线和γ射线,物理半衰期为6.7天。其β射线最大能量497keV,组织内射程2mm[2]。荷兰Erasmus医学中心使用[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate(177Lu-DOTATATE)治疗了504例神经内分泌肿瘤患者。对其中131例进行了疗效评价,CR 3例, 占2%;PR 32例,占26%;MR 24例,占19%;SD 44例,占35%;PD 22例,占18%。对504例患者的副作用进行了分析,常见的副作用仍然是血液毒性,2例患者发生可逆的肝毒性,3例患者后来诊断为骨髓增生异常综合。[8、9]放射性核素标记生长抑素类似物为进展期神经内分泌肿瘤提供了有效的治疗方法,如果该方法能得到广泛使用,将成为治疗转移性和不能手术的神经内分泌肿瘤的首选方法[10]。但是骨髓和肾脏成为限制放射性剂量的重要器官,应该开展针对不同治疗方案以及不同放射性核素进行的临床对照研究,进一步采取措施减少副作用,提高疗效。 表1 6例胰腺神经内分泌肿瘤病人一般资料姓名 性别 年龄 原发病 手术 组织病理 动脉栓塞化疗 生长抑素类似物 转移部位张波 女 38 胃泌素瘤 胰体尾脾切除术 胰尾高分化内分泌癌 无 无 肝、胰周淋巴结徐梅 女 39 胃泌素瘤 否 无 无 无 肝、骨张玉霞 女 48 胃泌素瘤 否 无 无 无 肝 张艳 女 46 胰高血糖素瘤 胰体尾脾切除术 胰尾体内分泌癌 4次 善龙 肝、胰周淋巴结 田芳霞 女 51 胰高血糖素瘤 胰尾脾切除术 胰高血糖素瘤 2次 无 肝、腹腔李应力 男 64 胰高血糖素瘤 否 无 2次 无 肝、骨 表2 6例胰腺神经内分泌肿瘤治疗前后肿瘤标记物水平变化 单位(ng/L)序号 原发病 治疗次数 累积剂量(GBq/m2) 疗效评价 治疗前 治疗后1 胃泌素瘤 3 5.5 SD 180 389 2 胃泌素瘤 5 10.2 PD 1000 10003 胃泌素瘤 4 7.4 SD 257 1554 胰升糖素瘤 4 7.4 MR 580 4025 胰升糖素瘤 4 7.4 MR 1000 8166 胰升糖素瘤 4 7.4 PD 656 846注:胃泌素正常值﹤100ng/L 胰升糖素正常值﹤200ng/L 参考文献1. 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自身免疫与自身免疫性甲状腺疾病北京协和医院 陈永辉 摘要 自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)包括Graves病(GD)、慢性淋巴性甲状腺炎和特发性甲状腺功能减退。AITD常常合并其它自身免疫性疾病。HLA-Ⅱ、CTLA-4基因在GD和特发性甲状腺功能低下的发病中起着重要作用,TSH-R基因和IL-1ra基因为GD的易感基因。AITD通常在环境因素如劳累、感染、精神创伤、应激或摄碘增多等因素作用下发病,其免疫学特征表现为甲状腺有淋巴细胞浸润,血清TRAb、TPOAb和TGAb异常增高。AITD是遗传因素和环境因素相互作用的结果。甲状腺疾病与自身免疫密切相关,AITD包括Graves病(GD)、慢性淋巴性甲状腺炎和特发性甲状腺功能减退。AITD常常合并其它自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性血管炎、恶性贫血、重症肌无力、白癜风、斑秃等等【1】。 自身免疫是机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。机体对外来抗原免疫应答的结局通常是清除抗原,而对自身成分发生免疫应答时,自身的细胞或组织不易被免疫系统的效应细胞完全清除而是不断地受到攻击,结果使机体进入疾病状态,称自身免疫病。已经有80种以上与自身免疫有关的疾病,从威胁生命的系统性红斑狼疮到一些发病率相对较高的自身免疫性甲状腺疾病。目前,对于自身免疫的研究主要在于自身免疫病的发病机制。下面综述了AITD与自身免疫方面可能的机制。1 AITD的基本病因 遗传因素 HLA-Ⅱ、CTLA-4基因在GD和特发性甲状腺功能低下的发病中起着重要作用,TSH-R基因和IL-1ra基因也是GD的易感基因 【2、3、4、5、6、7、8】。内源性因素 女性更容易患AITD,这可能与雌激素对对免疫系统的作用有关系【9】。但是孕妇在怀孕期间GD发病率降低,又可能与怀孕期间免疫系统处于抑制状态有关。外源性因素 GD多由于一些外部因素如劳累、感染、精神创伤、应激【10】或摄碘增多等诱因而发病。感染可通过改变靶器官的自身抗原或交叉反应而导致甲状腺发生免疫应答。