病例摘要: 患者男性,46岁,安徽人,某公司巡讲老师。 因“反复发热、咳嗽、咳痰3月”入院。现病史:患者2010年3月底出差后较劳累,出现发热,体温最高39 ℃,于当地医院胸片检查提示右肺大面积阴影,查血常规白细胞8.6╳109/L,中性0.74,血沉56mm/h”,以“肺炎”给予“头孢类、阿齐霉素”抗感染治疗。患者抗炎二周治疗后体温有下降,仍间断反复发热,以每日下午及晚间为著,体温波动于37.8-38.8℃之间,伴有咳嗽、咳痰,咳较多黄脓痰,有时伴有腥臭异味,无盗汗、乏力,无胸闷、憋气,无胸痛等不适。患者未进一步检查,往回于全国各地及香港讲课,间断输抗生素治疗。 初治时胸片 治疗2周后胸片 既往史:10余年前曾患有“右肺结核”,自诉胸片曾见结核空洞。否认肝炎、伤寒等传染病史。否认高血压、冠心病、糖尿病病史。否认外伤、手术及输血史,否认青霉素、头孢类、链霉素、磺胺类药物等药物或食物过敏史,预防接种情况不详。个人史:生于原籍,无疫区疫水接触史,吸烟20余年,少量饮酒,无其它特殊生活嗜好,无放射性物质及毒物接触史。已婚,爱人及子女健康。诊治经过:患者5月6日出现咯血,为鲜血,仍间断发热。体重下降6kg。继续抗炎治疗,症状无明显好转,5月下旬行肺部CT检查。5月6日胸片检查5月25日肺CT检查6月17日肺CT检查因患者时有咯血及发热,患者遂于6月中旬到北京检查,行肺部CT等检查,发现右肺部占位,伴有右锁骨上淋巴结肿大,考虑晚期肺癌。同时行骨扫描,未见明确异常,为进一步明确诊治入院。入院化验:血常规:白细胞计数10.37×109/L,中性0.776,淋巴0.15,单核0.063,嗜酸0.01(;血红蛋白1119g/L,血小板376×109/L。NSE:50.68 ug/L。余肿瘤标志物正常。血沉:29mm/h血生化正常。门诊行气管镜检查见右下叶背段略狭窄。行肺泡灌洗未见癌细胞及抗酸菌。行支气管内膜活检病理为慢性炎症。患者仍时有咯血及发热,6月25日在门诊行CT引导下经皮肺活检。病理报告为慢性炎症,抗酸染色阴性。外院病理科会诊:慢性炎症,不除外肿瘤边缘组织。患者6月29日始抗痨治疗(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、做氧氟沙星),三天后体温正常。之后再次高热,体温每日下午均至39 ℃以上,咳嗽、咳大量黄痰。随入我科。入院查体:全身皮肤黏膜无黄染及皮疹。右颈部可触及多个肿大淋巴结,大小1.6×0.7cm,质软,活动度好。双肺呼吸音清、未闻及干湿性罗音。心脏、腹部查体均阴性。入院化验:血常规:白细胞计数9.25×109/L,中性0.86。肿瘤标志物正常。血沉:82mm/h血生化正常。结核抗体:结明试验等均阴性。PPD:++。多次痰脱落细胞学均阴性。多次痰找抗酸杆菌阴性。G实验明显升高。CRP:17.2mg/L/。痰、血多次培养无阳性发现。入院后治疗及体温趋势:患者自7月10日起无发热,咳嗽明显减轻,咳黄痰症状始终存在,亦明显减轻,再无咯血或痰中带血,无盗汗,体重恢复正常。8月2日复查肺部CT右肺病灶大部吸收。8月中旬患者自行停止抗痨治疗。之后随访,11月复查肺部病灶已基本吸收。8月2日肺CT检查病例点评:该患者的诊治经过可谓一波三折。从初始的胸片看,诊断右肺大叶性肺炎无疑义,但治疗不规范,药物应用及疗程均不足,导致该肺炎未完全吸收,迁延未愈,加之该患者未休息,继续全国巡讲,导致该病灶机化并复发,出现类似肿瘤的肺不张的表现。在我院经多种检查后未见肿瘤迹象,实验性抗结核治疗效果欠佳。最终还是规范的抗炎治疗起效,导致病灶很快吸收。后期患者并未行抗痨治疗而病灶完全吸收也证明该病灶系结核感染的可能性不大。该病例的意义在于:对于社区获得性肺炎的初始治疗,抗菌素的选择及足够的疗程非常重要。
烟雾吸入性损伤是火灾环境人员最常见的致伤病症,具有起病急、病情重、发展快等特点,临床无特效治疗方法,重症患者死亡率极高,死亡的主要原因为急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)[1,2]。统计结果表明,火灾中85%以上的死亡者是由于烟雾的影响,其中大部分是由于吸入烟尘和有毒气体发生呼吸衰竭、低氧血症导致死亡的[3]。火灾烟雾成分复杂,吸入后通过多种机制导致肺部甚至全身的损伤,使病情急剧恶化,给救治带来极大的困难[4,5]。烟雾吸入性肺损伤并无特效疗法,机械通气仍是临床救治的主要方法。因此,深入研究烟雾吸入性肺损伤的致伤机制,准确评估病情并在此基础上提出针对性的救治措施是非常必要的。1.致伤机制烟雾吸入性肺损伤由化学和热两种因素造成。吸入烟雾后,大部分的热量在进入下呼吸道前被上呼吸道分散、吸收,因此,直接的热损伤主要集中于声门及上气道。下呼吸道直接的热损伤往往发生于持续的暴露于热环境中或者吸入热蒸汽时,因为蒸气往往比干燥空气具有更高的温度。烟雾是一种悬浮在热空气和有毒气体中的可视化的颗粒物质。大颗粒物质可以被上呼吸道滤过而有毒气体和5-10μm或者更小的颗粒可以到达中央和外周气道。由于燃烧物的种类不同,可以产生多种有毒气体、刺激性和窒息性物质。刺激性气体如氧化亚氮或二氧化硫可以与肺泡中的水反应形成腐蚀性酸,醛从燃烧的家具和棉质材料中形成,一氧化碳和二氧化碳从燃烧的木头中产生,氯气和盐酸可以从聚氯乙烯的燃烧中产生,碳氢化合物、醛、酮、酸可来源于聚乙烯,异氰酸酯则来源于聚氨酯氢氰[6]。各种呼吸道刺激物的作用部位取决于它们在水中的溶解度。高水溶性的化合物,诸如如氨水、氯化氢和二氧化硫,主要引起眼、鼻、口腔、咽的急性疼痛;低水溶性的物质,如氯、氮氧化物和光气,对上呼吸道刺激较小但可能会到达外周气道和肺实质而对其造成损伤。烟雾的各种成分引起呼吸道损伤的机制有所不同,主要有以下几个方面:1.1一氧化碳中毒一氧化碳是由于含碳化合物的不完全燃烧而产生的一种无色、无味的气体,它是火灾遇难者中主要的死亡原因,约占火灾相关死亡的50%。一氧化碳取代了血红蛋白中的氧,和血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白,碳氧血红蛋白的结合率比氧和血红蛋白高230-270倍,而且也向左升高氧合血红蛋白解离曲线,因此抑制了氧向组织中的解离[7],干扰了氧的释放和利用,导致组织严重缺氧。随着病情发展,一氧化碳还会结合细胞色素氧化酶,影响线粒体的功能并减少三磷酸腺苷的生成。此外,一氧化碳还和肌红蛋白结合,造成肌肉细胞缺氧。1.2表面活性物质的大量消耗和生成不足肺表面活性物质(PS)是维持正常肺功能的基础,除了可以降低肺泡表面张力、保持肺泡内液体平衡、防止肺萎陷和肺水肿外,还可以对抗氧化性肺损伤,调节局部免疫和炎症反应。烟雾吸入性损伤对PS的功能活性有直接抑制作用,使其合成、分泌、降解等发生障碍。动物实验发现,用外源性PS稀释剂进行肺灌洗可以缓解烟雾吸入所致内源性PS的功能抑制,改善肺功能[7]。近年来的实验证明,烟雾吸入显著改变了PS的组成成分。吸入性肺损伤后支气管肺泡灌洗液中总磷脂含量增多,磷脂酰胆碱含量下降。在烟雾吸入性损伤前后的不同时相,分离PS大聚体与小聚体,并比较肺泡灌洗液主要成分的变化,结果显示小聚体中的总磷脂与磷脂酰胆碱的含量在伤后均明显增高,总蛋白与白蛋白含量伤后也显著增多,但大聚体中的磷脂与蛋白等指标无显著变化。小聚体与大聚体中PS各组成成分的比值在伤后显著增高,提示吸入性损伤早期PS活性下降与其低活性形式小聚体的显著增多密切相关,这可能是烟雾吸入引起急性肺损伤的一个早期指标[8]。1.3炎症反应烟雾吸入后导致的炎症反应可能是肺实质损伤的主要因素。烟雾吸入可以直接损伤肺血管内皮细胞,导致肺微血管通透性增强,引起大量蛋白质和纤维蛋白渗出至肺间质和肺泡中。渗出物可通过活化凝血系统,促使生长因子和纤维介质再次释放,在参与组织修复的同时又可促进炎症反应和肺损伤。炎症过程中中性粒细胞(PMN)起着十分重要的作用,促PMN浸润的因素能加重肺损伤,抗PMN的血清可减少PMN含量进而减轻炎症,抑制血管通透性的增加,减轻肺损伤。研究证明烟雾吸入性损伤肺组织中确有PMN浸润,并在致伤后3小时和12小时分别出现两个高峰期[9]。Wright等[10]检测烟雾吸入性肺损伤病人肺泡灌洗液中细胞数及细胞因子含量发现,肺泡灌洗液中巨噬细胞、中性粒细胞数量明显增多,在损伤早期肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)含量升高,白细胞介素8(IL-8)含量无明显变化。在损伤后期TNF-α、IL-6及IL-8含量均有不同程度升高,脂多糖(LPS)干预后TNF-α、IL-6和IL-8含量均高于单纯烟雾吸入性肺损伤,说明烟雾刺激是烟雾吸入性ALI细胞因子释放的首要因素,LPS是激活因素。还有研究大鼠烟雾吸入性肺损伤模型发现,致伤后大鼠动脉血氧分压迅速下降、肺组织含水量和标志毛细血管通透性的I-白蛋白渗出量明显增加,同时伴有肺组织TNF-α和IL-6含量的明显增加。肺组织α干扰素(INF-α)含量也有所增加,TNF-α和INF-α的峰值水平与肺组织含水量和I-白蛋白渗出量峰值水平一致(伤后6h),而IL-6含量的峰值水平则出现相对较早(伤后3h)。INF-α主要由白细胞产生,其含量的升高可能与烟雾吸入后白细胞的肺内聚集有关,并与白细胞激活及其释放酶类一起共同参与了烟雾吸入性肺损伤的发生和发展[11,12]。1.4氧化应激烟雾中含有大量毒性物质,其中氧化物和氧自由基是烟雾的主要成分,它们在烟雾气相和颗粒相中均大量存在,气相中它们的寿命不足1分钟,而吸附于颗粒上的氧化物及氧自由基活性却可维持20分钟以上,被吸入呼吸道后所引起的组织细胞氧化性损伤可持续数小时至数天[13]。氧化和抗氧化系统的失衡是烟雾吸入性损伤的一个重要的病理生理特征。一方面,烟雾中含有大量的氧化物和氧自由基,吸入呼吸道后引起组织细胞氧化性损伤;另一方面,激活的中性粒细胞在多种细胞因子的作用下释放大量氧化剂,引起肺损伤。研究发现在大鼠吸入烟雾后脂质过氧化反应水平及氧化应激水平均增高,同时中性粒细胞大量渗出、聚集[14]。还有研究发现烟雾吸入性羊肺损伤模型,发现烟雾吸入首先引起氧化应激,氧化产物增加,其中髓过氧化物酶(MPO)活性明显增高,肺泡及各级支气管均出现中性粒细胞聚集,最终肺组织出现不同程度的损伤[15]。检测烟雾吸入的大鼠肺组织后发现,烟雾吸入后肺组织过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性先增加后降低,而超氧化物岐化酶(SOD)活性和谷胱甘肽(GSH)含量持续降低,证明烟雾吸入导致肺内氧化应激和活性氧自由基产生并持续存在,即使去除烟雾,肺组织的抗氧化能力也在逐步下降[16]。在羊的烟雾吸入性肺损伤模型中使用γ-生育酚雾化吸入可以减轻烟雾吸入性肺损伤所致的肺水肿、肺组织氧化损伤及肺组织通气血流比值失调[17]。近年来,Nrf2-氧化酶链在氧化应激中的作用受到重视,并且有研究证明相关的一系列酶可能主导着氧化损伤的发生和发展,但其在烟雾吸入性肺损伤中的作用和机制有待进一步的研究明确。2.伤情评估对呼吸道灼伤和烟雾吸入性肺损伤患者最初的损伤程度评估主要集中在源于窒息和一氧化碳中毒引起的低氧血症,进而引起的中枢神经系统的损害,患者可出现躁动、抑郁或运动失调,甚至可以导致意识丧失和死亡。一氧化碳中毒临床表现的改变用COHb的水平表示[18]。