【爱肠学院 2021 ASCO】肠癌后线抗EGFR单抗再挑战联合免疫疗效初现——CAVE研究之 “洞见”肿瘤资讯肿瘤资讯昨天复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科张哲整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯2021ASCO会议已经结束。在结直肠癌领域有120篇摘要发布,其中有8个口头报道,主题主要包括免疫治疗、三药联合靶向治疗、维持治疗、抗HER2治疗,以及后线治疗新方案探索等。除口头报道外,壁报展示环节中的部分研究也受到了广泛关注,其中包括西妥昔单抗再挑战联合Avelumab用于转移性结直肠癌(mCRC)后线治疗的CAVE研究。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的张哲教授对CAVE研究的更新报道做详细解读。张哲博士、副主任医师、副教授复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师中国抗癌协会(CACA)精准治疗专业委员会 青年委员中国临床肿瘤学会(CSCO)会员上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员主要从事肿瘤分子靶向治疗、免疫治疗和耐药领域的基础、临床和转化性研究参与国家“十一五重大攻关计划分课题:分子靶向药物评价平台的建设”、“十二五科技重大专项:国际标准抗肿瘤新药临床试验平台建设”等重大专项科研项目,并主持国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金项目先后在国内外发表研究论文20余篇,代表性研究成果发表于“Clinical Cancer Research”,“BMC Medicine”,“Oncotarget”等国际知名学术期刊参与完成“胃癌发生发展的分子机制研究与临床治疗新策略的建立和应用”项目,荣获中华人民共和国教育部“科学技术进步奖二等奖”CAVE研究简介CAVE研究是一项单臂、多中心的Ⅱ期研究,旨在评估后线应用西妥昔单抗再挑战联合Avelumab在先前接受过至少两线标准治疗失败的RAS 野生型(WT)mCRC患者中的疗效与安全性[1]。研究在意大利进行,主要终点是总生存期 (OS),次要终点是根据RECIST 1.1评估的总缓解率 (ORR),无进展生存期 (PFS)和安全性。研究主要入组先前接受过二线及以上标准治疗失败的RAS WT mCRC患者,从2018年至2020年,共有77例患者入组,67%的患者先前接受过2线治疗,33%的患者先前接受过3线治疗(均接受过抗EGFR治疗)。入组患者接受Avelumab 10 mg/kg Q2W静脉输注1小时+西妥昔单抗400mg/m2静脉输注2小时(首次),随后西妥昔单抗250 mg/m2Q1W静脉输注1小时,直至病情进展或出现不可接受的毒性。在2020年ESMO 上CAVE已经报道了初步结果,当时中位OS(mOS)为13.1个月(图1),而此次ASCO中最终的结果mOS更新为11.6个月(95%CI:8.4-14.8);中位PFS(mPFS)为3.6个月(95%CI: 3.2-4.1);ORR 6%,DCR 65%。其中,值得注意的是患者中95%为左半结直肠癌,92%为微卫星稳定(MSS)。图1. 2020 ESMO大会CAVE研究OS结果在2020年ESMO报道中,也探索了使用ctDNA检测进行疗效预测,进一步确定了西妥昔单抗联合Avelumab治疗的有效性,在ctDNA RAS/BRAF 野生型 mCRC患者中疗效更好,mOS达到16.1个月,mPFS达4.3个月,DCR达到73%,并且在39%的患者中PFS超过6个月。而在这次ASCO 报道中,进一步探索了皮肤毒性和疗效的关系[2]。