【摘要】 目的 探讨腺泡状软组织肉瘤(Alveolar soft part sarcoma, ASPS)的临床特点、治疗方法和预后情况。方法 对我院近40年来收治的58例ASPS临床资料进行回顾性分析研究,并结合随访资料进行生存分析。结果 男27例,女31例。确诊年龄8~56岁,平均25.1岁。肿瘤发生于下肢33例,上肢13例,头颈部6例,躯干4例,腰大肌1例,阴道1例。除6例就诊时即发现远处转移未行手术治疗外,其余52例均行手术治疗。其中19例行局部切除术,33例行扩大切除术。19例术后接受辅助性放疗或化疗。全组总的三、五、十年生存率为89.54%,74.10%,57.68%。中位生存时间为125个月。男性患者的三、五、十年生存率为79.55%,67.15%,49.74%;女性患者的三、五、十年生存率为100.00%,81.57%,65.25%(P=0.026)。结论 腺泡状软组织肉瘤恶性程度不高,肿瘤生长较为缓慢,局部复发率不高,但远处转移较为常见。肺是其最常见的转移器官。但即便发生肺转移,预后仍较良好。手术切除仍是目前治疗局限期腺泡状软组织肉瘤的唯一有效手段。术后辅助性放化疗对控制局部复发和远处转移效果并不令人满意。女性患者的预后好于男性,是否与X染色体的易位有关,有待于进一步研究。 【主题词】 腺泡状软组织肉瘤; 治疗; 预后Clinical Features and prognosis of alveolar soft part sarcoma XU Li-bin, YU Sheng-ji, SHAO Yong-fu, Zhang Hong-tu, Zhao Zhen-guo. Department of Orthopedic Surgery, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College , Beijing 100021, China 【Abstract】 Objective To study the clinical features, treatment and prognosis of alveolar soft part sarcoma. Methods The clinical data of 58 such patients treated at our hospital from 1967 to 2006 were retrospectively analyzed. Results There were 31 females and 27 males, with age ranged from 8 to 56 years (mean 25.1 years). Primary sites were lower limber (n=33), upper limb (n=13), head and neck (n=6), trunk (n=4), psoas major (n=1), and vagina (n=1). Thirty-three patients had extensive resection, and 19 patients had local resection, except for 6 patients did not have operation because of distant metastasis. Nineteen patients received adjuvant radiotherapy or chemotherapy after operation. The total 3-, 5-, 10-year survival rates were 89.54%,74.10%,57.68%. The median survival time of the patients was 125 months. The 3-, 5-, 10-year survival rates were 100.00%,81.57%,65.25% and 79.55%,67.15%,49.74% in female patients and male patients, respectively. Conclusions Alveolar soft part sarcoma grows quite slowly. It does not often recur, but it is apt to metastasize. Lung is the most common organ of metastasis. However, survival even with the development of lung metastasis can be long. Achieve of complete microscopic resection is quite critical in localized alveolar soft part sarcoma. No survival advantage of adjuvant radiotherapy and/or chemotherapy could be demonstrated. The relationship of the much better prognosis in female patients and X chromosome translocation is needed to be more studied.