轻度中毒(<COHb20%)可导致头痛、轻度的呼吸急促、视敏度的降低以及大脑功能的亢进;中度中毒(COHb20%-40%)表现为易怒、恶心、视物模糊、判断力受损和快速疲劳等,困惑、幻觉、共济失调、昏迷多发生在COHb高于40%的患者中;当COHb达到60%的水平时则发生死亡。此外,一氧化碳对于中枢神经系统还有长期的影响。在早期的烟雾吸入性肺损伤中,窒息和一氧化碳中毒可以引起呼吸不足,同时从声门上气道到肺泡亦可发生气道阻塞。直接喉镜检查和纤维支气管镜检查具有从诊断到治疗的作用。气道的可视化检查有助于对于声门上气道或者气管支气管的损伤以及随后发展中的气道阻塞的可能性进行早期评估[19,20]。在第一个24-48小时的气道水肿和损伤进展中,这些检查应该在所有的烟雾吸入性损伤的患者中实施,特别是面部烧伤的患者要着重评估呼吸道的损伤程度。纤维支气管镜检查可以对多数的粘膜损伤程度进行明确评估,但是对低血容量的患者病情评判则较难完成[21]。此外,纤维支气管镜可以帮助移除气道内碎片,保持肺部清洁。烟雾吸入性肺损伤多在第一个24小时内出现症状,表现为呼吸窘迫综合征,包括呼吸急促、咳嗽、声音嘶哑和喘鸣等。呼吸道损伤的听诊诊断证据有呼吸音减低、哮鸣音、干啰音和湿啰音;胸部X线照片在初期往往没有特异性的发现,异常表现可能延后几个小时或者延后于听诊或者生理性证据。对于烟雾吸入导致的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的具体分级,现国内外均未明确提出。目前临床对于ARDS的分级方法,缺少对于烟雾吸入导致大气道和全身烧伤的综合评价。因此,关于烟雾吸入性ARDS的分级仍需要进一步探索。3.治疗研究3.1 普通氧疗最初的治疗应该注意逆转一氧化碳中毒,如果条件允许,可以用高浓度的润湿氧治疗。如果怀疑是严重的一氧化碳中毒,通过非再呼吸面罩注入比受害者每分通气量更高流速的氧,目的是使氧浓度达到100%。如果存在肺泡通气不足,那么机械通气是必须采取的治疗措施。最后,由于细支气管炎及肺泡炎症伴随着小气道的提早关闭使得低氧血症加重,因此氧的摄入是至关重要的。3.2 机械通气对于严重的气道水肿患者,气管插管可能是保持呼吸道通畅和足够的氧气供给的必要举措。插管的适应症有:1.严重的面部烧伤,鼻咽部的水肿和阻塞;2.伴有喉梗阻的声带水肿;3.分泌物排出障碍;4.进行性呼吸功能不全需要行机械辅助通气;5.精神状态的改变,引起肺通气不足和降低气道保护作用。持续的呼吸道正压或者呼气末正压能够有效的降低水肿程度以及提高氧合作用。对于那些有急性呼吸困难但血流动力学稳定、意识清楚没有严重面部烧伤的患者,无创正压通气治疗方案相对于传统的机械通气可减少呼吸机相关性肺炎等并发症的发生。此外,体外膜氧合技术已经用于儿童患者[22]。3.3 高压氧治疗在一氧化碳中毒的治疗中,高压氧治疗是有争议的方案。被肺所清除的一氧化碳率依赖于环境氧张力。当一个人在海平面水平呼吸室内空气时,一氧化碳的半衰期是3-4个小时,当吸入100%的氧时,其半衰期降低为30-40分钟。与此相比,在2-3atm的高压氧中,其半衰期降为20-25分钟。尽管有人认为,较高COHb水平的患者都应当送入高压氧舱治疗,但对于这种做法仅仅有很少的证据支持[23,24]。一些研究认为高压氧应用于对有症状的、COHb水平在25%或者更高的儿童进行治疗。高压氧的前期风险在于氧毒性和肺部的气压性创伤。在高压氧治疗的成年患者中,其减少了六周和一年内的认知障碍发生率[25,26],在儿童中长期的益处并不清楚。3.4 药物治疗吸入支气管扩张剂可以对因气道受到刺激后引起的支气管痉挛起到缓解作用,而胸部理疗的作用还不是特别确定。为了避免肺不张和帮助肺部残气的排出,深呼吸和咳嗽是一种有效的措施。在气管插管的患者中,气管内吸出术和体位引流可以促进肺内分泌物的排出。皮质类固醇不能降低烟雾吸入性肺损伤的患病率与死亡率。长期的使用皮质类固醇可以增加火灾受害者感染的风险。一篇综述暗示皮质类固醇的适应症仅仅是对那些有外周气道阻塞证据的患者,或者其它要求用类固醇治疗的疾病或最近使用过类固醇类药物的患者[27]。最近,更明确的证据不推荐常规性使用皮质类固醇。同样地,目前的证据不支持预防性使用抗生素,此类做法可能增加耐药性,抗生素仅仅适用于那些有感染证据和在支持治疗的前提下有明确的临床症状的患者。目前在烟雾吸入性肺损伤的治疗中,外源性表面活性剂还没有临床研究论据。但是,在碳烟雾吸入性损伤狗模型中,外源性表面活性剂的使用提高了肺功能和气体交换作用。和烧伤相关的胸壁水肿和焦伽形成以及皮肤的疼痛,共同增加了肺换气不足和肺不张的风险[28]。在治疗中,应该注意诸如焦伽形成的皮肤变化和疼痛的控制,但用麻醉剂控制疼痛可能增加肺换气不足的风险。目前,国内外学者对烟雾吸入性损伤的研究逐步深入,在治疗方面也取得了可喜的进展,但大多属于实验阶段,尚未广泛应用于临床。因此,加强对烟雾吸入性损伤的机制研究并制定针对性治疗策略,能够对临床工作起到重要的指导作用。
自上世纪90年代以来,急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的病死率出现了明显的下降,但仍然在30%左右徘徊[1]。目前,ARDS的发病率和治疗费用仍然处于高水平。ARDS的治疗多是支持性的,目的在于提高肺部气体的交换并防止并发症的发生,比如防止院内感染等。近年来有众多研究致力于ARDS新的治疗策略。本文就近年来在ARDS治疗方面新的药物或药物的新的用法进行综述。β受体激动剂:有些临床试验结果显示β受体激动剂能够提高急性肺损伤(acute lung injury,ALI)/ARDS的生理效应。Perkins等在一个临床试验中,40名ALI/ARDS患者被随机分为沙丁胺醇静脉注射组(15mcg/kg /h)和安慰剂组,治疗周期为7天,结果发现,沙丁胺醇治疗组肺水的渗出(9ml/kg对13ml/kg)、气道平台压(24cmH2O对30cmH2O)都出现了降低。在这个实验中没有研究吸入沙丁胺醇的效果[2]。Matthay等在另外的一个临床试验将282个患者随机分为沙丁胺醇吸入组(5mg)和安慰剂组,每天治疗4h,总治疗时间10d。在这个试验中平均脱机时间和病死率均没有差异,沙丁胺醇组出现心率增快,但在两组中心律失常的发生率没有差异[3]。表面活性物质:内源性表面活性物质的作用主要是保持肺泡的表面张力并防止萎陷。另外,表面活性物质还能促进粘液的清除,清除氧自由基,抑制炎症介质的生成[4-6]。治疗原理:ARDS患者表面活性物质有多种异常情况。许多介质如氧自由基,蛋白酶,脂肪酶,生物活性脂,血清蛋白等的变化都会导致表面活性物质的组分和功能发生改变。在脓毒症的动物模型中,表面活性物质的改变要早于肺损伤的发生,这提示ARDS的发生可能是由于肺泡表面活性物质的功能失活[7-9]。肺泡萎陷在ARDS肺内分流的生理变化中起了重要作用,这也会导致肺损伤程度的放大。ARDS时,表面活性物质的异常使得一些肺泡单位易于萎陷,这就使吸入潮气量较多地进入顺应性好的正常肺区域,如果呼吸机参数没有相应地调整,很可能使没有损伤的肺区域发生过度扩张导致继发性肺损伤[10]。由于只有一部分肺单位参与气体交换,所以ARDS时的肺被称作“婴儿肺”。这部分正常肺常常过度通气,这也是小潮气量通气策略的根据所在。肺泡的不稳定也会导致周期性的肺泡不张(上述提到的肺单位会随着吸入和呼出气体而开放和闭合),产生的剪切力导致肺的继发损伤[11]。外源性的肺泡表面活性物质理论上能极大改善上述状况,因此有许多研究都对肺泡表面活性物质在ARDS中的应用有极大兴趣。临床应用:应用肺泡表面活性蛋白C、人工合成的肺泡表面活性物质、动物表面活性物质冻干粉在动物试验应用时均有效。但应用于ARDS临床试验时,尽管依从度很好,大部分的试验均是多中心、双盲及安慰剂对照的,评价指标包括呼吸机的持续时间和死亡率,结果却显示效果欠佳。在两个多中心、随机、双盲的临床试验中共有448例ARDS病人入组,患者被随机分为标准治疗组和标准治疗联合肺泡表面活性蛋白C治疗组。所有患者在发病24小时内得到了治疗,联合治疗组气管内注入了最高4个剂量的药物。结果显示:肺泡表面活性物质治疗组在治疗的第一个24h内氧和显著提高(氧和指数为检测指标),但在呼吸机治疗天数和死亡率方面两组没有差异。由于治疗终止后试验组氧和的改善没有持续,这也提示更长时间的肺泡表面活性物质治疗也许是有效的[12-13]。之后对5个临床研究的Meta分析显示,与对照组相比,尽管没有统计学意义,肺泡表面活性物质可能能够提高ARDS时的氧和,但不能降低死亡率[14]。在儿科的临床试验中,气管内注射特制的肺泡表面活性物质(calfactant)能够更快地提高氧和,也能够很好地降低死亡率(19%,安慰剂组为33%)。Calfactant用于成人的临床试验正在进行中[15-16]。这些不同的结果也许是给药方式不同带来的不同临床效果的反应,即机械通气策略的不同、表面活性物质剂量和组分的不同可能会带来不同的疗效。有人此进行了Meta分析。一个分析结果显示表面活性物质的作用与是否含表面活性蛋白无关[17-19],然而Taut FJ等的Meta分析则显示在对肺炎或吸入导致的重症ARDS进行亚组分析时,表面活性物质联合表面活性蛋白C(SP-C)能够提高氧和并降低死亡率[20]。目前,尚无证据显示表面活性物不能应用于临床实验。但是,目前获得的数据表明更深入的表面活性物质治疗的临床试验最好进行充分论证并获得授权。将来,关于表面活性物质的临床试验对在给药方式和疗效一样要进行充分的设计,并着重关注对炎症和纤维化的疗效上,可能会取得比较理想的结果[21]。吸入血管扩张剂:ARDS的重要标志就是由于通气/血流比值失调和肺内分流引起的重度的低氧血症。吸入血管扩张药物,尤其是一氧化氮(nitric oxide,NO)和前列环素,能够有选择地扩张通气良好部分的血管,从而提高通气/血流比值,改善氧和,降低肺动脉压。由于这些血管扩张剂在局部起作用,半衰期短,所以全身性的作用很少,不会引起低血压[22-24]。NO:NO吸入对ALI/ARDS的治疗能起到良好效果已经得到充分证实。临床结果:吸入NO能使ARDS患者受益,但几乎没有证据证明死亡率等重要指标得到改善。两个大的Meta分析(每一个均有超过1200名患者入组)的结果表明,与安慰剂或传统治疗相比,吸入NO治疗能够缓慢、暂时地提高氧和,却不能降低死亡率和减少呼吸机使用天数[25-30]。吸入NO治疗并非能提高所有ARDS患者的氧合。Manktelow C等回顾性研究结果显示脓毒症休克ARDS患者吸入NO治疗的反应较非脓毒症或非休克脓毒症ARDS患者(33%对64%)差。Puybasset L等另一个研究结果显示肺血管抵抗或对PEEP反应良好的患者对吸入NO反应良好[31-32]。吸入剂量:吸入NO应控制在1.25-40ppm之内,可以连续应用数天甚至数周,中断治疗可能会导致氧合下降或者出现肺动脉高压[33-34]。然而,Gerlach H等也有证据表明持续吸入NO治疗可能会出现光敏,持续吸入更高剂量NO作用并不会提高[35]。潜在的疗效:NO吸入治疗有许多与纠正通气/血流比值无关的作用,这包括抗炎性能,抗血小板聚集,降低血管通透性的作用[36-39]。潜在的毒性:NO吸入治疗有许多潜在的有害性。吸入NO可能会产生有毒的自由基[39],但是目前尚不清楚这些毒性自由基与吸入高浓度氧相比哪个更有害;吸入较高浓度的NO可能会产生高铁血红蛋白和NO2,因此需要经常监测二者的浓度[40];吸入NO可能会导致肾功能障碍;吸入NO可以引起免疫抑制,理论上可能会导致院内感染的增加;吸入NO可能会导致DNA链断裂和碱基更换,这可以导致基因突变[41]。