在33例发生2-3级皮肤毒性(ST)的患者(ST 2-3)中DCR为81.8%,而在44例只发生0-1级皮肤毒性的患者(ST 0-1)中DCR仅为52.3%。PFS的分析结果显示,ST G0-1组为3.4个月(95%CI: 2.7-4.2),ST G2-3组为4.6个月(95%CI:3.4-5.7)(HR=0.49, 95% CI:0.3-0.8,P=0.004)(图2),OS的结果与PFS一致,ST G0-1组为8.2个月(95%CI:5.6-11),ST G2-3组为17.8个月(95%CI:14.9-20.7)。图2. 2021 ASCO公布CAVE研究中,不同等级皮肤毒性患者的PFS结果靶向联合免疫治疗模式在MSS mCRC中的探索在MSS mCRC的免疫治疗策略探索中,靶向药物联合免疫治疗是重要的探索方向。除了大家熟知的抗血管生成药物联合PD-1/L1抗体以外,抗EGFR单抗联合PD-1/L1抗体同样值得关注。除了上述CAVE研究,采用相同策略的AVETUXIRI 研究结果也非常值得期待。在2021年ASCO GI中报道了AVETUXIRI Ⅱ期研究的中期分析结果[3],该研究主要入组了标准治疗的失败的难治性MSS mCRC患者,接受西妥昔单抗+伊立替康+Avelumab治疗,研究根据RAS突变状态分为队列A(RAS WT)和队列B (RAS MUT),主要研究终点ORR。第一阶段研究结果显示:RAS WT组ORR为30%,达到预先设定的阈值,继续进行第二阶段研究。RAS MUT组中没有观察到PR,但RAS WT和RAS MUT两组的DCR分别为60%和61.5%,PFS分别为4.2个月和3.8个月,OS分别为12.7个月和14.0个月。6个月PFS率分别为40.0%和38.5%,12个月OS率分别为53.3%和57.7%。因为RAS MUT组较好的DCR、PFS和OS结果,研究增加了队列C,该组患者为RAS MUT的mCRC,并且以PFS为终点。对比使用抗血管生成药物联合PD-1/L1后线治疗MSS mCRC的研究结果,例如应用瑞戈非尼联合PD-1/L1单抗的REGOMUNE[4],REGOTORI[5],REGONIVO[6]研究,以及应用呋喹替尼联合信迪利单抗的Ib期研究[7](结果汇总见表1),采用西妥昔单抗联合PD-1/L1单抗在RAS野生型MSS肠癌的后线治疗中,也取得6%-30%左右的ORR,60%左右的DCR,3-4个月的PFS,以及1年左右的OS。因此,以Avelumab为代表的免疫治疗联合西妥昔单抗治疗策略,可能是RAS野生型MSS肠癌后线治疗的一个新选择。表1. 研究结果汇总不同靶向免疫联合治疗模式的可能机制靶向联合免疫治疗的协同作用机制尚不完全明确,却不尽相同。例如,以瑞戈非尼为代表的抗血管生成药物,主要是通过抑制VEGFR信号介导的Treg细胞[8],以及CSF1R信号介导的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的活性[9],从而改造免疫微环境,为PD-1抗体激活的杀伤性T细胞更好的发挥作用创造条件。而以西妥昔单抗为代表的IgG1型抗体,除了直接抑制肿瘤细胞EGFR生长信号通路,介导肿瘤细胞凋亡,还可以激活NK细胞介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应,触发肿瘤细胞的免疫原性死亡(ICD),从而增加免疫治疗的抗肿瘤活性[10]。同时西妥昔单抗还可以富集较多的CD8+的T 淋巴细胞,以增加免疫点抑制剂的疗效[11],因此西妥昔单抗与免疫检查点抑制剂的联合治疗具有协同作用的理论依据。与此同时,抗体介导的免疫协同效果,可能并不完全依赖于EGFR通路的阻断作用,而更多的是激活ADCC效应与T细胞免疫之间的协同作用。例如在AVETUXIRI研究中,虽然观察到RAS野生型的患者取得更好的客观反应率,但对于RAS突变的患者,同样具有与RAS野生型疗效相当的DCR,PFS,以及长期的生存。