【Subject words】 Alveolar soft part sarcoma; Treatment; Prognosis 腺泡状软组织肉瘤(Alveolar soft part sarcoma, ASPS)是一种罕见的软组织肿瘤, 因其镜下具有独特的腺泡状结构而得名。ASPS组织起源、生物学行为至今仍不明确,因此其临床特点、治疗方案选择及预后情况也有待于进一步研究。我院近40年共收治ASPS 58例,现分析报告如下。资料与方法1. 一般资料: 中国医学科学院肿瘤医院1967年7月至2006年6月间共收治腺泡状软组织肉瘤58例。男27例,女31例。确诊年龄8~56岁,平均25.1岁。其中≤30岁45例,>30岁13例。 肿瘤发生部位:下肢33例:其中臀部2例,大腿22例,小腿8例,足部1例;上肢13例:其中肩部3例,上臂4例,前臂5例,手部1例;躯干4例:其中背部3例,胸壁1例;头颈部6例:其中舌2例,眼1例,面部1例,下颌1例,颈部1例;其他部位:腰大肌1例,阴道1例。所有肿瘤均为单发。 症状及体征:主要症状为生长缓慢的深部软组织肿块。多数为无痛性,少数可有酸胀或麻木感。术前病程由数天至数年不等,最长10年,平均16.7个月。2. 外科治疗: 除6例就诊时即发现远处转移未行手术治疗外,其余52例均行手术治疗,其中我院手术31例,外院手术21例。肿瘤局部切除19例(其中2例因远处转移或肿瘤巨大广泛侵犯仅行姑息性切除),扩大切除33例。3. 辅助治疗: 50例肿瘤完全切除患者中,19例接受术后辅助性治疗。15例行局部放疗(剂量40Gy~70Gy),其中3例同时行预防性全肺照射(15Gy);4例行联合化疗(长春新碱、环磷酰胺、表阿霉素、足叶乙甙等)3~8个周期。4. 病理检查: 大体观察:肿瘤均位于深部肌肉或肌膜,呈椭圆形或圆形,部分为结节状。肿瘤大小由1厘米至二十几厘米不等。其中>5厘米:24例;2~5厘米:29例;≤2厘米:5例。肿瘤大部分界限清楚,部分有假包膜或不完整包膜。切面灰褐色或灰白色,可伴有出血坏死,少数有囊性变。 镜下:瘤细胞体积较大,呈多边形或圆形,界限清楚;核圆形或椭圆形,位于细胞之中或偏位;核仁明显,胞浆丰富且淡染。瘤细胞呈巢状分布,周围有丰富的窦状或裂隙状血管,可呈典型的“腺泡样”结构。5. 随访和统计学分析: 随访采用门诊复查、书信或电话等方式进行,随访截止日期为2006年7月31日。全组58例均获随访,随访率100%。随访时间2~246个月,中位52个月。生存分析利用SPSS13.0统计软件,应用Kaplan Meier方法进行,并行Log rank显著性检验。结果1. 复发和远处转移: 50例肿瘤完整切除患者中,11例出现局部复发,复发率22%。全组58例,31例(53%)发生肺转移,其中9例发生于就诊时或术后6月内;7例术后超过五年才发生肺转移,最晚一例肺转移发生于术后106个月。中位肺转移时间为术后或确诊后27个月。肺转移后的一、三、五年生存率仍可达96.77%、57.88%、49.61%,中位生存时间53个月。14例合并其他部位远处转移(骨、脑、肝、淋巴结、腹腔、直肠、乳腺等处)。2. 预后: 全组总的三、五、十年生存率为89.54%,74.10%,57.68%。中位生存时间125个月。男性患者的三、五、十年生存率为79.55%,67.15%,49.74%;女性患者的三、五、十年生存率为100.00%,81.57%,65.25%(P=0.026)。50例肿瘤完整切除患者的三、五、十年生存率为97.44%,79.83%,61.08%。讨论 腺泡状软组织肉瘤是一种罕见的软组织肿瘤。文献报道该肿瘤的发生率仅占软组织肉瘤的0.5%~1.0%[1]。关于ASPS的组织起源,目前尚不明确,曾先后出现过几种假说:颗粒细胞肌母细胞来源;非嗜铬性副神经节来源;肾小球球旁细胞来源;肌组织来源,但没有一种假说能得到合理和全面的验证,因此ASPS至今仍被归属于来源不明的软组织肿瘤。不过,近年来越来越多的研究提示ASPS可能来源于肌肉组织,特别是横纹肌组织:(1)超微结构观察发现:ASPS胞浆内可见具有诊断意义的细颗粒状和杆状结晶体,该结晶体在结构上与肌动蛋白相似[2]。(2)免疫组化研究表明:肌动蛋白、结蛋白、波形蛋白等肌相关标记在ASPS中均有不同程度的表达[1]。(3)分子生物学研究提示:肌调节蛋白、α-肌动蛋白等mRNA可在ASPS中表达[3]。 ASPS好发于青年人,发病高峰年龄为15~35岁。女性略多于男性。肿瘤好发于四肢软组织深部,尤以下肢多见。本组发生于四肢46例,占82.4%,其中下肢33例,占56.1%。临床症状主要为生长缓慢的深部软组织肿块,病程往往较长。本组病例病程平均16.7个月,最长10年。影像学检查除提示为高血供的肿瘤外,并无特异性表现[4]。 