前列环素(prostacyclin ,PGI2):吸入PGI2具有和NO相似的生理效应,且不需要复杂的设备。如下图所示,许多研究都提示吸入PGI2可能提高氧和并降低肺动脉压。但这种作用持续时间较短,目前尚不清楚这些作用的临床意义究竟有多大。同样,吸入PGI2并不能降低死亡率[42-43]。总之,吸入血管扩张剂并不能降低ARDS的死亡率。由于目前缺乏足够的证据证明其有效性,吸入血管扩张剂并不能成为ARDS的常规治疗,但可以用于难治性病例及常规方法难以纠正的低氧血症。这可能是将来能证明吸入血管扩张剂有效性的一个研究方向[44]。抗炎治疗:呼吸衰竭本身并不是ARDS主要致死原因[45-46],然而,呼吸衰竭却延长了患者在ICU的停留时间,这就导致诸如院内感染、多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)等并发症的发生,这些并发症最终导致了患者的死亡。对ARDS来讲,控制炎症反应相当重要,否则就可能导致脓毒症或MODS等并发症的发生。持续存在的炎症反应和纤维化与患者的预后密切相关。与存活者相比,ARDS死亡患者的肺泡灌洗液中中性粒细胞和炎症因子浓度更高。同样,抗炎的细胞因子如白介素-10、白介素-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist ,IL-1ra)浓度过低也预示着ARDS患者预后极差[47-50]。基于以上的观察,在ARDS时应用炎症抑制剂可能会促进肺的修复并最终影响其预后。为此,皮质类固醇激素,前列腺素E1和花生四烯酸代谢产物抑制剂都曾被用于ARDS的治疗。皮质类固醇激素:ARDS时全身性性应用皮质类固醇激素已经得到广泛深入地研究和应用。然而,目前非常清楚的是,皮质类固醇激素只在那些激素反应良好的ARDS(如急性嗜酸粒细胞性肺炎)患者中能起到很好的效果,在大多数ARDS中应用的效果并不肯定[51]。在整个上世纪70年代和80年代早期,经验性激素治疗在ARDS治疗中非常普遍。然而之后的研究发现,ARDS时激素治疗可能没有效果甚至可能给患者带来不良后果[52]。在那之后的研究多集中在ARDS纤维增生阶段,偶尔也有研究着眼于难治性ARDS和晚期ARDS。ARDS纤维增生阶段以发热、脓性分泌物、没有炎症表现的肺部渗出为特征。皮质类固醇激素能够减轻肺部炎症反应的特性也使得激素在ARDS中治疗应用的研究能够继续下去[53-54]。在ARDS网组织的的一个随机、双盲的临床实验中,180名难治性ARDS(病程7-28天)患者随机接受甲基强的松龙或安慰剂治疗21天[55]。结果显示:60天和180天死亡率没有区别(分别为29.2 %对28.6%,31.5%对31.9 %);进一步统计ARDS发生后7-13天病程的病人,甲基强的松龙治疗组60天和180天死亡率出现下降(分别为27 %对36%,27%对39 %),但没有统计学意义;在ARDS发生后病程超过14天的病人,甲基强的松龙组60天和180天死亡率明显上升(分别为35%对8%,44%对12 %)。甲基强的松龙也许能够提高氧和并提高肺顺应性,减少呼吸机使用和休克天数,升高血压,但是也促进了患者神经肌肉无力的发生。其他的一些临床试验发现,在ARDS早期应用皮质类固醇激素也许是有效的。Meduri GU等在另外一个双盲的临床试验中,早期ARDS患者(病程﹤72h)按2:1的比例随机接受皮质类固醇激素(63例)和安慰剂(28例)治疗。皮质类固醇激素治疗组给予甲基强的松龙治疗1mg/kg,最多28天。这个实验中炎症和神经肌肉无力为重点监测指标。结果显示,皮质类固醇激素治疗减少了机械通气的时间,减少了住ICU的时间和ICU内的死亡率(21%对42%)。这个实验的结果是令人振奋的,但由于样本较小而不那么令人信服[56]。一些Meta分析和回顾性研究关于皮质类固醇激素治疗ARDS前景的分析相互矛盾[57-58]。争论的焦点在于激素治疗的时机,治疗的时间,是不是需要逐渐减量,以及对一些小样本的试验结果如何解释。尽管许多研究提示ARDS早期给激素治疗尤其是2周之前给药可能提高存活率,但更多相互矛盾的研究结果还是提示应该进行更多的临床试验来确定皮质类固醇激素治疗ARDS的有效性。他汀类药物:在急性肺损伤的动物模型中,羟甲基辅酶à(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物显示出能减轻血清炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的作用,从而减轻了肺间质中的炎症渗出,提高了存活率。Craig TR 等将60例ALI患者随机将分为辛伐他汀治疗组和安慰剂治疗组,应用到停止呼吸机治疗或14天。辛伐他汀治疗组在氧和(PaO2/FiO2 增加为48mmHg对25mmHg)及气道平均压方面(Pplat降低为9.5 cmH2O/kPa对 1.5 cm H2O/kPa)有了明显改善,但没有统计学意义,两组的死亡率没有差别。目前仍然需要大量的临床试验确定他汀类药物治疗ARDS的作用[59]。前列腺素E1(Prostaglandin E1 ,PGE1):PGE1是一种内源性的、强力的抗炎介质和血管扩张剂,在一定条件下,能抑制中性粒细胞的作用,如过氧化作用,吞噬和趋化性。部分试验结果提示PGE1(如前列地尔,依前列醇等)能通过提高心排量来增加氧的供应[60]。PGE1也有一些副作用,包括低血压,发热,血小板减少,腹泻,心律失常,也可能使氧和恶化,推测是由于V/Q比值失调造成的。ARDS患者血流动力学往往不稳定,这限制了PGE1的使用[61]。Holcroft JW等进行了一个有41名ARDS患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,结果显示,连续注射7天的PGE1能显著提高患者30天的存活率(71%对35%)[62]。但不幸的是,随后的一个100例样本的临床试验未能重复上述结果。一种新的剂型将PGE1进行双层脂质体包装,可以直接应用到肺泡内,从而避免全身应用的副作用。一个25例患者参加的2期临床试验中,应用PGE1脂质体的患者8天拔管率有了大幅度地提高[63]。3期临床试验时,应用PGE1脂质体的患者氧和提高非常明显,但呼吸机的应用时间没有减少,存活率也没有增加。上述试验中没有全身应用PGE1[64]。PGE1雾化治疗与吸入NO或前列环素作用类似,但应用经验尚少。所有这些药物都缺乏影响ARDS预后的确凿证据[65]。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂:中性粒细胞弹性蛋白酶能够抑制α1抗胰蛋白酶的作用,炎症反应时它的过度释放能导致组织损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶被认为在急性肺损伤时的内皮损伤和血管通透性增加方便起了重要作用[66]。西维来司他是一种中性粒细胞弹性蛋白酶竞争性抑制剂。在早期的动物试验和人体实验中都显示能够提高急性肺损伤的预后。然而,在一个有492例机械通气ARDS病人的多中心、随机、对照试验中,西维来司他治疗组和安慰机组在28天死亡率、机械通气时间、呼吸力学方面均无差异[67-68]。花生四烯酸抑制剂:多种脂质介质,如血栓素、白三烯、血小板活化因子和多种前列腺素都被认为是ARDS的致病机制。抑制这些介质本身、抑制其成分代谢或活化理论上能起到较好效果,但对ARDS生化代谢紊乱研究理论的不足阻碍了这些药物的临床筛选。酮康唑:酮康唑是一种抗真菌药物和血栓素A2抑制剂。它能抑制上述多种介质包括血栓素B2和白三烯B4等的表达。几个研究提示预防性应用酮康唑能够减少ARDS的发生。一个有71例危重外科手术患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验发现预防性应用酮康唑能够将ARDS的发生率从31%减少到6%。另一个同样的有54例脓毒症病人参加的临床试验中预防性应用酮康唑能够将ARDS的发生率从64%减少到15%,死亡率也从39%减少到15%。这些证据都增强了将酮康唑作为预防ARDS发生指南性用药的多个研究的信心[69-71]。与此形成对照的是,随后的一个多中心研究将234例认识到36小时内可能发生急性肺损伤的病人随机分为酮康唑治疗和安慰剂治疗组,没有发现两组在死亡率、呼吸机使用时间和病程上的差别,因此不支持酮康唑作为ARDS早期的治疗用药[72]。布洛芬:在猪的脓毒症模型中,应用布洛芬能够减少肺水肿的形成,提高血流动力学参数和氧和[73]。然而,Bernard GR等在一个455例脓毒症患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,应用布洛芬并未减少ARDS的发生率和持续时间,30天存活率在两组之间也没有差别。基于以上原因,目前很少有研究对布洛芬或类似药物在ARDS中的应用感兴趣[74]。抗氧化剂:超氧化物,羟基自由基,过氧化氢,次氯酸等这些氧代谢产物,在ARDS的发生和发展中起了很大作用。这些由中性粒细胞、巨噬细胞、肺的内皮细胞产生的毒性氧化剂,可能对氧的供给产生不良影响。对细胞产生的毒性包括DNA链的断裂,脂质过氧化反应,蛋白变性,还可以促进中性粒细胞的活化。谷胱甘肽:这种抗氧化剂在ARDS时出现减少,细胞内谷胱甘肽迅速降低。抗氧化剂的耗尽增加了肺对氧化损伤的易感性,因此恢复抗氧化物质在体内的浓度成为一种治疗ARDS时吸引眼球的策略。目前有两种药物对恢复谷胱甘肽有作用,N-乙酰半胱氨酸(NAC)和丙半胱氨酸,这两种药物也得到了广泛研究[75]。与动物试验令人鼓舞的结果相比,补充谷胱甘肽的人体试验结果很复杂。Jepsen S等的一个66例ARDS患者的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示NAC治疗并未提高氧和和降低死亡率。随后的研究显示NAC能修复中性粒细胞的谷胱甘肽水平却不能阻止过氧化物的产生。最后,Laurent T等在一个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,在46名ARDS患者中对比了NAC、丙半胱氨酸和安慰剂的作用。结果显示,NAC和丙半胱氨酸均能有效恢复谷胱甘肽水平,减少了肺损伤的持续时间,但存活率没有差别,这个结果是目前鼓励大家继续开展这类药物研究的动力之一。当然由于这个试验样本较少,得出的结论仅供参考[76-77]。利索茶碱(Lisophylline):ARDS病人的游离脂肪酸循环(free fatty acids,FFAs)水平会成倍增加。一些FFAs,尤其是亚油酸,在炎症反应过程中可能被氧化而成为炎症介质。利索茶碱 (1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine)无论在ARDS或脓毒症动物模型还是健康志愿者中都能降低FFAs水平。另外,利索茶碱能减少促炎介质如TNFα、IL-1β、IL-6从单核细胞中的释放。尽管利索茶碱的安全性和有效性在动物试验中得到保证,但在一个235例ALI或ARDS患者中随机、对照试验中期被中止了,原因是结果分析显示两组之间在存活率或其他临床终点之间没有差异。