黄睿医生的科普号

急性髓系白血病是最常见的白血病类型，虽然是恶性疾病，但是属于可治愈疾病。一部分患者通过规范的治疗，有希望得到治愈，并且回归社会。已经有众多的急性髓系白血病患者，通过珠江医院血液科规范的治疗，得到治愈。但是也要注意到，并不是所有的患者都可以达到治愈的目标。充分了解这个疾病、积极配合治疗，是获得治愈的前提条件。以下是急性髓系白血病患者需要知道的十件事。一、知道自己的疾病危险度分层。急性髓系白血病患者在初次诊断的时候，必须做完整的MICM分型。骨髓涂片诊断只是第一步，还需要做流式细胞学、融合基因、基因突变、染色体综合检查。根据这些检查结果，患者可以初步知道自己的危险度分层：低危、中危和高危。这个只是第一次的危险度分层，根据化疗反应，还会做危险度的调整，比如，一个低危的患者，如果治疗反应不理想，就会调整为高危。危险度的判断对于后续是采用自体移植，还是异体移植是非常重要的。二、如何根据危险度决定是否需要移植？我们本次讨论的是年龄小于60岁的患者，老年患者的治疗，我们会另列专题讨论。后面涉及到的治疗，都适用于年龄小于60岁，体能好的患者。低危患者一般不需要做异基因造血干细胞移植，但是，如果治疗反应不好，残留迟迟不达标的患者，危险度分层会调整为高危，这部分患者同样需要做异体移植。中危患者可以选择化疗、自体移植、异体移植，但是大数据分析显示异体移植长期生存最好。高危患者必须要做异体移植，不可以选择只做化疗，或自体移植。三、确诊以后首次化疗采取什么方案？不管后续是需要做自体移植，还是异体移植，第一步都需要接受化疗。伊达比星（去甲氧柔红霉素）联合阿糖胞苷的联合化疗是标准治疗。第一次化疗的目标是要达到完全缓解，完全缓解指的是骨髓原始细胞小于5%，外周血看不到原始细胞，而且外周血计数恢复正常。通常初发的急性髓系白血病两个疗程获得完全缓解的概率是80%。四、化疗有哪些并发症？髓系白血病的化疗，最主要的并发症是骨髓抑制期发生的感染、贫血和出血。骨髓抑制期出现在化疗结束以后，通常持续2-3周左右，也有的患者，长达4-5周。髓系白血病的化疗，一定有一段粒细胞缺乏期，也就是中性粒细胞小于0.5*10^9/L。这段时期非常容易合并感染。患者要做好勤漱口，有痔疮、肛裂的患者，要保持大便通畅，必要时可在便后用高锰酸钾坐浴。通常我们会提前预防性给予抗细菌、抗真菌的治疗。即便如此，大多数患者仍然会出现发热。如果患者在粒细胞缺乏期发热，应该抽血培养，以及做相应的微生物检查，比如痰培养、大便培养，并且将抗生素升级为广谱、强效抗生素，待度过粒细胞缺乏期、症状控制后，抗生素才可以停用。首次化疗的并发症较多，死亡率在5%左右，必须高度重视，做好防治工作，巩固阶段并发症较少，但也不能掉以轻心。白血病的化疗由于并发症较多，需要在经验丰富的单位进行。经过规范的并发症防治，绝大多数患者可以安全度过骨髓抑制期。五、如何评估疗效？移植前，我们会在每次化疗后评估化疗的疗效。除了骨穿涂片，我们还会做流式检测微小残留病变（MRD），如果有融合基因AML-ETO、CBFβ-MYH11等融合基因阳性，可以采用PCR的方法做定量，敏感性更好。此外，二次测序、数字PCR可以提供更深度的残留病变监测，也可以选择。六、达到完全缓解后还需要治疗吗？达到完全缓解以后，切不可停止治疗，否则一定会复发。获得缓解以后，一定要继续做巩固治疗，达到深度缓解。除了M3的患者，大多数的患者都需要做自体或异体移植，是否要做移植，以及做什么移植，通常在第1疗程后就要决定。计划做自体移植的患者，后续要根据治疗反应，调整治疗策略。实际上，大多数患者是需要做异体移植的。需要做异体移植的患者，应尽早进行供者的寻找、体检，并且尽早安排移植排仓。现在能做异体移植的大医院移植仓比较紧张，珠江医院是广东省第二大造血干细胞移植单位，有20张移植床位，每年可完成一百五十余例移植。虽然如此，也需要尽早预约。七、什么时候做自体移植？危险度为低危的患者，可采取化疗或自体移植，以我们科室的临床经验来说，推荐自体移植。我们通常在患者MRD转阴以后，进行自体干细胞动员，再进行自体移植。八、什么时候做异体移植？通常患者获得完全缓解后，会巩固1-2疗程，如果能获得MRD阴性缓解，可进行异体移植。对于高危患者，如果1-2疗程不能获得MRD阴性缓解，也要考虑及时移植，否则容易复发。高危患者或MRD阳性的患者做移植的时候，优先选择HLA半相合供者移植。九、移植的疗效如何？造血干细胞移植治疗急性髓系白血病疗效较好，根据我们科室的数据，在第一次缓解的时候，做异体移植，3年无病生存，总体为70-80%，而急性髓系白血病，移植后如果3年不复发，后续很少会复发。十、复发了怎么办？没有做移植的患者，复发了以后，一般选择挽救化疗以获得缓解。获得血液学缓解后，就应该尽早行异基因造血干细胞移植，而不需要等到MRD阴性再移植。不要等到多次复发再做移植，多次复发的患者，即便移植前能获得缓解，长期生存仍然不理想。预计化疗无效的患者，要么采用新药联合获得缓解，要么直接进行挽救性移植，即没有缓解状态下移植，虽然移植后复发概率很大，但是也有一定长期存活的希望。如果是移植后复发，治疗比较棘手，一部分患者可在重新获得缓解以后，做二次移植。