同其他软组织肉瘤不同,ASPS的局部复发率并不高。文献报道约为20%~30%。但Kayton等[5]和Ogose等[6] 分析发现:ASPS的复发与肿瘤的局部残存有关。并报道:在其行扩大切除术的病例组中,ASPS的复发率均为0%。本组11例出现局部复发,首次手术均仅行局部切除术,与Kayton和Ogose的结果一致。 ASPS血供极其丰富,病理学检查往往可以发现粗大的肿瘤血管,因此极易发生血行转移[1]。肺脏是其转移的最常见部位,但发生肺转移的时间并无明显规律可循。本组有31例(53%)发生肺转移,其中9例发生于就诊时或术后6月内;7例术后超过五年才发生肺转移,最晚一例肺转移发生于术后106个月。但是,ASPS生长速度缓慢,病情进展隐匿,即便发生肺转移,预后仍较良好。本组肺转移后的一、三、五年生存率仍可达96.77%、57.88%、49.61%,中位生存时间53个月,明显好于其他软组织肉瘤。但若发生脑转移则预后不佳。本组5例发生脑转移后,均在6个月内死亡。 手术切除仍是目前治疗局限期腺泡状软组织肉瘤的唯一有效手段[1]。同其他软组织肉瘤一样,彻底切除肿瘤对控制局部复发、远处转移以及降低病死率至关重要。本组33例行扩大切除术,均未发生局部复发,仅1例术后第52个月死亡,三、五、十年生存率为100.00%,90.91%,90.91%; 19例行局部切除术,其中11例(57.9%)发生局部复发,8例已病死,三、五、十年生存率为90.48%,68.43%,43.54%。Sherman等[7]曾建议:腺泡状软组织肉瘤应常规辅助放疗,以降低局部复发率。但对于已行扩大切除术的患者,局部复发少见,甚至为0%,故局部复发并非预后的重要因素[6],因此我们并不主张术后常规辅助放疗。对于术后辅助化疗,文献报道和我们均未发现其必要性[6]。因此,对于局限期腺泡状软组织肉瘤:我们建议行扩大切除术或根治性切除术,以期彻底切除肿瘤;若首次手术切缘不净或可疑,我们仍建议积极再次手术,扩大手术范围,避免肿瘤残存;若肿瘤位置特殊、无足够范围可供扩大切除者,我们才推荐行术后辅助性放疗。 性别可能是腺泡状软组织肉瘤预后的一个重要因素。本组男性患者的三、五、十年生存率为79.55%,67.15%,49.74%;女性患者的三、五、十年生存率为100.00%,81.57%,65.25%(P=0.026)。近年来,分子生物学研究发现:ASPS存在特异性的der(17)t(X:17)(p11.2:q25)的非平衡易位。此种易位必然意味着染色体断裂区Xp和17q25区的获得和缺失。Bu等[8]研究发现:腺泡状软组织肉瘤的许多临床特点与X染色体易位有关。女性ASPS患者的预后好于男性,是否与X染色体的转位(Xp染色体断裂区的获得)有关,有待于进一步研究。参考文献1. Lieberman PH, Brennan MF, Kimmel M, et al. Alveolar soft-part sarcoma. A clinico-pathologic study of half a century. Cancer, 1989, 63: 1-13.2. van Ruth S, van Coevorden F, Perterse JL, et al. Alveolar soft part sarcoma. a report of 15 cases. Eur J Cancer, 2002, 38: 1324-1328.3. Nakano H, Tateishi A, Imamur T, et al. RT-PCR suggests human skeletal muscle origin of alveolar soft-part sarcoma. Oncology, 2000, 58: 319-323.4. Lorigan JG, O’Keeffe FN, Evans HL, et al. The radiologic manifestations of alveolar soft-part sarcoma. AJR, 1989, 153:335-339.5. Kayton ML, Meyers P, Wexler LH, et al. Clinical presentation, treatment, and outcome of alveolar soft part sarcoma in children, adolescents, and young adults. J Pediatr Surg, 2006, 41: 187-193.6. Ogose A, Yazawa Y, Ueda T, et al. Alveolar soft part sarcoma in Japan: Multi-institutional study of 57 patients from the Japanese musculoskeletal oncology group. Oncology, 2003, 65: 7-13.7. Sherman N, Vavilala M, Pollock R, et al. Radiation therapy for alveolar soft part sarcoma. Med Pediatr Oncol, 1994, 22: 380-383.8. Bu X, Bernstein L. A proposed explanation for female predominance in alveolar soft part sarcoma. Noninactivation of X; autosome translocation fusion gene? Cancer, 2005, 103: 1245-1253.