有意思的是,这两组的FFAs水平也无差异[78]。食用油的补充:有证据证明ARDS患者能从食用油的补充中受益,也许是由于抗炎物质能从花生四烯酸代谢中受益。Gadek JE等在一个98名ARDS患者的临床试验中,患者随机分为接受标准的鼻饲或联合二十碳五烯酸(EPA)和γ-亚麻酸(GLA)治疗。结果显示联合治疗组氧和更好,连续肺泡灌洗液中的白细胞水平更低,在ICU停留时间和呼吸机治疗时间也更短[79]。另一个100名患者同样的试验中,发现联合治疗组在肺的静态顺应性和呼吸机持续时间上也有明显改善[80]。然而不幸得是,最近的研究则显示食用油的补充对ARDS患者没有什么改善[81]。将来需要进一步的试验研究这些矛盾的结果是由于试验设计、治疗组合的不同还是补充剂量的不同造成的。总结:控制ARDS的办法都是支持性的,目的在于保证氧和并防止并发症的发生。一些有潜力的ARDS治疗的特殊方法也研究了很多,然而,没有充足的证据证明其临床有效性,因此,也不推荐用于常规治疗。静脉注射沙丁胺醇能减少肺水和气道压力。然而,在β受体激动剂被正式推荐用于治疗ARDS前,许多重要的临床指标如死亡率,机械通气时间,ICU停留时间等需要更多的临床试验来证实其有效性。外源性肺泡表面活性物质,吸入NO或前列环素,能提高生理参数(如氧和),然而它们同样没有足够的证据证明其临床疗效(如降低死亡率等)。目前的研究尚不能证明应用皮质类固醇激素能增加ARDS患者生存率。然而,糖皮质激素在ARDS中的作用可能与疗程、剂量、应用时机有关。为确定糖皮质激素在ARDS治疗的作用,进一步的研究是必要的。后来的试验未能重复早先的研究来证实应用前列腺素E1、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、补充谷胱甘肽药物或花生四烯酸抑制剂等能改善生存率等ARDS重要的临床结果。众多研究表明,补充食用油可能在抗炎,改善氧合,呼吸力学,减少ARDS患者机械通气时间等方面起一定作用,但需要进一步研究来确认这些发现,并确定其可能发挥什么作用。必须指出的是,本文综述的治疗ARDS的方法目前尚无一种具有持久和确切的效果。对ARDS治疗方法的研究受很多因素的影响而呈现不确定性,比如疾病严重程度的不同,病人遗传性的不同,ARDS预处理的不同,这些都严重混淆了临床试验的可靠性,即使是完全随机的临床实验。
结节病是一种病因未明、累及多器官的以非干酪性肉芽肿为病理特征的系统性疾病,病变主要累及肺和淋巴系统。虽然对结节病的认识已经超过120余年,但仍然有诸多未明之处。结节病是一种全球性疾病,报道显示患病率4.7-64/10万,年发病率在1.0-35.5/10万。发病率与性别、年龄、种族和地理位置都有关,女:男约为1.20-1.75:1,70%的患者年龄在25y-45y,15y以下和70y以上的患者罕见。发病率最高的是北欧人和非裔美国人,最低的是日本人。1病因 结节病的病因未明,目前认为感染、免疫等多种因素都 可能参与结节病的发生。 分枝杆菌是结节病公认的常见病原,而Negi等对比196例结节病患者和275例非结节病患者的组织标本发现, 在结节病肉芽肿中频繁检测出痤疮丙酸杆菌, 表明痤疮丙酸杆菌感染也是结节病可能的病因之一。 多种失调的免疫细胞、因子可能参与结节病的发生, 如在结节病患者的外周血和支气管肺泡灌洗液(BAL)中发 现显著增多的Th17细胞、BAL中发现CD4+T细胞自发性释放IL-2、病变肉芽组织中发现大B细胞浸润等。 肺巨噬细胞对结节病肉芽肿的形成十分重要,它们作为抗 原递呈细胞导致了持续性的慢性炎症,与这些关键性巨噬细胞相关的蛋白发挥了Fcγ介导的吞噬作用、网格蛋白介导的内吞途径等功能。 结节病患者循环血中iNKT细胞水平下调,表明iNKT可能在结节病的发生中经历功能上的耗竭。此外,Mochizuki等用电子显微镜观察结节病患者呼吸道毛细血管内皮细胞, 发现不饱和脂肪酸脂滴被大 量溶酶体包围, 黏附于这些脂滴的线粒体双膜结构消失。 同时,饱和脂肪酸伴随较少的溶酶体也被发现, 这些溶酶体内有未消化的含脂类物质的残余体。 该研究表明, 结节病患者呼吸道毛细血管内皮细胞中大量的线粒体被动员,并且表现出包括肿胀在内的显著的形态学改变,这个改变可能参与结节病的发生。 2临床表现 发热、咳嗽、呼吸困难是结节病的非特异性临床表现。50% ~ 70%的结节病患者出现疲劳症状, 肉芽肿的形成和细胞因子的释放是导致疲劳的可能原因,结节病的伴随症状也易造成疲劳,如沮丧、焦虑、甲减、睡眠习惯改变、心理 困扰和健康状况下降等。 疲劳可以出现在结节病临床缓解时,并常常成为严重和长期的问题,这可能是皮质类固醇治 疗后的并发症。 神经兴奋剂如哌醋甲酯等可以用来治疗结节病相关性疲劳。 结节病疲劳患者易出现显著降低的活 动能力和肌肉无力,Marcellis等测试124例结节病患者 的6分钟行走实验(6MWT)、 握力(HGF)、 肘屈肌肌力(EFMS)、股四头肌峰值扭矩(QPT)和腿筋峰值扭矩(HPT), 并记录最大吸气压力(PImax),发现上述指标比健康人分别减少了45%、15%、12%、27%和18%,PImax下降了43%。结节病患者可并发嗜睡,Patterson等回顾性研究62例结节 病患者和1005例怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的非结节病患者,发现结节病患者更常出现白天过度嗜睡(EDS), 而较少出现OSA, 但在肺功能不正常的结节病患者,OSA更加严重。 结节病患者主诉持续性呼吸困难应该筛查肺动脉高压(PH)存在的可能,其中某些PH患者可以用抗炎药物和肺血管扩张剂降低肺动脉压力, 缓解呼吸困难, 改善呼吸功 能,提高生存质量。 在肺纤维化的结节病患者PH发病率高达29.7%,若症状持续加重危及生命,应考虑肺移植。 结节病患者可能伴随隐匿性肺栓塞(PE)。 美国国家卫生统计中心数据表明,1988年至2007年间,23679例死亡患者患有结节病,其中602例(2.54%)出现PE,显著高于普通人群的1.13%,并且这种差异与性别、种族、年龄无关。 结节病和肺曲霉菌(PA)存在一定相关性。 研究表明,11.3%的肺 纤维化结节病患者合并PA, 而3 ~ 12%的慢性PA患者合并结节病,但具体机制仍不明确。 此外,结节病患者常具有相当大的心理困扰,抑郁症和焦虑症比正常人更常见,也可能会表现出对自身疾病认知的混乱和神经质的个性。 3诊断 肺门或支气管旁淋巴结肿大是结节病的典型表现,依 据胸部X线或CT等影像学发现,通常将结节病分为4期:I期为肺门淋巴结肿大,肺部无异常;II期为肺部弥漫性病 变,同时有肺门淋巴结肿大;III期为肺部弥漫性病变,不伴有肺门淋巴结肿大;IV期为肺纤维化。 胸部CT除了明确结节病的分期,还能为活检确诊提供指示作用。Trisolini等总结74例结节病患者的胸部CT结果,发现病变的淋巴结常见于第7组(98.6%)、第11R组(97.3%)、第11L组(86.5%)和第4R组(79.7%),最大的病变淋巴结常见于第7组、第11R组、第8R组和第4R组,其平均直径分别为17.57、16.83、16.02和15.19 mm。MRI和CT在结节病的诊断中作用类似,但MRI对肺上叶比对肺下叶的诊断可能更精确。PET/CT也具有一定的诊断和鉴别 诊断价值,并能评估结节病的活动程度,发现隐匿的病变部 位, 评价患者对治疗的反应,以便及时调整治疗方案。然而,PET对结节病的诊断和鉴别诊断的价值并不明显优于多排螺旋CT(MDCT)。 患者具有以上的临床和影像学表现, 结合活检发现非干酪性肉芽肿可明确结节病的诊断。 虽然有研究发现, 检测BAL中CD4/CD8比值对于结节病诊断的敏感性为54%,细胞离心涂片分析的敏感性为24%,但普遍观点仍然认为目前没有可信的用于诊断的生物标志物。 淋巴结结核是结节病重要需鉴别诊断的疾病,一般情况下,结核病的淋巴结直径显著小于结节病。结节病还需要与组织胞浆菌病相鉴别,Gailey等对比了58例组织胞浆菌病和44例结节病病变组织发现,76%的组织胞浆菌病每张病 理切片中含有少于2个成角的、破碎的肉芽肿,97%的切片中存在酵母菌;而80%的结节病每张病理切片中含有> 3个肉芽肿,32%的切片肉芽肿> 10个,肉芽肿形态圆润、清 晰,边界锐利,50%的切片中存在巨细胞浸润,且所有的坏 死肉芽肿为慢性炎症背景,不伴随急性炎症细胞。 纵隔镜是结节病传统的确诊方法,近年来跨支气管肺 活检(TBLB)、支气管内镜超声引导下经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)和食管内镜超声引导下针吸活检(EUS- FNA)的使用已经超过纵隔镜。 最近,越来越多的研究关注 这些新方法的效率和安全性。 von Bartheld等将304例I ~II期结节病患者随机分为149例患者的TBLB组和155例患者的腔内超声组(EBUS-TBNA或EUS-FNA),发现二者对肉芽肿的诊断率分别为53%和80%, 差异有显 著性。其中TBLB组并发1例需要胸腔闭式引流的气胸和1例需要无创通气的呼吸功能不全,腔内超声组并发1例需要开胸治疗的纵隔脓肿。 类似的,Oki等回顾性分析了62例I~II期结节病患者发现,TBLB和EBUS-TBNA对结节病的诊断率分别为37%和94%,差异有显著性。 其中TBLB组并发1例气胸和3例中等量出血,EBUS-TBNA组并发1例严重咳嗽。 这表明,相比于TBLB,包括EBUS- TBNA在内的腔内超声引导穿刺对I~II期结节病具有更 高的诊断准确率。 事实上,腔内超声引导穿刺因其高效性 已成为许多医疗中心的一线确诊检查方案。Fritscher- Ravens等研究了包括30例结节病、28例结核、4例恶 性肿瘤、1例脓肿和9例良性淋巴结疾病在内的72例患 者,发现EUS-FNA诊断结核的敏感性、特异性、阳性和阴 性预测值分别是86%、100%、100%和91%,诊断结节病则分别是100%、93%、91%和100%。该研究认为EUS-FNA具有很高的诊断效率,其明确诊断率为89%,并能有效区分常规方法无法诊断的结核和结节病。Plit等发现E-BUS-TBNA诊断结节病的敏感性为87.8%、 特异性为91.0%、阳性预测值为97.7%。Sun等发现EBUS-TBNA对于I~II期肺结节病诊断的敏感性、 特异性、 阳性预测 值、 阴性预测值和准确性分别为93.69%、100.00%、100.00%、56.25%和94.17%,并建议操作者尽量选择最大的纵隔或肺门淋巴结穿刺至少3 ~ 5次。 从以上结果可以看出,EUS-FNA和EBUS-TBNA均具有极高的诊断效率和安全性, 选择何种方式可以依据内镜医师操作的熟练程度而定。 4治疗 约一半的结节病患者无需特殊治疗, 可于2年内自行缓解,其余患者多数可于5年内缓解。Judson等分析了南卡罗莱纳医科大学12年间1 774例结节病患者发现,需 要抗结节病治疗的仅占61%。 虽然外科胸腔镜或开胸手术 能偶然确诊结节病并同时切除病变组织, 但该病确诊后仍以内科药物治疗为主。 类固醇类药物是治疗结节病的首选,然而,其长期应用易并发激素相关不良反应。甲氨喋呤在结节病中的治疗作用已被全世界10多个国家肯定,其与硫唑嘌呤均为有效的二线治疗药物。一项针对200例患者的回顾性队列研究对比二者的作用及不良反应, 发现二者均能有效减少强的松的服用量,增加FEV1、VC和DLCO等肺功能指标,但硫唑嘌呤组患者感染率更高,因此推荐二 线治疗首选甲氨喋呤。 英夫利昔单抗作为三线治疗药物,能有效治疗重度结节病,但长期有效性仍不确定,停药后容易复发, 其中位复发时间为11.1个月,25%的患者4个月内复发。 在治疗开始时,PET发现淋巴结的SUV max≥6.0或血清sIL-2R≥4 000 pg/mL都能预测结节病的复发, 因此,当这些患者停用英夫利昔单抗后应密切随访。 在疾 病持续进展或其他免疫调节治疗失败的情况下, 来氟米特 能显著减少皮质类固醇的用量,有效治疗结节病,增加患者FVC,可作为结节病进展中的独立疗法或添加疗法。 但使用 来氟米特的患者中34%发生不良反应, 如腹泻、 腹胀、恶 心、转氨酶升高等,其中17%的患者停药。 最近还发现,TNFα抑制剂对于难治性或严重感染的结节病患者有一定 疗效,但仍需进一步研究以确定其作用机制。 5结语 结节病的总体预后良好, 但却严重的影响患者的身心健康,尤其是IV期结节病患者,其10年生存率为84.1%,显著低于普通人群。12%的IV期结节病患者需要长期氧疗,75%死于呼吸系统疾患。 虽然越来越多的研究关注结节病, 但目前仍存在诸多问题。 首先,I~II期结节病因伴随淋巴结肿大,能采用侵袭性较小的EUS-FNA或EBUS-TBNA确诊,但III~IV期结节病由于不伴随淋巴结肿大,穿刺活检存在一定困难,其确诊方法未被广泛关注。 其次,虽然结节病 的治疗方案众多,但由于病因未明,缺乏真正的针对病因的 治疗方案。 这些研究中的不足之处可能是结节病今后重点关注的方向。
