岳耀先医生的科普号

近期有多种新药在重症肌无力等自身免疫病领域上市，在给患者做治疗决策时，打开兵器库，在众多武器面前，怎样给患者做选择和推荐呢？以重症肌无力为例，在减药时，患者会问先减哪个药，我的回答是，您想用哪个药当作免疫治疗的主力呢？因为重症肌无力是一个无法根治的自身免疫病，有复发风险，但是医患配合好，规律用药的患者，大约80%以上不影响正常生活。急性和重症期尽快控制症状，稳定期逐渐减量预防复发。经济条件允许、医保报销后负担不重，或难以忍受激素副作用的患者，以新型靶向药物做维持期用药的主力完全可以尝试，若以作用于下游靶点的药物如FcRn拮抗剂和C5补体抑制剂作主力，还应搭配作用于上游靶点的药物如激素和免疫抑制剂，不建议单用下游靶点药物；若以作用于上游靶点如CD20或其他B细胞通路的药物作主力，取得疗效后可逐渐减量甚至停用常规免疫治疗药物，定期监测临床症状及血液化验以制定用药周期。经济条件一般或医保覆盖有限的患者，除激素作为基础治疗外，他克莫司、甲氨喋呤、吗替麦考酚酯和环磷酰胺我们也常用，目的是花较少的钱、相对小的副作用风险下，也能给患者控制症状。常见的情况是预期免疫抑制剂起效、症状明显改善后，先逐渐减量激素至5-10mg，然后开始减免疫抑制剂，3-6个月甚至更长时间调整一次剂量，定期查肝肾功血常规。在我心中其实有一个每年花费的上限（两万），希望能在这个上限之下用最少的钱给患者控制好症状，患者是每年都要花这些钱啊！综合疗效、花费、副作用、起效维持时间、用药便捷性、患者诉求给患者做近期、三月后、半年后甚至更长期的用药规划。有时把医生比作厨师，海参会烧，小米粥也会煮，丰俭由人，都不会使食客饿着肚子。对于未来，我还是充满希望和信心：或许5-10年后，新型治疗方案会“治愈”重症肌无力等自身免疫疾病，那时或许不存在选药这些问题了。

结构化问诊可以简明高效的向医生报告病人的情况，下面告诉大家一些医生最关注的信息，即问诊要点：1、 起病时间（具体到月），起病时受累肌群：眼肌/全身，是否有波动性和易疲劳性2、 早期有无自发好转，何时出现眼肌以外肌群受累，3、 何时诊断，提供诊断证据（抗体结果、肌电图、新斯的明试验）4、 早期激素效果怎样，是否停药/激素最小用量，是否加用免疫抑制剂（时间、种类、效果、是否定期查血）5、 胸部CT结果，是否合并胸腺瘤，是否处理，病理类型，术后是否放化疗6、 病程中最重时严重程度，复发几次，复发时受累肌群7、 本次就诊原因，近期病情变化诱因：劳累、上感、腹泻、吵架、睡眠差、药物、月经8、 目前用药情况，目前药量使用多久，效果怎样？9、 达到目前状态有多久，目前状态是否影响生活，轻/中/重10、 合并症：其他自身免疫病、甲状腺疾病11、 药物副作用：血糖、血压、血脂、骨质疏松、肝肾功、血常规、腹泻、震颤、恶心、脱发、牙龈增生、肥胖等12、 特殊要求：怀孕、职业回答好上面的问题，医生对患者的病情有了大致的了解，再结合客观查体，可以做出针对性的建议。

这是一位65岁男性，因“四肢无力21年，加重2月”于2021-4-8入院 患者在21年前出现四肢无力、易疲劳，逐渐加重，有“晨轻暮重”情况；16年前外院新斯的明试验阳性，诊断为重症肌无力，起初未服药；14年前四肢无力加重出现吞咽困难后，开始口服激素、溴吡斯的明、甲氨蝶呤，症状改善，曾经停药；4年前劳累后出现蹲起不能、抬头吞咽费力、呼吸费力，外院行重频电刺激提示低频递减阳性，仍符合重症肌无力诊断，给予激素、环磷酰胺、他克莫司治疗后，症状改善不明显。长期口服泼尼松6-8片，血糖非常高，近2月症状再次加重。 入院后我们首先复核了疲劳试验、新斯的明试验、RNS的结果，均为阳性，符合重症肌无力的诊断标准，效果不好是不是合并了类固醇肌病？我们完善了肌肉活检，结果印证了我们的猜想——长期吃激素导致了患者的类固醇肌病，同样可表现为四肢无力的症状，治疗方案是：逐步减量激素。 但患者的重症肌无力致病抗体检测结果是阴性，这属于罕见情况，因为在全身型重症肌无力患者中，AChR阳性约占85-90%，MuSK阳性约占1-4%，LRP4阳性约占1-5%，这三种抗体全阴性的全身型患者少之又少，结合患者长期依赖溴吡斯的明且免疫治疗效果欠佳，我们给患者送检了基因，结果竟为编码AChR的基因突变导致的先天性肌无力综合征！免疫治疗无效，我们更换了对症治疗药物，患者目前症状明显好转，已停用激素。 先天性肌无力综合征指编码神经肌肉接头组分蛋白的基因突变所致的肌无力，目前已发现30多个致病基因，本病多见于儿童和青少年，像本例患者44岁起病的先天性肌无力综合征相当罕见。这个病人让我们印象深刻，因为他完全符合中国重症肌无力指南制定的诊断标准，也只是严重的病情与抗体阴性结果不符、且免疫药物疗效欠佳这2个线索让我们想到要去查基因，若是能早发现，或许患者不用多吃那么多激素，同时避免糖尿病等并发症。另一个角度讲，我们更加重视抗体检测结果：眼肌型患者在起病初期大约50%的阳性率，全身型患者约80%的阳性率，用灵敏、可靠的检测方法，尽可能拿到抗体的结果，也是坐实患者诊断、避免误诊的必要步骤。最后放一张国内外指南推荐的诊断标准，细细想，如果敏感可靠的方法检测出抗体阴性，怎么能说患者得的是一个典型的自身免疫病呢