[ABSTRACT] BACKGROUND&OBJECTIVE:Epithelioid sarcoma iS a rare soft tissue sarcoma with a high propensity for aggressiveness,regional nodal spread. and distant metastases.This study was to investigate the clinical features,diagnosis,treatment, and prognosis of epithelioid sarcoma.METHODS:The clinicaI data of 1 4 patients with epithelioid sarcoma,admitfed to our hospital frOm 1 990 to 2005. were analyzed. All of the 14 patients received initiaI operations at other hospitals.Eleven patients received extensive excision(9 patients)or amputation(2 patients),and 4 Of them also received local lymph node dissection at our hospital;3 patients received another locaI excision or extensive excision at other hospitals again. Nine patients received adjuvant radiotherapy and 3 Of them also received adjuvant chemotherapy. RESULTS: All diagnoses of epithelioid sarcoma were confirmed by pathology. Of the 14 patients, 12(85.7%)had local recurrence and 4(28.6%)had local lymph node metastasis,9(64.3%) died within 3 years after initial operation.The overall 1一,2-,5一, 10一year survival rates were 71.43%, 55.56%, 27.78%, 13.89%, respectively.CONCLUSIONS:The prognosis of epithelioid sarcoma is poor because of a high propensity for local recurrence, node metastases, and distant metastases. Extensive excision or radicaI excision combined locaI lymph node dissection iS effective for epithelioid sarcoma.KEYWORDS:Epithelioid sarcoma;Treatment;Prognosis 【摘要】背景与目的:上皮样肉瘤是一种组织起源尚不清楚的罕见软组织肉瘤。其生物学行为独特,容易发生局部复发、淋巴结扩散和/或远处转移。本研究旨在探讨上皮样肉瘤(Epithelioid samoma)的临床特点、诊断、治疗和预后。方法:对我院1990年1月至2005年12月间收治的14例上皮样肉瘤临床资料进行回顾性分析,并结合随访资料进行生存分析。全组14例均接受手术治疗。首次手术均在外院进行。再次手术1 1例在我院进行(9例行扩大切除术,2例行截肢术;4例同时行区域淋巴结清扫术),3例仍在外院行局部切除术或扩大切除术。术后9例接受辅助性治疗,其中单纯放疗6例,放疗+化疗3例。结果:全组在本院病理科复检确诊为上皮样肉瘤。12例(85.7%)出现肿瘤局部复发。4例(28.6%)发现区域淋巴结转移,9例术后3年内死亡。全组总的12 5 10年生存率为71.43%、55.56%、27.78%和13.89%。结论:上皮样肉瘤恶性程度并不很高,但局部复发率高,容易发生淋巴结和/或远处转移,预后不佳。广泛性切除或根治性切除合并预防性区域淋巴结清扫术是治疗上皮样肉瘤的有效手段。