呼吸道感染是基层医生门急诊与住院部处理的最常见疾病之一,呼吸道微生物标本的及时送检及结果的准确判读,有利于进一步明确诊断,并指导治疗用药。不规范的微生物标本的采集及错误的结果判读容易对疾病的诊治产生误导;因此,基层医生必须掌握常见的呼吸道微生物标本留取及结果判读的相关知识。一、呼吸道感染性疾病与病原微生物呼吸道感染以气管隆突为界分为上呼吸道感染和下呼吸道感染,以被感染的地点分为社区获得性和医院获得性。上呼吸道感染大部分为社区获得性,感染的部位包括鼻腔-鼻窦、咽(鼻咽、口咽、喉咽)、喉和中耳及隆突以上气管部分,以病毒感染最常见(流感病毒、副流感病毒、腺病毒等),细菌引起鼻窦炎、化脓性咽喉炎、扁桃体炎等,常见病原体为肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌,支原体、衣原体、真菌、螺旋体感染也有所见。下呼吸道感染常表现为支气管炎、肺炎,病原体以细菌更为常见,在免疫功能正常的儿童或青壮年的社区获得性肺炎中,病原体主要为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、卡他莫拉菌、军团菌、厌氧菌以及多种呼吸道病毒等;医院获得性肺炎则以耐药细菌为主,真菌所占比例增加,病原体除肺炎链球菌、流感嗜血杆菌在早发性(入院后4天内发生)感染中仍较常见以外,革兰阴性杆菌占多数,如肠杆菌科中产广谱β内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等,非发酵菌中的多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在长期卧床伴有结构性肺脏病变的患者中占较大比例。在免疫抑制患者中曲霉和巨细胞病毒等病原体感染比例明显增加。特殊致病菌如结核杆菌导致的肺结核病也属下呼吸道感染[1]。二、呼吸道微生物标本的采集及运送上呼吸道感染通常不需要根据病原学检测结果进行治疗,大部分采取经验性治疗,并且留取的标本极易被口腔正常定植菌和环境微生物污染,结果可靠性差。但是在需要的情况下,鼻窦穿刺液细菌培养对于指导用药,流感季节咽拭子流感病毒筛查对于呼吸道传感病的防控帮助均较大。下呼吸道感染微生物标本包括咯痰、鼻咽吸出物、气管插管吸出物、经气管切开处气管吸出物、环甲膜穿刺气管内吸出物、经纤支镜吸出物、支气管肺泡灌洗液、血液、胸腔积液、经皮针吸肺活检等,不同方式取出标本其口咽菌群污染的概率不同,其结果对临床指导的意义也不同。原则上应该按照先易后难,先无创后有创的原则选择不同的留取方法。上呼吸道微生物标本留取中,鼻窦穿刺液通常由耳鼻喉科医生进行。绝大多数病毒感染发生后,只有短暂的排毒期,因此标本采集是病毒分离培养的首要关键。咽拭子检测病毒需要采用专业的拭子,因为木质棉拭可能含有对病毒或者细胞有毒的物质,故推荐采用聚酯纤维塑料杆拭子进行咽拭子标本采集,避免拭子直接接触口腔和牙齿,迅速将拭子放入病毒运送培养基中轻轻摇动使标本和拭子分离然后弃去拭子,标本尽快行分子生物学或者病毒培养鉴定,如不能及时送检注意低温保存(2~8℃不超过72小时)。咽拭子行支原体、衣原体检测时遵循相同原则。为防止呕吐,咽拭子采集尽量避免在餐后2小时内进行。咳痰标本需要患者配合,约一半的肺炎患者无或不能咳痰,咳痰不可避免受到口咽部细菌的污染,抗生素使用对于痰标本病原微生物结果的影响较大。因此,尽量在抗生素使用前采集痰标本,在医务人员的指导下进行,清晨痰液的黏度较高,病原体检出率高,留痰前嘱患者先用清水漱口,深咳嗽排出下呼吸道的分泌物,收集在无菌容器中。痰量也有要求,怀疑普通细菌感染,痰量需>lml,真菌和寄生虫3~5ml,分枝杆菌5~10ml。无痰患者,可用高渗盐水(3%~10%)5ml超声雾化吸人5分钟诱导痰,或通过胸部物理治疗、体位引流来帮助留痰。真菌和分枝杆菌检查应收集3次清晨痰标本。痰收集后在1~2小时送检,痰培养的阳性率最高。如果不能及时送检,应置于4℃保存(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等苛养菌在此温度下可死亡,结果判读时需注意),保存标本应在24小时内处理。每份痰标本在送去作痰培养前,先在低倍镜下进行细胞学筛查,如果痰标本中混有大量唾液,或显微镜下缺少脓性成分,这样的痰标本就很有可能有口咽部菌群污染,痰培养的结果也是不可信的。通常使用“鳞状上皮细胞<10个/低倍视野,中性粒细胞>25个/低倍视野”作为合格痰的判定标准。有正常菌群污染的标本,如咯痰、鼻咽吸出物,不可置肉汤培养基或者其他增菌剂内送检,否则会影响真正病原菌的生长和分离,而且分离出的细菌因不能做细菌计数,故不能区分感染菌和污染菌。鼻咽吸引、气管插管吸引、经气管切开处气管吸引、经纤支镜吸引(保护性毛刷)操作虽然各不相同,但是吸出物标本处理原则与咯痰标本处理原则相同。肺泡灌洗液因为对呼吸道分泌物进行人为稀释,可对灌洗液离心后再送检,以提高检出率。环甲膜穿刺气管内吸引已较少应用,经皮针吸肺活检也是一种创伤性的检查手段,目前在肺部感染的诊断中,只推荐用于免疫功能低下的肺炎,或严重肺炎初始治疗失败时。肺炎伴发胸腔积液比较常见,约占10%~50%,但通常液量较少。虽然多数胸水不能发现细菌,但因为胸水系无污染的微生物标本,如出现阳性结果对于临床具有非常重要的指导意义。胸腔穿刺是胸水留取的主要方法,当胸水量少时行超声引导是非常必要的,严格消毒避免皮肤定植菌如表皮葡萄糖球菌、类白喉杆菌等污染。胸水细菌培养的标本量一般需要10~40ml,近年来主张将胸水5~10ml直接注入到血培养瓶中送检,可提高细菌检出率。血培养是一种简单易行的肺部感染病原诊断方法,一般情况下血培养阳性率较低,重症肺炎和免疫抑制患者则较高,血标本采集方便、安全,且污染机会少、特异性高,肺炎患者血培养和痰培养分离到相同细菌,该菌可以确定为肺部感染的病原菌。如仅为血培养阳性,但不能用其他原因如腹腔感染、静脉导管解释菌血症原因时,血液中所分离的细菌也可认为是肺部感染的病原菌。因此,对于重症或者免疫抑制宿主肺炎患者,应该尽早、多次采血做细菌和真菌培养。血培养通常在双侧手臂静脉各取一份10~20ml,直接接种至需氧、厌氧培养瓶中送检验科血培养仪行细菌培养,通常情况下血培养7天后根据培养瓶内培养基特定颜色变化判断是否阳性并作后期鉴定。常规静脉抽血得到的血清还可行病原微生物特异抗原、核酸等检测。所有的呼吸道微生物标本尽量在抗生素使用前采集,被口腔部菌群污染的标本如咳痰、导痰、经口腔或鼻腔吸引和直接经纤维支气管镜吸引标本均不可用于厌氧菌培养。采用保护性毛经纤支镜吸引、经皮针吸肺活检等标本则可用于厌氧菌培养。盛标本的容器须经高压灭菌处理,但不得使用消毒剂,因为其可杀死采集的病原微生物,同时也需做到标本盒无破漏,避免对医务人员造成危害。某些特殊致病菌通常需要特殊的染色方法或者特殊的培养方法方可鉴定出来,故对于标本信息的标注非常重要,对于高度怀疑某种特殊病原微生物感染尤其需要特殊标明[1, 2]。三、呼吸道微生物标本镜检与培养结果判读痰涂片经染色后油镜下直接观察,主要针对普通细菌、真菌、结核杆菌等进行鉴定。最常见的细菌染色方法为革兰染色,染色后根据细菌的染色情况和形态,首先区分革兰阳性或者阴性,球菌或者杆菌,涂片结果回报较快,根据结果可初步指导临床用药,例如革兰阳性球菌可采用青霉素或者一二代头孢治疗,根据当地细菌耐药情况可加用或者不加用β内酰胺酶抑制剂,革兰阴性杆菌则多选用三四代头孢或者喹诺酮类药物。在诊断肺炎链球菌肺炎中应用最多,镜检见到典型革兰阳性柳叶刀样的双球菌,如果每个油镜视野中超过10个,就可以确定肺炎链球菌肺炎的诊断。咯痰标本直接涂片发现真菌、菌丝、孢子等结果时诊断意义不大,但是在采取保护措施后肺深部吸引物涂片发现真菌,其临床意义较大。痰涂片萋尼抗酸染色是确诊开放性肺结核病的主要手段,如多次发现痰涂片抗酸染色阳性,可基本确诊为开放性肺结核,如患者长期卧床免疫力低下和结核感染症状不典型,也需考虑非结核分枝杆菌感染的可能。相差显微镜镜检是诊断皮炎芽生菌肺炎、粗球孢子菌肺炎、新型隐球菌肺炎以及曲菌肺炎的重要手段。痰培养可以提高检查的敏感性,并最终确定致病菌,并鉴定到种。痰培养首先必须是合格的痰标本,痰培养前避免使用抗生素。洗痰和痰定量培养技术可以提高痰培养的敏感性和特异性。用灭菌生理盐水洗去痰标本中的唾液,可以减少口咽部菌群的污染。痰定量培养同样有助于鉴别致病菌和寄生菌。痰定量培养由于去除了可能的污染菌,诊断的特异性得到提高。由于正常菌污染程度不同,不同来源的呼吸道微生物标本致病菌判定的标准不一,普通痰定量培养诊断致病菌通常需要大于106cfu/ml(菌落形成单位/毫升),经人工气道气管内吸引物定量培养致病菌的诊断标准也为106cfu/ml;经纤支镜防污染支气管肺泡灌洗液(BALF)细菌的定量培养以104cfu/ml作为判定污染菌和致病菌的界限值;有套管保护的标本毛刷(PSB)直接插入感染部位采集的分泌物定量培养大于103cfu/ml即可判定为致病菌;胸水和血液培养结果阳性临床价值更大。痰培养结果要结合痰涂片检查,加以解释。如果痰涂片革兰染色发现某种优势菌,在痰培养时,就可以指导临床微生物医师有目的去寻找这种致病菌,提高培养的阳性率,如果痰培养结果与痰涂片结果相符,有很强的提示诊断价值。需要注意的是,实验室如果分离出多种细菌,一般只回报5种,包括3种需氧菌,2种厌氧菌。如果痰涂片与痰培养不相符,这样痰培养的结果就要慎重考虑,因为这可能是痰标本中某种占少数的细菌在体外培养时,适应体外培养条件大量繁殖,因此掩盖了痰标本中占多数但营养要求高、生长缓慢的细菌。不同的致病微生物需要不同的培养基,例如血琼脂平皿用来培养葡萄球菌、肺炎链球菌;巧克力琼脂平皿用来培养流感嗜血杆菌;中国蓝平皿用来培养肠杆菌科菌和铜绿假单胞菌, Sabouraud葡萄糖琼脂平皿培养真菌等。