机制：重症肌无力的抗体是B细胞产生的，利妥昔可以清除这部分B细胞，使致病抗体减少，改善症状，一般能持续6月以上，是一种单克隆抗体药物。副作用：影响人在抵抗感染时产生的、消灭病原微生物的好的抗体，所以主要副作用是易感染和感染难控制，抗生素效果不佳时，需要额外静滴免疫球蛋白；另外严重的副作用是类输液反应，大约2-3成，如头痛、无力、发热、低/高血压、恶心、支气管痉挛,皮疹，罕见危及生命的不良事件。什么人可以用：现有研究表明对各种类型重症肌无力都有明显的改善作用，musk抗体阳性的患者效果更明显。目前我们把握的指征是，难治型重症肌无力（激素+至少两种免疫抑制剂治疗效果欠佳）用之前做什么检查：必须排除急慢性感染，比如细菌、真菌、病毒、结核、活动性肝炎等，胆囊炎、牙龈炎等感染也需在稳定时怎样使用：每次500mg静滴，每3月监测淋巴细胞亚群，直至指标异常，一般半年到10个月打1次，花费怎样：目前500mg约7000多元，医保不报销其他药还用不用：免疫抑制剂均不能同时用，激素可以和利妥昔可以同时用，起到稳定效果后可停用激素，理想状态是每年打1-2针，肌无力控制好，无副作用，平时不吃药育龄期妇女：在利妥昔治疗期间建议更有效地避孕，必须与神经科医生讨论后再计划怀孕，至少静滴后6个月怀孕国内使用经验怎样：2020年华山医院报道33例（15例难治型、18例非难治型，年龄从11岁到65岁），均有明显效果，未报道严重感染等副作用。总结：疗效确切，但大部分普通药物控制好的患者不需要；因目前病例数少，要承担摸石头过河的风险。