关键词:上皮样肉瘤:治疗:预后中图分类号:R738.6 文献标识码:A文章编号:1000—467X(2007)07—0782—03 上皮样肉瘤(Epithelioid sarcoma)是一种组织起源不明的罕见软组织肿瘤。自1970年Enzinger[1]首次描述并命名至今,国内外报道不多,且多为个案报道。该肿瘤恶性程度并不很高.但容易沿组织间隙浸润性生长,临床表现多样。局部复发和远处转移的发生率高,预后不佳,须引起临床医生重视。中国医学科学院肿瘤医院1990年1月至2005年12月间共收治上皮样肉瘤14例,现分析报告如下。1资料与方法1.1 一般资料 本组14例患者,男10例,女4例。发病年龄26~57岁,中位年龄35岁。肿瘤发生于上肢6例.其中手部3例,前臂2例,肩部1例;下肢3例,其中大腿2例,臀部1例;头顶部3例;会阴2例。首次手术时肿瘤直径2~7 cm,平均3.8 cm。自发现肿物至就诊时间由数天至3年不等,平均11个月。1.2治疗 全组14例均接受手术治疗。首次手术均在外院进行。除1例行扩大切除术外,其余13例均仅行局部切除术。再次手术3例仍在外院进行(1例补行扩大切除术,2例复发后再次行局部切除术);11例在我院进行(3例补行扩大切除术,8例复发后在我院手术)。我院手术9例行扩大切除术.2例行截肢术;4例同时行预防性区域淋巴结清扫术。术后9例接受辅助性治疗,其中单纯放疗6例,放疗+化疗3例。放疗剂量40~70 Gy,平均59Gy。化疗3-9个周期(阿霉素,环磷酰胺,长春新碱等)。1.3病理学检查 所有病例的首次外院病理切片均在我院重新复阅诊断,并加行vimentin、AEl/AE3、CK、S.100、HMB-45等免疫组织化学染色。在我院再次手术的病例术后再次重新做病理学检查及免疫组织化学检查,全批病理切片在此次研究中重新复阅检查。1.4随访和统计学分析 随访采用门诊复查、电话或书信等方式进行,随访截止日期为2006年9月31日。全组14例均获随访,随访率100%。随访时间7~144个月(中位26个月)。统计分析采用SPSS 13.0统计软件应用Kaplan—Meier方法分析生存率。2结果2.1 病理结果 全组有9例外院首次术后的病理诊断错误或不明确,误诊率64.3%。其中诊断为平滑肌肉瘤3例,滑膜肉瘤2例,恶性纤维组织细胞瘤1例,非小细胞肉瘤1例,不能确定2例。首次手术标本外院病理学检查确诊为上皮样肉瘤的仅为5例(35.7%)。4例行预防性区域淋巴结清扫的标本中。3例发现转移淋巴结。免疫组织化学检查:14例均行vimentin、AE 1/AE3染色,均为阳性;12例行s.100染色,除1例可疑,其余均为阴性;8例行CK染色,均为阳性;8例行HMB.45染色,均为阴性。全组14例在本院病理复检后确诊为上皮样肉瘤。2.2复发和淋巴结转移情况 12例(85.7%)出现肿瘤局部复发。其中7例复发2次,5例复发1次。复发间隔时间由1个月至61个月不等,平均10个月。4例(28.6%)发现区域淋巴结转移。2.3随访结果 全组总的1、2、5、10年生存率为71.43%,55.56%,27.78%和13.89%(见图1)。中位生存时间32个月。9例于术后3年内死亡。3讨论 上皮样肉瘤组织起源并不清楚,至今仍被归为来源不明的软组织肿瘤。但目前多数学者认为其可能源自一种具有多向分化潜能的原始问叶细胞,因此既可以向上皮细胞分化,也可以向肉瘤细胞分化[2]。本组病例免疫组织化学染色结果提示细胞角蛋白(AEl/AE3,CK)均为阳性,波性蛋白(vimentin)亦均为阳性,支持以上观点。 上皮样肉瘤好发于青壮年,男性多见。肿瘤多位于四肢,尤以上肢远段多见[3]。多为单发,少数可以多发。临床症状初期主要表现为浅表皮下或深部肌腱旁的硬结,边界不清,多为无痛性。肿瘤容易沿簏膜、肌腱、神经、血管、淋巴管等向四周浸润生长或转移。浅表肿瘤可逐渐累及皮肤,使皮肤转为红褐色,晚期肿瘤隆起皮肤,中央坏死,常形成溃疡,糜烂、出血。因此,临床上常可见两种差异较大的典型大体表现:(1)局部皮肤隆起,糜烂坏死,溃疡形成,肿瘤呈弥漫性生长,多有血性渗出,可以继发感染,肿瘤边界和形态不明确。(2)深在的肌腱旁质硬结节或肿块,界限不清,活动性差,切面呈灰白色或棕红色。 上皮样肉瘤局部复发率较高,文献报道可达77%[4,5]。Chase等[4]报道即便行截肢术后,其复发率仍可高达20%。这可能与上皮样肉瘤容易沿组织间隙向四周浸润性生长的生物学特性有关。本组患者中12例发生局部复发,复发率高达85.7%。与其他软组织肉瘤不同,上皮样肉瘤淋巴结转移的发生率较高,文献报道淋巴结转移率为22%~45%[5],而且淋巴结转移往往发生于疾病发展的较早期。本组有4例(28.6%)发现区域淋巴结转移。而且在4例术前检查并未发现局部淋巴结肿大而行预防性淋巴结清扫的患者中,竟有3例(75%)发现转移淋巴结。 上皮样肉瘤术前诊断困难。影像学检查并无特异性表现[6]。最终诊断有赖于病理学检查。但是,由于肿瘤罕见而且组织形态特殊.单纯的光镜检查误诊率较高。