笔者也在自己的临床实践中,也观察到一例接受过含有西妥昔单抗的多线标准治疗失败的RAS野生型MSS的肠癌患者,后线再次应用西妥昔单抗联合PD-1单抗治疗,取得了PR的疗效,肺转移和胸膜转移明显退缩(图3),而更有意思的是,该患者靶向免疫治疗前检测到NRAS继发突变。图3. 患者西妥昔单抗+PD-1单抗+伊立替康治疗C4后,双肺多发结节部分较前缩小,左侧胸膜下多发转移较前缩小,左侧胸腔积液较前减少,压迫性肺不张较前好转。疗效评价,PR。启示与展望CAVE研究是一个单臂非随机的II期临床研究,仍然需要扩大的III期随机对照试验进行验证。但与AVETUXIRI研究一道,为晚期MSS肠癌的免疫治疗,提供了一个崭新的联合治疗策略和探索方向,为MSS肠癌的免疫治疗再次打开一个缺口,让我们共同期待后续研究的结果,为晚期肠癌的后线治疗提供新的选择。参考文献[1] Giulia Martini, et al. 2021 ASCO abs 3578.[2] Erika,et al. 2020 ESMO abs 2993.[3] Marc Van,et al. 2021 ASCO GI abs 80.[4] Sophie Cousin CAB, et al.2020 ASCO. Abs 4019.[5] Wang F, et al. 2020 ESMO. Abs 433P.[6] Fukuoka S, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061. doi: 10.1200/JCO.19.03296. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32343640.[7] Ye Guo,et al. 2020 ASCO. abs 2514[8] Shota Fukuoka, et al. 2019 ASCO. Abs 2522[9] Hoff S, et al. Immunomodulation by regorafenib alone and in combination with anti PD1 antibody on murine models of colorectal cancer.Ann Oncol 28:v403-v427, 2017[10] Ferris RL, et al. Rationale for combination of therapeutic antibodies targeting tumor cells and immune checkpoint receptors: Harnessing innate and adaptive immunity through IgG1 isotype immune effector stimulation. Cancer Treat Rev. 2018 Feb;63:48-60. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.11.008. Epub 2017 Dec 2. PMID: 29223828; PMCID: PMC7505164.[11] Kubach J, et al. IgG1 anti-epidermal growth factor receptor antibodies induce CD8-dependent antitumor activity. Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):821-30. doi: 10.1002/ijc.29037. Epub 2014 Jun 26. PMID: 24947844.责任编辑:Yoly排版编辑:Hannah版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明“转自:良医汇-肿瘤医生APP”。