军团菌不是上呼吸道的正常菌群,只要正常呼吸道标本军团菌培养阳性,诊断急性感染的特异性为100%。但是军团菌生长需要特殊的培养基,并非所有实验室均能满足条件。据报道军团菌肺炎痰标本培养的阳性率为11%~80%[2-4]。四、呼吸道微生物抗原和血清学检查抗原和血清学检查主要用于非典型肺炎的诊断,包括军团菌、支原体、衣原体,以及病毒等。直接荧光抗体法(DFA)检测痰、BALF或肺组织中抗原是军团菌感染诊断的主要手段常用试剂仅能检测肺炎军团菌。DFA法敏感性22%~75%,抗生素治疗后4~6天仍能在痰中检测到军团菌抗原,DFA的特异性在90%以上。DFA阴性不能排除军团菌感染。尿抗原法可辅助诊断军团菌感染,尿抗原大约在急性感染出现症状后3天出现,可以持续到症状好转数月以后,但仅能检测血清1型肺炎军团菌。急性期和恢复期血清中军团菌抗体效价4倍变化才能诊断军团菌感染,也仅能检测肺炎军团菌血清1型,且敏感性较低,无法早期诊断军团菌感染,单份血清抗体效价>1:256也提示诊断,但阳性率小于30%。肺炎支原体可以在感染者的咽拭子和痰液中分离出来,但培养时间较长而且急性感染后数月内仍可以检出,其阳性培养结果不能确定急性感染。最好的诊断方法为血清学检查,常用补体结合试验(CF),主要检测lgM抗体,双份血清抗体效价4倍升高可以明确诊断,单份血清抗体效价>1:64可以提示诊断,敏感性为33%~70%。IgM抗体在感染的第1周出现,3~4周达到高峰,平台期数月,2~3年后才逐渐消失。免疫荧光法、凝集法、ELISA法检测肺炎支原体抗体的敏感性、特异性更高。冷凝集试验也是检测IgM抗体(冷凝集素)也可诊断,但冷凝集素不是肺炎支原体的特异抗体,低效价也可见于其他下呼吸道感染。肺炎衣原体分离和培养困难,部分健康人上呼吸道可以携带肺炎衣原体,培养阳性不足以诊断衣原体感染,诊断肺炎衣原体感染也主要是依靠血清学方法,CF法也最常用,但其通常针对所有衣原体,不单纯是肺炎衣原体,对复发患者和老年患者的敏感性和特异性不高。与肺炎支原体诊断标准相同,双份血清抗体效价4倍升高,单份血清抗体效价>1:64可提示诊断。在HIV感染者或其他免疫功能低下的患者,MIF法检测肺炎衣原体感染有一定困难。呼吸道病毒通常通过细胞培养时出现细胞病变效应(CPE)或培养细胞表面出现血细胞凝集抗原来检测。例如,流感病毒和副流感病毒在人二倍体成纤维细胞上不出现CPE,但在猴肾细胞却很容易出现,而巨细胞病毒却只在二倍体成纤维细胞上生长。病毒培养通常需要3~4天才能检测到流感病毒的CPE,巨细胞病毒则需要8~9天。病毒培养后离心,单克隆抗体检测病毒复制,可以早期诊断。病毒培养的结果必须结合标本来源、分离部位病毒可能的携带率,以及流行病学特性分析。对于流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒,无论从呼吸道分泌物还是肺组织中分离出来,都可以明确诊断;如果是从呼吸道分泌物中分离出腺病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒,仅提示诊断,从肺组织分离出来方可明确诊断。如果病毒培养阴性,而临床怀疑流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒感染,可以通过血清学检查来帮助诊断,与前几类病原体相同,急性期和恢复期抗体效价4倍升高可以确定诊断。DNA探针、PCR技术也常用于难以培养的微生物的快速检测,但是其价格较为昂贵,技术的稳定性不佳,各实验室的质控不一,诊断的标准也难以统一,推广应用还需进一步努力[5, 6]。五、呼吸道微生物药敏实验及结果判断抗菌药物敏感试验是测定抗菌药物在体外对病原菌有无抑制作用的方法。评定药敏结果的方法有两种,以抑制细菌生长为标准,常用最低抑菌浓度(MIC)表示;以杀灭细菌为标准(活菌减少99.9%以上),则用最低杀菌浓度(MBC)表示。一般说来,抗菌药物在体内的有效治疗浓度应是MIC的2~4倍。将可抑制50%受试菌株生长的最低抑菌浓度称为MIC50,可抑制90%受试菌株生长的最低抑菌浓度称为MIC90。常用的药敏试验方法包括稀释法、琼脂扩散法、Etest法等。根据临床用药后药物在体内的浓度与所测MIC的比值,又可将药敏结果判定分为敏感、中敏和耐药三种。敏感表示使用某抗菌药物推荐剂量时,所测菌株能被其正常药物浓度所抑制。中敏表示使用某抗菌药物推荐剂量时,其正常药物浓度接近该菌MIC,抑菌效果可能较低,但可以在允许范围内加大用药剂量。耐药指按常规剂量表,在抗菌药物通常可达到的浓度时菌株不能被抑制,使用该药物时疗效不可靠。复杂的感染病症与病原菌种类、不断加重的耐药特性和为数众多的可选药物品种,使临床医师合理、正确选用抗菌药物已变得越来越困难。虽然体外药敏试验通常有一定的时间滞后性,但是对于难治性呼吸道感染患者,依据药敏试验调整用药对其治疗有非常大的帮助[1]。小结:呼吸道微生物种类及特点,呼吸道标本的留取,呼吸道标本涂片及培养,病原体血清学检测和药敏试验等相关知识对于基层呼吸道感染患者的诊治非常重要,需要我们熟练掌握,从而提高诊疗水平。参考文献[1] 蔡柏蔷, 李龙芸. 协和呼吸病学 第2版[G]. 中国协和医科大学出版社, 2011.[2] 钟南山, 刘又宁. 呼吸病学 第2版[G]. 人民卫生出版社, 2012.[3] (美)J. 迈克尔. 米勒(J. Michael Miller). 美国微生物学会临床微生物标本送检指南 第2版[M]. 马小军, 周炯, 杨启文, 等, 译. 科学技术文献出版社, 2013.[4] 陈华根, 刘小花, 许颖. 常见呼吸道病原体的实验室检测[J]. 检验医学与临床, 2014(20):2920-2921.[5] 韩卫宁, 张正姬, 雅雪蓉, 等. 分子鉴别诊断(MDD)技术在呼吸道病原体检测中的应用[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2010(11):1146-1148.[6] 王红. 非典型呼吸道病原体检测方法研究进展[J]. 内科, 2015(04):560-562.
呼吸道传染病是指病原体从人体的鼻腔、咽喉、气管和支气管等呼吸道感染侵入而引起的有传染性的疾病。呼吸道传染病90%以上的病原体为病毒,好发于冬春季节,主要通过空气飞沫传播,也可通过直接密切接触或间接接触传播,人群对多数呼吸道传染病普遍易感,特别是大中小学生、儿童和体弱多病者。冬春季由于天气寒冷,人们户外活动减少,多集中在室内,增加了传染机会。开窗通风较少使得室内外的空气很难交换,在空气相对静止的室内,带有病菌、病毒的飞沫在空气中漂浮,人在室内呆的时间长,空气不新鲜,容易感染呼吸道传染病。另外,寒冷的空气会使鼻黏膜的血管收缩,降低呼吸道的抵抗力,也是容易得病的一个原因。目前常见呼吸道传染病主要有水痘、麻疹、风疹、流行性腮腺炎、流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)、流行性感冒(甲型H1N1流感)、人感染高致病性禽流感/非典型肺炎等,近年来腺病毒感染时有局部流行。以上除水痘、腺病毒感染外均为我国传染病防治法规定的报告管理传染病。影响急性呼吸道感染发病的因素,主要与人口密度、居住条件、外出感染机会,以及易感者在人群中的比例等有关。呼吸道传染病具有以下特点:1、好发于冬春季节;2、传染源为病人及病毒携带者;3、飞沫传播,传染性强;4、潜伏期短,发病急;5、在免疫力较低的人群中,发病率可呈现周期性升高现象,病后免疫力不牢固;6、同一病毒可出现反复感染,不同病毒引起同一疾病表现。常见的呼吸道传染病及其主要表现:1、流行性感冒主要表现为发热、鼻塞、流涕、咳嗽、乏力、全身酸痛等。由流行性感冒病毒引起,包括甲、乙、丙3个型。流感病毒抵抗力较弱,不耐热,但能耐寒耐冷,对干燥、日光、紫外线及乙醚、甲醛、乳酸等化学药物也很敏感,其特点为传染性强、传播速度快。潜伏期多为1~4 天。患者自发病后5 天内均可从鼻涕、口涎、痰液等分泌物排出病毒,传染期约1 周,以病初2~3 天传染性最强。甲型流感病毒抗原易发生变异,曾多次引起世界性大流行,每次流行死亡人数达数百万,甚至上千万计。2009年席卷全球的新型甲型H1N1流感即为甲型流感的一种。我国是新型流感病毒出现的高发区域。近年来,新型流感病毒多次在我国多次局部暴发流行,流行株有H1N1、H3N2、H5N1、H7N9、H5N6等亚型。乙型流感病毒对人类致病性较低,常局部爆发;丙型流感病毒主要侵犯婴幼儿或只引起人类轻微的上呼吸道感染,很少流行。2、腺病毒已知感染人类腺病毒有7 组57 个血清型,以1、3、7、11、14、21、55 等型常见,通常可引起呼吸道、眼部及胃肠道感染,少数情况下可引起膀胱和肝脏感染,偶见致胰腺、心脏、中枢神经系统疾病。腺病毒导致呼吸道感染的潜伏期为3~12 天,多为4~5 天,主要发生于生活在封闭环境内的人群。免疫力低下或者免疫抑制的儿童、新兵和老年人等是腺病毒感染的高危人群。临床表现除发烧、咳嗽、咽喉痛等上呼吸道症状外,还会伴随肺部炎症。3、SARS冠状病毒2003年发现的SARS,为由冠状病毒引起的的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)也称传染性非典型肺炎。发病后可有发热、头痛、关节痛、干咳、气短、、呼吸困难等表现,可导致多器官功能衰竭,其死亡率达10%左右,如患者本身患有基础病,死亡率可达40-50%。3、 麻疹、风疹、腮腺炎、水痘以发热、头面部、手足、躯干皮疹、水疱和腮腺肿大为主要表现。虽然病毒本身导致的症状可能并不严重,但如果不积极治疗,也可能导致肺炎、脑炎等的并发症,其中腮腺炎还可能睾丸炎、卵巢炎,对患者生育功能造成影响。孕妇感染风疹后还可能致致胎儿致畸。严重者可以留有后遗症。如果未接种相应疫苗,并控制措施不严,可造成疾病在学校、托幼机构内的流行。呼吸道传染病的有哪些预防控制措施?预防呼吸道病,主要可采取以下措施:1、保持良好的个人及环境卫生。2、勤洗手,使用肥皂或洗手液并用流动水洗手,不用污浊的毛巾擦手。双手接触呼吸道分泌物后(如打喷嚏后)应立即洗手。3、打喷嚏或咳嗽时应用手帕或纸巾掩住口鼻,避免飞沫污染他人。患者在家或外出时佩戴口罩,以免传染他人。4、均衡饮食、适量运动、充足休息,避免过度疲劳。5、学校教室、宿舍等人员集中的场所每天应开窗通风数次(冬天要避免穿堂风),保持室内空气新鲜。6、在呼吸道传染病高发期,尽量不到人多拥挤、空气污浊的场所;不得已必须去时,最好戴口罩。7、在医生指导下进行预防接种。8、防控呼吸道传染病,关键要做到 “四早”,即:早发现、早报告、早隔离、早治疗。目前针对病毒感染尚无特效的方法,达菲、金刚烷胺对甲型流感病毒复制有抑制作用,在预防和治疗上有一定效果;中药的金银花、板兰根、大青叶等在减轻症状缩短病程方面也具有一定疗效。目前主要是对症治疗及预防继发细菌感染。接种疫苗是预防传染病的最佳手段,目前对流感、麻疹、风疹、腮腺炎、水痘等均有相应的疫苗可以预防,其中麻诊、风疹、腮腺炎疫苗国家已纳入扩大免疫规划范围,符合条件的适龄儿童可在当地卫生院进行免费接种。