直播时间：2023年12月15日18:58主讲人：岳耀先主治医师山东大学齐鲁医院(青岛)神经内科

明确诊断之后，我们首先给患者介绍重症肌无力的一些“常识”。它是一项自身免疫性疾病，无法根治，完全停药不复发的患者约占5-10%，大约80%的患者使用最小剂量药物，日常生活不受影响，药物副作用可控。达到最小临床表现（minimalmanifestations，MM）或更好是我们的治疗目标。基于这个基本判断，我们先来看看手里有哪些牌，以排兵布阵。1、“不治疗”或仅使用对症的溴吡斯的明治疗“不治疗”的情况常发生在眼肌型患者、发病一月内，表现为轻微眼睑下垂，不影响患者生活的情况下；尤其是有自发好转的患者。因疾病早期有很多患者经充分休息，症状可自发恢复，可推迟免疫治疗或仅在需要时口服溴吡斯的明。这时要嘱咐患者充分休息眼睛，不看手机和电视，避免感染和劳累。若患者感觉眼睑下垂或视物重影明显影响生活，及时回门诊启动免疫治疗。另外，如果查体有眼球活动障碍，建议启动免疫治疗，因后期可能眼球固定影响治疗效果。另外，在患者症状出现轻微波动时，我们有时也会对症使用溴吡斯的明治疗，我们形象地将溴吡斯的明比作“拐棍”，这是个治标不治本的药，但能帮助患者在症状波动时度过难关。2、自身免疫病需要用“免疫药”，这些免疫药包括激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白及血浆置换•激素真不是个“好东西”在经典的治疗方案中，激素的地位不可替代，大约90%的患者都逃不过激素的“洗礼”，尽管副作用较多，如肥胖、骨质疏松、低钾、伤胃、高血糖、高血压等等，但它的优点在于起效相对快，价格便宜，副作用可控，性价比高。•免疫抑制剂有时也是不错的选择如果说激素是“陆军”，跟体内的敌人“肉搏”，免疫抑制剂可以比作“火箭军”，可以单独，也可以协同作战，治疗疾病。常见的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司这6种，常用于激素疗效不明显或有禁忌，或减量激素易复发的患者，缺点是价格稍高，有潜在肝肾功血常规损伤，需要患者定期查血。•“好钢用在刀刃上”——血浆置换和免疫球蛋白常在疾病进展快，病情危重的患者身上使用，优点是副作用相对少，缺点是花费高，药效持续时间大约2月，需接续基础免疫治疗，也需注意静脉血栓，高龄患者潜在心梗、心衰风险。•“空中支援”是胸腺手术对胸腺瘤及AChR抗体阳性的全身型重症肌无力患者，胸腺切除手术能显著减少患者复发次数及严重程度。术后需结合病理类型，决定是否需放疗或化疗。在经验丰富的中心，胸外科、麻醉科、神经内科、肿瘤科、ICU的多学科支持，使术后危象风险大大下降，围手术期死亡率接近0。要是以上四道防线的效果不尽如人意，我们还有单克隆抗体如利妥昔单抗这个“杀手锏”。另外还有很多正在临床试验阶段的新药，包括我院目前承担的FcRn单克隆抗体III期临床试验，以及即将开展的多项全球多中心单克隆抗体临床试验，给难治性重症肌无力患者带来新的选择。最后，用系统动力图的形式概括上面的介绍。一家之言，难免挂一漏万，也欢迎老师们批评指正。MM：minimalmanifestations，最小临床表现。患者不会因MG症状导致功能受限但检查时可发现一些无力。达到MM状态或更好，是我们的治疗目标，也是治疗的起点和终点。EFT：earlyfast-actingtreatment，早期快速起效疗法。最早由日本学者提出，指在治疗早期用血浆置换或免疫球蛋白，有时连用大剂量激素冲击治疗，以快速达到并维持MM或更好的状态，同时避免长期大量激素使用。

其实重症肌无力专病中心的专家心中，都有清晰的意见和推荐，但对多数患者来说仍是未知数。截止2022年3月，北京宣武和青岛齐鲁两个中心收集了107例重症肌无力患者接种新冠疫苗后的真实情况，下面将结果报告给大家。纳入患者：重症肌无力患者，接种第一针疫苗前病史至少大于1个月研究方案：发送问卷链接，报告加重者微信或电话联系，加重后14天影响生活显著者面诊，自发随访。收集患者临床特征，接种第一针疫苗时的症状、用药情况。加重定义：28天内新发症状或原有症状加重，加重程度采用患者自我报告的症状占正常时的百分比（100%normal）结果：107名患者接种第一针（105例灭活疫苗，2例重组疫苗），97名患者接种第二针，35名患者接种第三针。其中11名患者在接种疫苗28天内报告了症状加重。下面是这11位加重患者的详细信息：值得注意的点：1.尽管11/107（10.3%）的患者报告了症状加重，但这些加重大多比较轻（正常状态的40%-80%），而且大多在2周以内自发恢复，不需要按照复发来加量药物治疗。这个结果与国外报道mRNA疫苗、重组疫苗结果类似。2.仅1位患者需要加量免疫治疗，但她在加重前有工作劳累、带孩子这些诱因。换言之，即便不打疫苗，这些诱因也可能会复发导致加药。3.基线资料发现，纳入研究的患者平均年龄在45岁左右（12岁-75岁），有超过50%的患者随访超过5年（1月-32年），接种疫苗时几乎所有患者（106例）症状比较轻微，其中，41位患者没有症状(38.3%)，29位患者仅有眼部症状(27.1%)。4.统计分析发现，在疫苗前半年内有过复发、或发病不足6个月的患者，更容易出现症状加重，而与患者的年龄、性别、最重时的症状、是否合并胸腺瘤无关。甚至有7位患者最重时曾使用呼吸机，疫苗后也未发现加重。汇总推荐：1.轻症且症状稳定的患者，接种新冠疫苗总体安全。2.症状不稳定（近半年有症状新发/加重）的患者，打新冠疫苗后症状加重风险高。3.接种前应避免感染、劳累、生气、月经、特殊用药这些常见诱因。后记：感谢病友群患者的支持。去年，国内外多家中心报道了患者接种新冠疫苗后的情况，我们在门诊中也有不少患者打了新冠疫苗，到底真实情况怎样呢？于是设计了一个问卷发在患者群，在3天的时间即收到了50多位患者的答卷，这给了我们莫大的鼓舞。研究结果发表在业内影响力较高的杂志（IF=8.786），在国内的重症肌无力专家群内，也受到了国内专家的热烈讨论。大家付出的微光，能照亮彼此前进的路。