而当前由于碘摄入增多,GD发病率增高,碘摄入增加与甲状腺淋巴细胞浸润增加有关,并且也增加了甲状腺炎的发生。2 自身免疫性甲状腺疾病的免疫学因素 参加AITD的免疫学因素有体液免疫、细胞免疫、免疫复合物、细胞因子和Fas介导的细胞凋亡等等。 甲状腺的自身抗原 甲状腺的自身抗原有:甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)和促甲状腺激素受体(thyroid-stimulating-hormone receptor,TSH-R)。AITD患者体内存在大量针对Tg、TPO和TSH-R的抗体,说明体液免疫在发病中起着作用,而且这些抗体在AITD诊断中发挥着非常重要作用。 T细胞 传统的理论认为由于抑制性T细胞的活性下降,导致B淋巴细胞与正常抗原相互作用而产生自身抗体。而新近的研究认为致敏的T细胞为自身抗体的产生提供了辅助性细胞因子。 细胞因子 发现患AITD的甲状腺细胞中存在IL-1α、IL-1β、IL-10、IFN-γ、IL-6、IL-8和TNF-α。IL-1β抑制TSH刺激的甲状腺功能,IL-1α/β能抑制Tg、TPO的基因表达。TNF-α在体外抑制甲状腺滤泡细胞功能,它不仅抑制Tg和cAMP的释放,而且也抑制碘的吸收。IFN-γ能诱导甲状腺细胞表达HLA-Ⅰ类分子和HLA-Ⅱ类分子。IFN-γ也抑制甲状腺Tg、TPO和TSH受体表达,并且导致Tg、TPO的产生和碘的吸收减少。IFN-γ一方面能增强甲状腺的抗原性,另一方面又能抑制分化细胞的功能。与IFN-γ相反,TNF-α不能诱导甲状腺细胞表达HLA-Ⅱ类分子,但能抑制IFN-γ的诱导作用【11】。 自身抗体与免疫复合物 大多数AITD患者血清存在抗甲状腺抗体。自身免疫性疾病效应抗体有如下特点:具有器官特异性;结合与特异性的细胞表面抗原;具有转移自身免疫疾病的能力。通过被动转移将GD患者的TSH-R抗体(TSH-receptor angibody, TRAb)转移到正常人体内或者孕妇的胎儿体内,可能诱导甲状腺功能亢进。未曾治疗的GD患者,95%的人能检出TRAb,并能引起甲状腺功能亢进。在其它AITD中,甲状腺自身抗体主要作为一种发病机制,可能参与甲状腺组织的破坏。AITD有三种类型的抗体:1甲状腺自身抗体,甲状腺的细胞成分刺激免疫系统,产生相应的抗体,这些抗体大多数具有器官特异性和种属特异性,这些抗原包括甲状腺腺体成分、甲状腺滤泡细胞和甲状腺激素。2 甲状腺刺激抗体,包括甲状腺刺激抗体(TSAB)和促甲状腺激素结合抑制免疫球蛋白(TBII)。3 甲状腺抑制抗体(TSBAb)。免疫复合物(IC)可与甲状腺细胞膜结合,并调节TSH受体的作用,也具有改变TSH受体的作用,它可直接通过与抗体结合、补体途径或有多核白细胞引起。抗甲状腺抗体中的TGAb属于IgG,甲状腺球蛋白与抗体复合物可在甲状腺中沉淀,激活K细胞,破坏甲状腺。抗甲状腺微粒抗体(TMAb)现在称为抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb),是因为其抗原为胞浆中的甲状腺过氧化物酶。在慢性淋巴细胞甲状腺炎患者血清中,TGAb和TPOAb滴度高,但以TPOAb水平更高。TGAb在Graves病中不如慢性淋巴细胞甲状腺炎多见。TPOAb存在于70%以上的Graves病患者,高滴度的TPOAb可用于帮助诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎,对于Graves病有一定参考价值。而高滴度的TGAb提示慢性淋巴细胞性甲状腺炎。Fas与Fasl 凋亡是组织细胞程控性坏死的过程,除了在维持正常组织生理稳定方面发挥着作用,而且在疾病的发生与发展过程中发挥着重要作用。凋亡在自身免疫应答中也扮演着重要的角色。凋亡通过Fas和Fasl的结合而启动细胞坏死。目前有研究发现甲状腺细胞有Fasl表达。在慢性淋巴细胞甲状腺炎中,腺体的凋亡增加,大量淋巴细胞浸润,破坏甲状腺滤泡细胞,最终临床出现甲状腺功能减退【12】3 Graves病 GD属于常见病,患病率为0.5%-1%,男女比为1:5-10。HLA-Ⅱ类抗原与Graves病发病密切相关,环境因素如劳累、生活节奏快、应激、精神创伤等等常常诱发GD。应激可使血液中肾上腺皮质激素增加,改变T细胞功能,使免疫应答增强,从而使GD的表现加重,这些是诱发因素。通常认为自身免疫是引起GD的直接原因。GD的发病机理如下:1遗传因素,与HLA异常表达有关,如HLA-DR3。2抑制性T淋巴细胞的功能下降或缺陷,这种T淋巴细胞可能是Th1与Th2细胞因子极化的失衡。特异性的Th细胞在有单核细胞及特异性抗原存在的情况下,产生高水平的IFN-γ。