【南区七省新瑞论坛大咖论道】持续抗血管生成发挥更好的抗肿瘤作用,为结直肠癌患者争取更多获益中国医学论坛报今日肿瘤6天前随着我国人口老龄化和工业化、城镇化进程不断加快,加之慢性感染、不健康生活方式等因素不断累积,癌症已成为威胁人民群众生命健康的“头号杀手”。习近平总书记在十九大报告中确立了实施健康中国战略,作出了健全药品供应保障制度部署。今年年“两会”期间,李克强总理在记者会上提出将抗癌药进口关税力争降到零。2018年10月10日,瑞戈非尼(拜万戈)正式纳入国家医保乙类报销目录,中国晚期结直肠癌、胃肠间质瘤、肝癌患者将以更优惠的价格获得更好的生存。在近期于广州召开的“拜万戈-南中国七省新瑞高峰论坛”期间,多位结直肠癌领域专家各抒己见,现将发表意见呈现如下。中山大学附属第六医院邓艳红教授:看循证、依指南、重实践,全方位阐述抗血管生成药物瑞戈非尼的使用策略邓艳红教授采访视频REVERCE研究结果在去年予以公布时让人感到意外。一般大家认为RAS野生型患者,在三线治疗时先采用抗EGFR的药物治疗效果会更好,但REVERCE研究结果却告诉我们,如果前线已经采用了抗血管生成治疗,三线治疗选择瑞戈非尼继续来抗血管生成可能优于使用抗EGFR药物。我比较认可上述数据和观点,并且在临床实践中也会基于REVERCE研究的结果来选择用药方案。对REVERCE研究结果的解释已有很多,但我猜测其中或有以下方面,血管生成是肠癌发生发展中的一个重要机制。抑制血管生成后,再突然解除对血管生成的抑制,可能一定程度上导致该机制的反馈性激活。故在使用贝伐珠单抗后,使用多靶点抗血管生成药物如瑞戈非尼,不仅可以抑制VEGF通路还可抑制促血管生成的其它旁路,使得VEGF通路对血管生成的促进作用不那么突出。等治疗一段时间以后,我们继而采用抗EGFR的治疗,可能会提高抗EGFR药物的疗效。虽然在三线治疗中还没有很多临床研究,但已有研究报道如果一线使用抗血管治疗,二线也使用抗血管药物治疗的效果优于抗EGFR药物的治疗。总之,从理论基础、再到一线跨二线、二线跨三线的临床研究数据都足以证明抗血管生成药物在晚期结直肠癌的治疗中最好是予以持续使用。现在中国的指南标准越来越向国际看齐,很多指南上的数据也都与国际同步。在中国和国际指南中对瑞戈非尼的推荐都是在三线治疗中,唯一不同的是,现在对线数的界定越来越模糊。在临床实践中,有时候一线二线的药物会合并使用,如三种化疗药物同时使用,在这样的治疗方案失败后,二线治疗其实就可以使用瑞戈非尼。当前很多新药在进入国内后很短时间就进入医保药品目录,这是在原来很少见的。两个晚期结肠癌治疗的经典药物,贝伐珠单抗在进入中国市场5~6年后才纳入医保药品目录,而西妥昔单抗基本上在进入中国市场10年后才被纳入。而瑞戈非尼在进入中国市场2年后就纳入医保药品目录,确实给患者带来了好处。瑞戈非尼进入医保药品目录后,价格下降近一半,医保支付的比例也很高。同时,国家医保谈判还争取到了不占药比等配套措施,能够让临床医生比较自由地选择这个药物。且瑞戈非尼是口服制剂,给患者提供了很多方便,带来实实在在的获益。复旦大学附属中山医院崔越宏教授:持续抗血管带来明显获益,综合多方面因素优化治疗策略崔越宏教授采访视频在选择临床治疗时,我们首先需要对患者进行很好的分层,根据RAS或RAF基因情况、肿瘤的原发部位、是否存在潜在可切和不可切的因素、抑或是否存在转化的机会等,为患者制定更好的治疗方案。REVERCE研究结果公布后,已经开过很多次会议讨论其突变率的问题。首先从西妥昔单抗-瑞戈非尼这一组来看,发生突变率较高。或因先用西妥昔单抗将RAS野生型肿瘤细胞消灭后,剩下的具有RAS突变细胞的比例增高。而在瑞戈非尼-西妥昔单抗组,抗肿瘤药物主要存在于肿瘤微环境中,可能对肿瘤基因改变的影响并不是很大。但是,从深层次来讲,上述研究结果可能不仅针对RAS基因,可能对其他一些基因,如RAF,PIK3CA,MET和HER2等也有影响。