2014年3月21日11时25分,一名43岁的昏迷女性由外地转入我院呼吸内科重症监护室,满面潮红,呼吸急促,已处于深度昏迷,肺CT示双肺大片实变,几乎见不到正常肺野。“救救我爱人吧,她才40岁啊,家里还有两个上学的孩子呢……”患者家属满含眼泪的眼里充满了渴求的目光。呼吸科韩志海主任迅速组建了救治小组,给予气管插管,呼吸机辅助呼吸并进行了生命支持治疗。患者反复高热、咳铁锈色脓痰,1月内双肺大面积实变,病情进展如此迅速,重症肺炎毋庸置疑,病原菌呢?是病毒还是细菌?真菌?针对如此情况,治疗小组决定先给予广谱覆盖抗生素治疗,同时反复行气管镜检查,采集病原学标本。经过与检验科大夫反复交流,最终明确了病原菌为肺奴卡菌重症感染。奴卡菌感染?年轻的医师都露出了迷茫的眼神。“肺奴卡菌病,该病在临床上较罕见,这应该是目前我院接收的第一例患者,临床上奴卡菌病系由奴卡氏菌属引起的局限性或播散性、急性或慢性化脓性疾病,星形奴卡菌主要引起侵袭性疾病,是一种条件致病菌,存在于土壤,带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体,然后局限于某一器官或组织,或经血循环散播至脑、肾或其他器官。该病死亡率较高…..”,在韩志海、陈旭昕两位博士的讲解下,大家对奴卡菌感染有了初步了解。3月22日,迅速给患者目前报道治疗奴卡菌感染的有效药物—新诺明,3月23日,病情并未向大家期待的那样好转,患者仍反复高热,气道大量血性脓痰,沉重的经济压力及无明显好转的病情,让这个来自农村的家庭要支撑不下去了,“她能好吗?我们还有两个孩子,他们都在上学,我不得不为我的孩子以后着想。”来自农村的汉子低着头,将泪水洒在了衣襟上。“她还很年轻,再给我们几天时间好吗?”,治疗小组多次同患者家属交流、鼓励。并带领大家查询大量临床资料,分析总结,重新拟定了新诺明+利奈唑胺+泰能+阿米卡星联合治疗方案,并每日气管镜下吸痰,在那段时间里,每位经过床旁的医生、护士都会主动地为她吸痰,精心的呵护,功夫不负有心人,4天后,病情出现转机,患者体温高峰下移;4月1日患者体温正常,撤掉镇静药物,复查胸片示肺部阴影吸收明显;4月3日患者意识良好,自主呼吸逐渐恢复正常;4月7日脱机拔管,4月10日,体温已恢复正常多天,她再次站了起来, 复查肺部CT双肺病变已大部分吸收;4月15日,她可以自己走出病房,将那最灿烂的微笑送给了与她共同奋斗近1月的医护人员。
中央气道阻塞常继发于多种气道良、恶性病变(表1)。其症状可以突然发生(如异物吸入)或逐渐发展(大多数气道内恶性肿瘤),多数情况下易因对气道阻塞的认识不足而被误诊为哮喘或慢性阻塞性肺病而延误诊断和治疗[1]。介入治疗是解决中央气道阻塞的良好方法。操作应在专门手术室(含设备)并由经验丰富的专科医生进行操作。术前应由多学科医生充分讨论病人病情及介入方式。术前病人病情的稳定性,对预后的要求及对潜在并发症认识是否充足也会对手术的成功与否产生潜在影响[2-5]。表1:导致气道阻塞的疾病原发性恶性疾病:非恶性肿瘤:原发气道内恶性肿瘤淋巴结肿大支气管肺癌 结节病 气管囊性腺样癌粘液表皮样肿瘤 类癌 感染性淋巴结肿大 (如结核) 血管系带(sling)浆细胞恶性肿瘤 软骨病变转移性恶性肿瘤 支气管肺癌 乳腺癌 肾癌 甲状腺癌 肠癌 肉瘤 黑色素瘤 复发性多软骨炎 肉芽组织增生 气管插管 气管切开 气管支架 异物 手术吻合口 韦格内肉芽肿 喉癌 食道癌 纵隔肿瘤 胸腺瘤 甲状腺癌 畸胎瘤 淋巴结肿大 上述恶性肿瘤侵袭淋巴结 淋巴瘤 假性肿瘤 错构瘤 淀粉样变 乳头瘤样增生 气道动力性病变 气管支气管软化 弥漫性气道内病变 特发性 结核性 结节病 其它 胸内甲状腺 粘液栓 声带麻痹 会厌炎 血块本文就近年来中央气道阻塞的诊断及治疗方法综述如下:中央气道阻塞的诊断: 气道阻塞的功能表现就是通气和氧和的降低。小的气道阻塞往往因通气气流受限轻微而无症状。然而,当呼吸道存在感染时,患者也可能会因为病变的水肿或分泌物的增多而症状突然加重。在这种阻塞达到临界点之前的气道阻塞患者被误诊为哮喘发作或COPD急性加重的情况并不少见。气道阻塞也常常被误诊为肺炎,所以如果肺炎患者6周还没有消散就必须行气管镜检查以除外气道阻塞。当气流受限达到临界点之后患者就会出现明显症状和体征。多数患者表现为持续性单调的哮鸣音。高调的喘鸣是声门下或主气管阻塞的标志,随之而来的呼吸困难往往预示着呼吸衰竭的发生。患者病情的进展取决于原发病灶性质和位置(如气管内异物往往症状较急而胸内甲状腺往往较慢,主气管阻塞症状重而支气管阻塞症状轻)。长期气管插管或切开也大大增加了气管狭窄或软化的风险。长期以来,有许多临床研究致力于中央气道阻塞及程度的确诊,已达成以下共识:1、普通胸部x线平片很难确诊。2、普通肺部CT检查可以发现气道阻塞但敏感性欠佳。如果怀疑气道阻塞并且时间允许,最好行高分辨CT检查并进行三维重建,这不仅能确诊且能分辨阻塞程度,对接下来的介入治疗也有重要参考价值[6]。3、肺功能检查:特征性的流速-容量环改变对气道阻塞的诊断有重要的参考价值[3-6]:(1)如图2所示,流速-容量环能反应气道阻塞的情况。气道阻塞越严重,同等流速得到的容量越小。即使在没有症状的情况下,流速-容量环发生改变提示气道直径小于8mm。(2)图3提示了不同气道阻塞的情况下流速-容量环的形状。左侧图显示是主气道有固定阻塞病变的肺功能,中间的图是胸腔外动态阻塞,所以流速容量环的吸气部分出现限制图形,而右侧的图是胸腔内动态阻塞,所以图形与中间图形变化相反,表现为呼气部分限制。(3)主支气管阻塞的流速-容量环改变图4、5展示了单侧主气管完全阻塞治疗前后的流速-容量环,提示吸、呼气流速与容量与气道的直径呈正相关。(4)支气管阻塞在支架置入后的流速容量环显示吸气相带有一个尾巴。4、当然,气管镜检查是诊断气管阻塞的金标准。通常情况下,外压性的气道阻塞只能通过气管镜检查明确诊断。中央气道阻塞处理:中央气道阻塞的处理通常分为两个阶段:初期稳定病情阶段和气道内介入阶段。初期稳定病情阶段:对于一个病情稳定的病人,必须行肺部影像学和肺功能检查。如果病人气道阻塞严重,肺功能极差,则必须采取措施使病情稳定以确保介入治疗时通气和氧和的安全。首选气管插管。这对呼吸依然正常的患者是最好的选择,当然由于需要中度左右的麻醉,可能对一部分呼吸功能较差的患者存在一定风险。对于气道阻塞严重的患者,采用具有通气功能的硬质支气管镜是控制气道的优先选择。硬质支气管镜不仅在观察的同时能够提供足够的通气,还能够提供治疗功能。在紧急情况下,硬质支气管镜还能够扩张气道[7]。支气管镜检查应该在气道保证安全并有充分的气体交换后进行。支气管镜检查可以观察气道情况及病变情况,对病变进行活检并吸取远端的分泌物。获得的资料对进一步的治疗尤其是扩张阻塞的中央气道有重要参考价值。再次需要指出的是,内镜下介入诊断、治疗必须由经过培训且经验丰富的专家团队进行。在气道阻塞介入治疗后最好应用合适的抗生素。目前尚无证据证明气道介入治疗后经验性应用抗生素无效。同样,也无证据证明激素对治疗后减少并发症有积极效果。气道介入治疗:完成内镜检查、评估并讨论治疗方案后,进一步的介入治疗就可以进行了。近年来,气道内介入治疗方法和数量增加明显,选用何种介入方法要根据患者情况谨慎选择。多种方法的联合应用可能在治疗后气道分泌物的产生和远期效果方面优于单纯的气道扩张[8]。表2:各种治疗方法对中央气道阻塞的效果操作名称气道内病变外压型病变混合型病变激光+-+电凝+-+冷冻+*-+*近距离放疗(内照射)+*-+*APC+-+光动力+*-+*支架置入—++#*:预计要发生呼吸衰竭时为禁忌症。#:适应症:介入治疗后管腔内径小于正常的50%。当患者预期气道内出血较多且病情不稳定时首选硬质气管镜。硬质气管镜不会燃烧也成为许多内镜下激光治疗的最佳选择。当然在大多数情况下,由于容易操作还是会选择纤维支气管镜。异物的取出:儿童气管内异物的发生率远高于成人,也容易导致突然且致死性的气道阻塞。现有的资料都表明,硬质气管镜和纤维支气管镜在异物取出选择时没有差异。硬镜或球囊扩张:在紧急情况下,可以在全麻后对阻塞气道行硬镜或球囊扩张。手术前给与患者充分氧和,硬镜可以穿过并取出阻塞组织而达到扩张气道的目的,当然,硬镜和球囊扩张都可以把阻塞组织挤压到气管边缘。手术过程中出血并不多。球囊扩张可以通过纤维支气管镜很好进行[9]。在气管插管等导致气道狭窄等不太紧急的情况下,硬镜也是个良好的选择。与球囊扩张相比,硬镜治疗的优点是粘膜损伤少,术后继发的肉芽增生较少。球囊扩张对气管内肿瘤或外压型狭窄能取得立竿见影的效果,缺点是这种效果不能持久。治疗后的粘膜破坏引起的肉芽和组织增生很快引起再狭窄。由于这个原因,球囊扩张一般不会单独进行,往往随后会进行激光治疗或支架置入[10-11]。激光治疗:ND:YAG激光治疗常常在硬镜下进行,也可以由经验丰富的内镜专家在纤维支气管镜下进行。组织和激光的相互作用使得气道内阻塞组织被去除。激光治疗的适应症是较短的气道阻塞,并且远端官腔可见。这项技术大多应由于管腔内恶性肿瘤、气管插管或切开后导致的气管狭窄。手术对管腔的扩张效果明显而且出血很少。缺点同球囊扩张一样是持续时间较短[12-13]。大量的研究证实了专家进行激光手术的安全性。并发症包括气管插管、气道内组织的、燃烧和气管镜本身的烧灼损伤,严重的会发生低氧血症甚至呼吸衰竭[14]。电凝和APC:这些治疗也是靠热力摧毁阻塞管腔的组织。电凝治疗时高频电流可以通过双极探头到达组织,产生热量导致组织坏死。APC是一种相似的介入治疗方法。氩气通过穿过气管镜到达组织的聚四氟乙烯探头射出,在高频电流和电子弧的作用下离子化,从而达到不直接接触组织而使组织坏死的目的。治疗深度大约2-3mm,这使得APC成为治疗组织表面出血、较小面积肉芽组织和乳头状肿瘤的有力工具[15]。光动力治疗:适用于那些激光治疗效果欠佳的管腔内肿瘤患者。肿瘤组织通过注射光敏物质并经过合适的时间,这些组织再经过630nm的激光照射就会发生非热性组织坏死。由于渗透治疗深度能够达到5-10mm,光动力治疗也适合管腔完全堵塞的患者,后续用纤维支气管镜取出坏死物质和清除分泌物是必要的。光动力治疗的副作用是治疗可能会引起长达6周皮肤的光敏[16-17]。冷冻治疗:同激光等热力治疗相反,冷冻治疗靠反复的冷冻/加热循环导致组织坏死。冷冻治疗可以通过纤维支气管镜进行。由于治疗需要反复进行,并需要反复取出坏死组织,冷冻治疗耗时比激光治疗要长得多[18-19]。冷冻治疗可用于气管完全堵塞的患者,但由于其治疗作用有延迟现象,所以不推荐用于病情危重或急诊病人。对任何介入需要气道内介入治疗的患者来讲,较长时间的稳定性是很必要的,内照射或支架置入能达到这个效果。气管外放疗或气管内照射:气管内照射对气道阻塞的患者来讲是一种易操作的有效的治疗方法,也具有很好的治疗后效应。气管外照射可能对胸腔内正常组织产生不期望发生的放射效果从而影响气体的交换。气管内照射没有这些缺点,而且可用于已经过气管外照射的气道阻塞患者[20]。气道阻塞的患者经过气道内介入治疗如激光治疗后,内照射引导管可以通过气管镜放至需要治疗的部位,再次确认放置无误后,就可以通过引导管放入放射性物质了。内照射的副作用很少(气管-支气管炎),但也有严重出血和瘘管形成的报道。内照射后可以根据气道通畅的情况决定是否置入支架[21-22]。气管支架:在气道阻塞经过介入治疗开放后可以考虑支架置入。气管支架是气管外压迫、持续性支气管胸膜瘘或支气管食管瘘良好的介入选择。第一次气管、支气管支架的使用是在1990年,之后,大量的具有各种优缺点的支架被应用于临床[23-27]。硅酮支架价格不算昂贵,通常经过硬质支气管镜置入。大多数金属支架可以通过纤维之支气管镜置入,但价格昂贵,从而部分抵消了这类支架可以不在手术室、全麻下进行带来的好处。