IFN-γ可诱导甲状腺细胞表面表达HLA-DR抗原。3环境因素,应激、感染、创伤、生活节奏快、药物等等会使体内免疫系统功能受到抑制,这时正常的甲状腺细胞变为抗原。4 95%的GD患者血清中TRAb增高,TRAb与甲状腺滤泡细胞膜的TSH受体结合,刺激甲状腺增生,合成和分泌更多的甲状腺激素,导致甲亢,TRAb在诊断Graves病和判断Graves病预后有很高的价值【13】。4 淋巴细胞性甲状腺炎 淋巴细胞性甲状腺炎又叫桥本甲状腺炎,是一种典型的自身免疫病。由于细胞免疫的异常,一些细胞因子如IFN-γ、IL-6的参与,产生相应的抗体,通过自身抗体对细胞的溶解,CLT的直接杀伤以及ADCC,破坏甲状腺,最终导致甲状腺功能低下。慢性淋巴细胞性甲状腺炎和Graves病有着相似的发病机理,在慢性淋巴细胞甲状腺炎患者血清中,80-90%的TGAb滴度升高,而90%以上的患者血清TPOAb升高。参考TGAb和TPOAb水平诊断慢性淋巴细胞甲状腺炎具有很高的价值【14】。参考文献1 Jenkins RC and Wentman AP. Disease associations with autoimmune thyroid disease.Thyroid2002;12:977-9882 Joanne Collins and Stephen Gough. Autoimmunity in thyroid disease. Eur J Nucl Med2002;29:s417-4243 Gough SC. The genetics of Graves’ disease : HLA and disease susceptibility. J Clin Endocrinol Mebab 1985;61:735-740 4 Hannfusa T, Pujol-Borrell R, Chiovato L, et al. Aberrant expression of HLA-DR antigen on thyrocytes in Graves’ disease: relevance for autoimminity.Lancet1983;2:1111-1115 5 Allahabadia A, Heward JM, Nithiyananthan R, et al. MHC class Ⅱregion,CTLA4 gene and ophthalmopathy in patients with Graves’ disease. Lancet 2001;358:984-985 6 Vaidya B, Imrie H, Perros P, et al. The cytotoxic T lymphocyte antigen-4 is a major Graves’ disease. Hum Mol Genet1999;8:1195-1199 7 Kotsa K, Watson PF, Weetman AP. A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves’ disease and autoimmune hypothyroidism. Clin Endocrino1 1997;46:551-554 8 Yanagawa T, Hidaka Y, Guimaraes V, et al.CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population. J Clin Endocrinol Metab1995;80:41-459 Whitacre CC. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol2001;2:777-78010 Mizokami, Wu Li, El-Kaissi et al. Stress and thyroid autoimmunity.Thyroid2004;141047-105511 Kennedy R L,Jones T H. Cytokines in endocrinology: their roles in health and in disease. J Endocrinol,1991,129:167-178。12 Karin L, James D, et al. The role of fas-mediated apoptosis in thyroid autoimmue disease. Autoimmunity,1999,30:251-264。13 史轶蘩,1999. 协和内分泌和代谢学.14 高旭文,1999. 甲状腺疾病