此外不仅是基因,肿瘤微环境可能对上述研究结果造成影响。所以本人认为还可以继续深究一下这个问题。很多研究均证实持续抗血管治疗肿瘤获益明显。PRODIGE18研究表明在一线应用贝伐珠单抗联合化疗进展后,二线继续采用抗血管药物联合化疗,在生存数值上优于西妥昔单抗联合化疗。接下来的REVERCE研究主要也是在探究KRAS野生型患者在一线抗血管治疗失败后,二线治疗采用抗血管药物还是抗EGFR治疗的问题。通过REVERCE研究公布的数据,体现持续抗血管治疗患者受益明显。而如果一线用了抗VEGF血管生成治疗,二线直接换成抗EGFR的治疗,应该从机制上对治疗效果有一些影响。个人认为REVERCE研究先采用瑞戈非尼持续抗血管治疗后,患者应该有一个化疗的洗脱期,随后再采用抗EGFR靶向药物联合化疗更获益。具体原因我们需要从机制上进行研究,并扩大样本量,对研究进行更好的设计来进一步探究。总体来说目前REVERCE研究认为持续抗血管治疗获益明显。从这两年医保政策调整上,首先体现了我国大国强国的实力。从医生角度,拜耳公司的瑞戈非尼是目前三线治疗药物中研究数据最多的一个药物。因为其数据充分,我们在药物选择和向患者推荐时,都比较有把握。从患者角度来说,瑞戈非尼能够买到且进入医保药品目录,无论对于整个医学的发展还是患者的生存都有非常大的益处。复旦大学附属肿瘤医院张哲教授:探讨靶向治疗用药顺序,抗血管治疗应持续进行张哲教授采访视频REVERCE研究探讨的主要问题是在晚期结直肠癌的三线治疗中先用瑞戈非尼还是西妥昔单抗。研究结果显示,先使用瑞戈非尼再用西妥昔单抗(R-C方案)比先用西妥昔单抗再用瑞戈非尼(C-R方案)带来的生存结果更好。REVERCE研究所纳入的患者有98%均接受过贝伐珠单抗的前线治疗,因此在贝伐珠单抗治疗耐药后,有很多抗血管的补偿通路处于激活状态,如PDGF/FGF,或降低了患者对西妥昔单抗的敏感性。只有将这些补偿通路进一步抑制后,才能恢复对西妥昔单抗的敏感性。虽然REVERCE只是一个II期临床研究,但它对临床用药很有指导意义,尤其是对右半结肠的患者。再看持续抗血管治疗,贝伐珠单抗在一线到二线的跨线治疗中有TML等研究为依据。有些研究显示,在使用贝伐珠单抗后,换用西妥昔单抗或帕尼单抗没有贝伐珠单抗跨线应用治疗的效果好。所以在一、二线持续使用贝伐珠单抗的策略会带来更好的疗效。REVERCE研究也显示,在二线治疗后,继续使用瑞戈非尼进行持续的抗血管治疗也会带来更好的获益。2018年10月,我国将10余种抗癌新药纳入医保药品目录,为我国患者带来重大的好处。在瑞戈非尼未纳入医保药品目录前,患者每个月的治疗费用在2万以上;纳入医保药品目录后,目前每个月个人仅需支付3000多元,大大减轻了患者的经济压力,使更多的患者能够接受有效的治疗。编辑整理丨中国医学论坛报 刘芊
1月4日,中国社科院健康业发展研究中心、健康时报(人民日报社主办)、好大夫在线,联合发布2019年度好大夫榜单。上榜医生以全国知名三甲医院的骨干医生为主。 过去一年中,全国正规医院的21万名医生,在好大夫在线平台上为患者提供了3200万次图文问诊服务、95万次电话问诊服务、97万次门诊会诊服务;过去一年中,患者去医院就诊后,通过好大夫在线平台发表了63万条就医评价,反馈就诊后的疗效满意度和态度满意度等。 同类疾病的患者,更愿意找哪些医生问诊?同类疾病的患者,对哪些医生的评价更好?——海量的患者数据,反映出真实的就医选择。全国5900万患者的真实看病经验,为我们总结出了这张年度好大夫榜单! 以下为上榜名单:
2017 年度好大夫榜单揭晓——全国300余名医生获评“年度好大夫”2018-01-20好大夫医生端Lite1月20日,健康报移动健康研究院和好大夫在线,联合发布「2017年度好大夫」榜单。2017年