南方医科大学珠江医院启动一项针对CLL1靶点的CART细胞治疗，受试者为难治复发急性髓系白血病，前期研究显示该CART在难治复发AML获得75%缓解率。

患友，女，55岁该患友2019年10月诊断为急性髓系白血病，融合基因阴性基因突变：BCOR,TET2,U2AF1突变染色体：-72019年11月29日在广州某三甲医院进行化疗，阿扎胞苷+高三尖杉酯碱+小剂量阿糖胞苷（不是标准强度化疗，是减低强度的化疗），出现较长时间骨髓抑制，期间肺部感染，抗感染好转2019年12月25日首次入我院。血常规提示三系减少，2019年1月8日骨穿：原始幼稚细胞1%，微小残留病灶阴性2020年1月27日腹痛、发热，抗感染缓解2020年2月5日骨髓：增生轻度减低，原始细胞1%，微小残留病灶阴性2020年3月4日骨髓：增生轻度减低，原始细胞3.5%，微小残留病灶0.57考虑到患者化疗耐受很差，一个很小剂量的化疗，导致非常长时间的骨髓抑制，使得后续化疗无法进行。第一次化疗虽然获得缓解，但是三个月没有治疗，导致微小残留病灶阴性有阴性转为阳性，我们决定不进行巩固，直接移植2020年3月23日进行异基因造血干细胞移植，半相合移植，供者儿子移植出仓后，患者出现严重巨细胞病毒肺炎，经过积极治疗后完全缓解。2021年3月16日再次肺炎，抗感染后缓解。患者随访至今，移植后已3年余，白血病未复发，无其他不适。点评：不是所有的急性髓系白血病在缓解后都需要进行巩固治疗，对于年纪偏大，化疗耐受不好，多个MDS相关基因突变和染色体异常的患者，可以在一个疗程缓解后直接移植，避免过长的骨髓抑制期导致严重感染，失去移植机会。我们这名患友就是在1个小剂量化疗后缓解，但是后续很难耐受化疗巩固，我们积极进行供者准备，及时进行了移植，获得了长期生存。  