目前有多种复合材料制成的新型支架,但其优缺点正在进一步评估[28-32]。气管支架的持久性很好,但往往需要定期随访。患者需要携带置入支架类型和型号的卡片以便随访。支架置入不是气管插管的禁忌症,但如果支架放置在主气管,气管插管最好在气管镜引导下进行。为了避免位置改变,支架置入后的最初的随访必须谨慎进行。早期随访时不仅观察支架位置,选择性处理再阻塞和肉芽生长也很重要。按照美国的规定,支架置入后第一次随访应该在术后6-8周进行,在此期间金属支架的位置可以移动。之后,3-6月进行内镜下随访,当然如果支架有问题时可随时进行复查。外科切除:气道阻塞需要外科介入的指征是:严重的、良性的、距离比较短的阻塞。患者的选择比较严格,因为对局部阻塞的患者,手术的并发症和死亡率往往是患者难以接受的。气道阻塞患者的手术治疗应该在富有经验的医院由有丰富经验的医生进行。手术的术式常常是袖状切除和端对端的吻合。手术的并发症包括吻合口再狭窄并可能需要再次多种的介入性扩张,再手术和永久性的气管插管。这些并发症在一个单中心的900病例的报告中发生率为9%。在这个报告中,这些并发症发生的高危因素包括糖尿病,气管-支气管手术病史,长于4cm的狭窄和咽喉气管的切除术等[33-36]。将来,随着生物工程技术的发展,可能出现可覆盖在年末组织表面的生物被膜,目前由于血管较少而很难实现的气管移植也可能随着肌肉瓣重建技术的发展而实现[37-46]。总之,中央气道阻塞可以是气道内或外的压迫导致,可以引起从气短到呼吸衰竭等的不同症状。对通气功能失代偿的患者,迅即的建立通气保证氧和是最重要的。接下来的气道介入方法的选择取决于病变的性质、介入方法的特点、和对维持时间的估计。通常情况下,最好的气道介入方法是几种方法的联合,并且这些方法能够在病情允许的时间内完成。随访对介入治疗是非常必要的。随访可以观察并发症的发生和介入治疗的效果。综合性的介入方法最好在经验丰富的中心由经验丰富的多学科气道介入治疗专家完成。球囊扩张/激光治疗电凝治疗APC球囊扩张支架置入球囊扩张近距离放疗体外放疗球囊扩张冷冻治疗激光治疗电凝治疗光动力治疗近距离放疗APC体外放疗气管内病变粘膜下或外压性病变气管内病变粘膜下或外压性病变否可能手术可能性手术中央气道阻塞急诊是否
1 临床资料患者,女,56岁,身高148cm,体重53kg,先天脊柱侧凸畸形50余年(图1-3)。近30年来反复发作憋喘、胸闷、咳嗽、咳痰症状,近10年来反复发作颜面浮肿,夜间不能平卧,常呈左侧卧位或俯卧位。患者入院前1个月出现活动后气短,喘憋加重、颜面及双下肢水肿,咳大量黄脓痰。入院查体:俯卧位。神志淡漠。颈静脉怒张,颜面明显浮肿。双肺大量痰鸣音及哮鸣音。心率110次/份,律尚齐。腹水征阴性。双下肢轻度浮肿。治疗经过(表1-2):入院后急查动脉血气分析示动脉血氧分压(PaO2)25mmHg,二氧化碳分压(PaCO2)132 mmHg,有效氧饱和度(SaO2)测不出,PH值7.185,诊断考虑长期脊柱侧凸畸形致肺原性心脏病,2型呼吸衰竭,心力衰竭。迅速给以气管插管呼吸机辅助呼吸,并给以碳青霉烯类抗生素广谱抗感染治疗,及扩张支气管、强心、利尿治疗(表1)。治疗7d后患者症状逐渐好转,呼吸力学、血气分析均明显好转,予拔除气管插管,行无创呼吸机辅助呼吸,因患者不能配合,未能继续使用,给予持续地流量吸氧。3d后患者再次出现嗜睡,查血气分析提示PaO241.1mmHg,PaCO2104.8 mmHg,SaO266.4%,PH值7.234,给予患者BiPAP呼吸机辅助呼吸治疗后效果欠佳,监测血气(1-18)提示PaO259.4mmHg,PaCO2136.9 mmHg,SaO287.2%,PH值7.185,遂再次气管插管,机械通气治疗。模式为SIMV,潮气量310ml,呼吸频率15次/分,吸呼比 1:1.7,氧浓度30%,PEEP 5cmH2O。同时根据深部吸痰培养结果提示铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌,根据药敏结果指导抗感染治疗,并给以祛痰、平喘、营养支持及定时吸痰治疗。机械通气10天后,逐渐脱机,锻炼自主呼吸。第14d后,拔除气管插管,行BiPAP呼吸机辅助呼吸。复查血气分析PaO271.1mmHg,PaCO256.1mmHg,SaO294.4%。患者可下地活动,一般状况好,睡眠时可平卧或右侧卧位,住院44天后出院,出院后继续给以无创呼吸机辅助呼吸。患者出院2月后随访,患者一般情况良好,无明显咳嗽、咳痰,夜间可平卧,间断应用BiPAP呼吸机治疗。表1.患者血气分析及呼吸机应用情况 住院时间 1d 3d 12d 14 30 动脉血气 PaO2 25mmHg PaCO2132mmHg SaO2 测不出 PH 7.185, PaO2 56.1mmHg PaCO2 58.3mmHg, SaO2 90.7% PH 7.185 PaO2 41.1mmHg PaCO2 104.8mmHg, SaO2 66.4% PH 7.234 PaO2 59.4mmHg PaCO2 136.9mmHg, SaO2 87.2% PH 7.180 PaO2 63.3mmHg PaCO2 56.6mmHg, SaO2 92.4% PH 7.418 治疗情况 气管插管机械通气 间断脱机 气管插管机械通气 BiPBAP 表2.患者痰细菌学及抗生素应用情况 住院时间 1d 3d 8d 14d 18d 痰培养结果 少量G-菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 抗生素应用情况 碳青霉烯类+莫西沙星 头孢哌酮/舒巴坦 碳青霉烯类+莫西沙星+氟康唑 头孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星+氟康唑 2 讨论文献报道,长期严重的脊柱侧凸畸形,可形成胸廓、肺动态和静态顺应性降低,呼吸功增加,肺泡通气量降低,气体分布和血流灌注异常,导致通气血流比例失衡,出现限制性通气功能障碍,最终导致呼吸衰竭,造成肺心病的发生[1]。本例患者严重脊柱侧凸畸形50余年,近30年来出现胸闷、气短、活动受限及夜间不能平卧,症状进行性加重,可能与患者脊柱畸形致气管扭曲、变形,分泌物不易咳出,久之导致慢性支气管炎及肺气肿、肺心病的发生有关。该患者此次出现呼吸道感染后,痰液阻塞气道,病情迅速加重,二氧化碳重度潴留,呼吸衰竭、心力衰竭。脊柱畸形伴呼吸衰竭救治成功的病例并不少见,但出现如此高的二氧化碳潴留而最终通过合理的抗生素等治疗、机械通气序贯治疗救治成功目前国内外尚属首次。该患者入院时动脉血PaO2 25mmHg,PaCO2132mmHg,SaO2测不出,PH 7.185。住院期间动脉血PaCO2也曾达到136.9mmHg,PH 7.180。入院后迅即给予有创机械通气,能够有效的给以吸痰引流,改善通气,广谱抗生素强力控制感染,并随时根据深部痰培养结果调整抗感染治疗。最终成功救治患者,痊愈出院。此类患者因脊柱畸形,肺容积明显减低,机械通气治疗过程中以较小的潮气量为宜,防止气压伤出现。有学者报道,选用6-8ml/kg未出现气压伤。同时给以较低的PEEP可改善氧合效果,减少因内源性PEEP造成的吸气肌对呼吸机的同步负荷。如果PEEP水平设置较高,则会使肺泡过度通气,影响心脏循环血量,减低氧供,加重组织缺氧,甚至出现血压下降。控制患者病情变化的最主要因素还在于对与患者肺部感染的控制,这是对于此类患者出现急性呼吸衰竭时最重要的治疗。在感染控制较好,通气功能有改善后,无创机械通气的序贯治疗非常重要,能保证继续给以改善气功能的同时,又可减少有创机械通气导致的感染和并发症的发生,缩短治疗时间。同时患者由于可能存在OSAS,此类患者在病情平稳后,可长期使用BiPAP治疗以改善患者通气,有助于延长生命,提高生活质量。
在冬季,门诊病人感冒后咳嗽很多,往往持续时间较长,可达2周甚至数月,根据最近在门诊的感觉,年轻人似较老年人更好发。咳嗽往往呈阵发性,大多影响睡眠,经多种抗生素治疗效果欠佳,非常痛苦,胸片及血常规检查往往正常。碰到这种情况我们应该怎么办呢?对于慢性咳嗽的定义还存在一定争论,大多把超过32周的咳嗽称为慢性咳嗽。慢性咳嗽往往有以下原因:1、感冒后咳嗽:感冒后气道反应性增高。由于感冒大多是病毒感染,往往会增敏气道,导致气道反应性增高。对哮喘病人来讲,容易诱发哮喘。我的经验,对感冒后咳嗽1-2周的患者,如胸片、血象正常,可适当加一些支气管扩张剂如茶碱、孟鲁司特等治疗,患者咳嗽缓解的速度会加快。 2、变异性哮喘:易误诊为慢性支气管炎,两者均以咳嗽为唯一或主要症状,胸部X线检查无明显异常,且都有自行缓解期。前者常有荨麻疹、皮肤湿疹、过敏性鼻炎等过敏性疾病。过敏原皮肤试验常对一种或数种抗原呈阳性反应。其咳嗽性质不同,前者异常剧烈,持续不解,以阵发性痉挛性干咳为主,偶有少量粘痰,夜间或晨起发作,影响睡眠,冷空气或运动诱发加重,抗炎、化痰止咳药无效。支气管激发试验或舒张试验阳性。 3、鼻后滴流综合征(PNDS) PNDS最早由美国学者提出,指鼻炎或鼻窦炎引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位,导致以咳嗽为主要表现的综合征。但这一定义并未被广泛接受。欧洲学者不用 PNDS这一诊断术语,而直接采用“鼻炎/鼻窦炎”来表示鼻部疾病引起的咳嗽。主要原因在于一些上气道疾病引起的咳嗽并无典型的鼻后滴流感、鹅卵石样征和 咽部黏液附着征。另外,目前无法明确上气道相关的咳嗽是由鼻后滴流直接刺激还是炎症直接刺激上气道咳嗽感受器所致。基于上述原因,2006年,美国胸科医 师学会(ACCP)咳嗽指南委员会修订第2版美国咳嗽诊治指南时,建议用“上气道咳嗽综合征”(UACS)替代PNDS。2009版指南采用了这一新的诊 断术语,并且对UACS的定义进行延伸和扩展。在美国第2版咳嗽指南中,UACS的定义仍然局限于鼻炎和鼻窦炎的范畴。事实上,除了鼻炎、鼻窦炎外,慢性 咽喉炎、慢性扁桃体炎等上气道疾病,甚至舌根部病变都可能引起咳嗽。因此,2009版指南定义的UACS同时包括了上述疾病。 尽管引入了UACS诊断术语,但2009版指南同时保留了PNDS的诊断术语,一方面是考虑指南的连续性,另一方面是对于部分具有典型鼻后滴流感的患 者,PNDS的诊断名词比较形象易懂。4、胃食管返流性咳嗽:咳嗽是胃食管反流最常见的食管外症状之一,其次为咽球感和(或)咽部异物感、咽喉灼痛、声音嘶哑。其咳嗽多为刺激性干咳,亦可表现为有痰的咳嗽。绝大多数为白天咳嗽,个别表现为夜间咳嗽,常伴胃灼热、反酸及胸痛、恶心等消化系统症状。但临床上也有不少患者完全没有反流症状,咳嗽是其唯一的临床表现。 24H食道PH监测可以诊断。其机理不清,可能与咽、喉、气管的咳嗽受体受反流物刺激有关。使用制酸剂或促胃肠动力药(如吗丁啉)或H2受体阻止剂、质子泵抑制剂可迅速减轻,但明显改善需5个月。中药辨证治疗对缓解病情效果较为明显。5、对国人来说,支气管内膜结核以咳嗽为主要症状的支气管结核并不少见,我科就有2个战士支气管内膜结核诊断为气管炎活哮喘。2005版指南首次将支气管结核纳入慢性咳嗽病因。当时采用“支气管内膜结核”是因为临床医师对该名称 “耳熟能详”。但实际上,支气管并无“内膜”这一解剖结构。因此,2009版指南摒弃了这个不规范的术语,用“气管-支气管结核”取而代之。以上是常见的病因,其他如肺癌、气管炎、服用ACEI药物等等也不可遗漏。以下是诊断流程,供参考。