2017年8月1日,国家卫生计生委发布了《恶性肿瘤患者膳食指导(Dietary guide forcancer patients)》,中华人民共和国卫生行业标准编号是WS/T559—2017。该项标准规定了成人恶性肿瘤患者膳食指导原则、能量和营养素推荐摄入量、食物选择,将于2018年2月1日起施行。全文如下:恶性肿瘤患者膳食指导Dietary guide for cancer patients2017 - 08 - 01发布 2018 - 02 - 01实施中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 发布WS/T 559—2017前 言本标准参照GB/T 1.1—2009给出的规则起草。本标准起草单位:中国医学科学院肿瘤医院、苏州大学附属第一医院、中国人民解放军总医院、浙江大学医学院附属第二医院、中国疾病预防控制中心营养与健康所、中山大学肿瘤防治中心。本标准主要起草人:孙燕、袁芃、陶敏、周莉、薛长勇、张片红、黄建、杨晓光、张兵、石汉平、潘宏铭、叶文锋、徐瑞华、丛明华。WS/T 559—2017恶性肿瘤患者膳食指导1 范围本标准规定了成人恶性肿瘤患者膳食指导原则、能量和营养素推荐摄入量、食物选择。本标准适用于对在抗肿瘤治疗期和康复期的恶性肿瘤患者(尤指携瘤患者)进行膳食指导。2 术语和定义下列术语和定义适用于本文件2.1恶性肿瘤 malignant neoplasms恶性细胞不受控制地进行性增长和扩散,浸润和破坏周围正常组织,可以经血管、淋巴管和体腔扩散转移到身体其他部位的疾病。3 恶性肿瘤患者膳食指导原则3.1 合理膳食,适当运动。3.2 保持适宜的、相对稳定的体重。3.3 食物的选择应多样化。3.4 适当多摄入富含蛋白质的食物。3.5 多吃蔬菜、水果和其他植物性食物。3.6 多吃富含矿物质和维生素的食物。3.7 限制精制糖摄入。3.8 肿瘤患者抗肿瘤治疗期和康复期膳食摄入不足,在经膳食指导仍不能满足目标需要量时,建议给予肠内、肠外营养支持治疗。4 恶性肿瘤患者能量和营养素推荐摄入量4.1 能量一般按照 20 kcal/(kg·d)~25 kcal/(kg·d)(非肥胖患者的实际体重)来估算卧床患者的能量,30 kcal/(kg·d)~35 kcal/(kg·d)(非肥胖患者的实际体重)来估算能下床活动患者的能量,再根据患者的年龄、应激状况等调整为个体化能量值。4.2 蛋白质一般可按 1 kcal/(kg·d)~1.2 g/(kg·d)(非肥胖患者的实际体重)给予,严重营养消耗者可按 1.2 kcal/(kg·d)~2 g/(kg·d)(非肥胖患者的实际体重)给予。4.3 脂肪脂肪供能占总能量 35%~50%。推荐适当增加富含n-3及n-9脂肪酸食物。4.4 碳水化合物碳水化合物供能占总能量 35%~50%。4.5 水水(饮水和食物中所含水)一般按 30 mL/(kg·d)~40 mL/(kg·d)给予,使每日尿量维持在1000 mL~2000 mL。有心、肺、肾等脏器功能障碍的病人特别注意防止液体过多。4.6 矿物质及维生素参考同龄、同性别正常人的矿物质及维生素每日推荐摄入量给予。在没有缺乏的情况下,不建议额外补充。5 恶性肿瘤患者的食物选择5.1 谷类和薯类保持每天适量的谷类食物摄入,成年人每天摄入200 g~400 g为宜。在胃肠道功能正常的情况下,注意粗细搭配。5.2 动物性食物适当多吃鱼、禽肉、蛋类,减少红肉摄入。对于放化疗胃肠道损伤患者,推荐制作软烂细碎的动物性食品。5.3 豆类及豆制品每日适量食用大豆及豆制品。推荐每日摄入约50 g等量大豆,其他豆制品按水分含量折算。5.4 蔬菜和水果推荐蔬菜摄入量300 g~500 g,建议各种颜色蔬菜、叶类蔬菜。水果摄入量200 g~300 g。5.5 油脂使用多种植物油作为烹调油,每天在25 g~40 g。6 其他6.1 避免酒精摄入。6.2 限制烧烤(火烧、炭烧)/腌制和煎炸的动物性食物。6.3 肿瘤患者出现明确的矿物质及维生素等营养素缺乏时,在寻求医学治疗的同时,可考虑膳食强化而补充部分营养素,常见富含这些营养素的食物详见附录A~附录E。