患友，女，57岁该患友2019年1月8日就诊广州某大型三甲医院，诊断为急性髓系白血病M2融合基因阴性基因突变：CEBPA双突变、ASXL1突变染色体正常2019年1月10日予以化疗，期间感染，抗感染缓解，2019年2月1日骨穿：原始幼稚细胞5%，微小残留病灶5.05%2019年2月12日返院复查骨穿：缓解，微小残留病灶阴性2019年2月14日予以第2次化疗，伊达比星+VP16(当时国内阿糖胞苷药物紧缺)，期间发热，抗感染后缓解，复查骨穿：缓解，微小残留病灶0.016%2019年5月2日予以第3次化疗，期间发热，抗感染后缓解。2019年6月29日复查骨穿：缓解，微小残留病灶0.0675%该院医生建议移植，因层流床位紧张，建议去外院尽快移植2019年8月12日进行异基因造血干细胞移植，供者为女儿，半相合移植，移植后相当长一段时间，依赖输注红细胞和血小板，诊断血小板植入不良，予以小剂量地西他滨治疗，后血象逐渐恢复。随访期间，患者无明显排异，但是出现舌体包块，经多次磁共振、口腔科医生会诊，诊断为环孢素相关，予以观察，环孢素停药后好转，但仍有异物感随访至今，白血病未复发，生活质量好。点评：CEBPA双突变是低危的分子遗传异常，对化疗很敏感。如果是年轻患者，大多数可以通过强烈化疗，获得长期生存，不一定需要异体移植，但是年纪偏大的患者，耐受不了大剂量化疗，不进行移植，复发率较高。该患友虽然对化疗敏感，但是化疗耐受差，两次化疗之间的间隔长达3个月，也好在是对化疗敏感，没有复发。这名患友虽然是低危组，但是无法按照低危组进行大剂量化疗，因此，移植是一个获得长期生存的不错选择。国际上文献报道CEBPA双突变的患者，15-39岁接受大剂量化疗效果好，但是40岁以上的患者，大剂量化疗的获益就不明显了。自体移植和异体移植比化疗的生存结局好。患友年纪大，在移植后出现造血植入不良的情况，患友本人和家属很焦虑，但是他们很配合治疗，也有耐心，最终血常规完全恢复。移植后植入不良，会发生在约四分之一的患者，经过治疗，大多数患者可以恢复。   

患友，男，19岁该患友是在广州在读的著名高校大学生，因反复发热，诊断为骨髓增生异常综合征，在广州多家医院就诊，反复被诊断合并各种耐药细菌、少见真菌、结核感染，效果不好，来珠江医院时已经办理休学。患友来珠江医院的时候，皮肤大面积皮疹，反复发热，经过艰难的抗感染等综合治疗，我们诊断为WAS综合征，继发骨髓增生异常综合征。WAS综合征是一种罕见免疫缺陷病，容易继发骨髓增生异常综合征，甚至急性白血病，异基因造血干细胞移植是唯一治愈手段。2019年12月19日，患友接受异基因造血干细胞移植，供者是HLA全相合妹妹，虽然患者前期反复感染，但是整体移植过程顺利。2020年1月2日合并重症肺炎，经过积极抗感染后肺炎完全治愈。移植后随访期间，出现反复肝脏排异，经过治疗后，完全缓解。移植后至今已4年余，患者未复发，目前没有活动性排异反应。已经回到大学上学。点评：患友为少见免疫缺陷病，继发的骨髓增生异常综合征。在年轻患者，白细胞正常情况下，反复出现特殊病原体感染，要警惕免疫缺陷病，可以通过全外显子基因测序确诊。尽管患者既往反复各种病原体感染，但不是移植绝对禁忌症，在良好的移植团队诊治下，可以顺利进行移植，获得长期生存。

患友，男，26岁2018年10月12日诊断为急性髓系白血病，白细胞164×109/L。融合基因阴性基因突变：DNMT3A,NPM1,FLT3-ITD突变染色体：正常2018年10月19日予以IA化疗，期间发热，抗感染缓解，11月8日复查骨穿：原始幼稚细胞8%，11月14日复查骨穿：原始幼稚细胞2.5%，微小残留病灶4%2018年11月16日第2次化疗，中剂量阿糖胞苷+伊达比星，2018年12月13日复查：骨髓缓解，微小残留病灶阴性2018年12月15日第3次化疗，中剂量阿糖胞苷+伊达比星，2019年1月11日复查：骨髓缓解，微小残留病灶阴性2019年1月12日第4次化疗，中剂量阿糖胞苷。2019年3月5日移植，供者HLA全相合妹妹因为有FLT3-ITD突变，有靶向药物索拉菲尼，移植后用索拉菲尼维持治疗。移植后出现慢性排异，包括皮疹、关节痛、肝酶升高，予以激素、环孢素（后来因肾功能不好，换成芦可替尼），后症状完全缓解随访至今，移植后已4年余，白血病未复发，索拉菲尼已停用，慢排症状已缓解。点评：DNMT3A,NPM1,FLT3-ITD三种突变同时存在，如果不做移植，预后很差，复发率高，应该尽早移植。该患友在获得深度缓解后进行移植，获得长期生存，已经回到工作岗位。

患友，男，51岁2019年5月16日就诊，诊断为急性髓系白血病M2，白细胞27×109/L。融合基因阴性基因突变：CEBPA突变、GATA突变。染色体：正常2019年5月22日予以IA化疗，期间发热，抗感染缓解。2019-6-20复查骨穿：缓解，微小残留病灶1.19%2019年6月22日予以第2疗程化疗，期间发热，抗感染缓解。腰穿+鞘注1次。7月23日复查骨穿：缓解，微小残留病灶0.05%2019年7月27日第3次化疗，为中大剂量阿糖胞苷。期间发热。9月6日复查骨髓：缓解，微小残留病灶0.14%2019年9月7日第4次化疗，中剂量阿糖胞苷+米托蒽醌。期间发热，抗感染缓解。10月21日复查骨穿：缓解，微小残留病灶0.15%因微小残留病灶未转阴，行异基因造血干细胞移植。2019年11月7日移植，供者为儿子，半相合。2020年6月1日出现皮疹，皮肤科考虑湿疹，考虑与排异相关，予以小剂量免疫抑制剂治疗。随访至今，骨髓持续缓解。点评:该患友，分子遗传学低危，但是微小残留病灶始终阳性，有移植指征。虽然移植的时候，已经51岁，但是对移植耐受好，没有严重并发症。白血病本病移植后至今已4年，获得治愈可能很大。

孤立性骨髓瘤是指只发生在一处的骨髓瘤，而没有系统性侵犯，或者其他部位的侵犯，需要通过一系列仔细检查来诊断。局部放疗是孤立性骨髓瘤的主要治疗方法，接受放疗后的长期随访中，85%患者局部不再出现复发。而没有接受局部放疗的患者，60%会出现局部复发。放疗结束后，患者需要接受长期随访，每3-6个月做一次血尿检测，以发现潜在的系统性复发。血尿检测包括：血常规、血肌酐、血白蛋白、血钙、体液免疫。需要的话，加做血清蛋白电泳和固定电泳。在某些情况下，进行血清游离轻链检测、乳酸脱氢酶、β微球蛋白。尿液检测包括24小时尿蛋白、尿蛋白电泳、尿固定电泳。如果临床提示复发，还需要做骨髓穿刺术、骨髓活检、PET-CT。

缓解0.2%脓毒血症患者，男性，24岁2018年11月，诊断为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。经过化疗，达到形态缓解。但是多次复查BCR/ABL融合基因还是阳性，为0.082%,同时检测到V379I突变。由于患者早期残留病灶不转阴，因此，必须接受异基因造血干细胞移植。2019年12月16日进行异基因造血干细胞移植，单倍体相合，供者为哥哥。移植后融合基因转阴，后续随访期间，持续阴性。对于费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，普遍认为需要进行移植后把靶向药物维持治疗，患者移植后进行了达沙替尼50mg/天维持，患者出现不耐受，包括皮疹、血小板下降，经过反复暂停药物、尝试恢复等调整，逐渐耐受每天50mg达沙替尼维持。达沙替尼维持治疗需要服用多久，目前没有明确的答案。建议至少维持2-3年，即使停药后，也需要定期监测BCR/ABL融合基因的情况。可以定期外周血监测，一旦出现残留病灶阳性，及时启动治疗。

患者，49岁，男性2018年12月，诊断为急性髓系白血病，CBF/MYH11融合基因阳性，伴c-kit突变。该融合基因原本是预后良好，但是合并c-kit突变，影响预后。患者经过多次强烈化疗，未达到微小病灶阴性，有移植指征。患者有HLA全相合供者，是同胞弟弟。2019年5月15日进行异基因造血干细胞移植，过程顺利。移植后出现血、尿巨细胞病毒再激活，没有发生巨细胞病毒病，给予更昔洛韦治疗，病毒转阴。后续随访的4年中，患者疾病无复发，也没有任何程度的排异情况。