文献报道其常被误诊为良性颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、无色素性恶性黑色素瘤、透明细胞肉瘤和滑膜肉瘤等[5]。本组即有9例首次手术后病理诊断错误或不清,误诊率64.3%。免疫组织化学检查有助于明确诊断和鉴别诊断。我们建议常规选用vimentin和AEl/AE3或CK这两组免疫组织化学染色,以帮助诊断。 上皮样肉瘤的治疗关键在于早期诊断,尽快行广泛性切除术或根治性切除术,同时建议行预防性区域淋巴结清扫术[7]。单纯的局部切除术或简单的扩大切除术对上皮样肉瘤而言似乎并不充分[8]。因为此类手术术后局部复发率极高。可能由于该肿瘤侵袭性强,肉眼判定肿瘤的界限较困难,且肿瘤常包绕肌腱、神经、血管等重要组织,外科医生为保全功能,手术范围往往并不充分,很难真正彻底切除肿瘤。大部分的局部切除,甚至部分的所谓扩大切除,实际上仅是肿瘤的瘤内切除。上皮样肉瘤区域淋巴结转移发生率高,预防性区域淋巴结清扫术可能有助于提高生存率。本组4例行预防性淋巴结清扫。3例(75%)发现淋巴结转移。但对于预防性区域淋巴结清扫术的作用和意义仍有待于大宗病例的进一步研究。对于是否需要术后辅助性放疗和化疗。目前多数学者认为对控制局部复发和远处转移效果意义不大[7,8]。但Callister等[9]认为对于保守性手术或切除范围小于5 cm的患者,术后放疗有助于改善预后。[参考文献][1] Enzinger F M。Epithelioid sarcoma.A sarcoma simulating a granuloma or a carcinoma[J].Cancer,1970,26(5):1029-1041.[2] Fisher c.Epithelioid sarcoma:the spectrum of ultrastmctural differentiation in seven immunohistochemieally defined cases[J].Hum Pathol,1988,19(3):265—275.[3] Casanova M,Ferrari A,Collini P,et a1.Epithelioid sarcoma in children and adolescents: a report from the Italian Soft Tissue Sarcoma Committee[J].Cancer,2006,106(3):708—717.[4] Chase D R,Enzinger F M.Epithelioid sarcoma.Diagnosis,prognostic indicators,and treatment[J].Am J Surg Pathol,1985,9(4):241-263.[5] Spillane A J,Thomas J M,Fisher C.Epithelioid sarcoma:the clinicopatholosical complexities of this rare soft tissue sarcoma[J].Ann Surg Oncol,2000,7(3):218—225.[6]Tateishi U,Hasegawa T,Knsumoto M,et a1.Radiologic manifestations of proximal—type epithelioid sarcoma of the softtissues[J].MR Am J Roentgenol,2002,179(4):973—977.[7]de Visscher S A, vail Ginkel R J, Wobbes T, et a1.Epithelioid sarcoma: still an only SUrgieally curable disease[J].Cancer,2006,107(3):606-612.[8] Matsushita Y,Ahmed A R,Kawaguchi N,et a1.Epithelioid sarcoma of the extremities:a dismal long—term outcome[J].J Orthop Sci,2002,7(4):462-466.[9] Callister M D,Ballo M T,Pisters P W,et a1.Epithelioid sarcoma:result of conservative surgery and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,51(2):384-391。
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【摘要】目的 探讨隆突性皮肤纤维肉瘤的临床特点和治疗方法。方法 回顾性分析85例隆突性皮肤纤维肉瘤临床诊治过程。结果 85例隆突性皮肤纤维肉瘤行扩大切除术45例,扩大切除加植皮或转移皮瓣修补术34例,
【摘要】 目的 探讨肝血管平滑肌脂肪瘤(AML)的临床表现、诊断、治疗和预后。方法 对1989-2000年间我院手术病理证实的8例肝AML临床资料进行回顾性分析研究。 结果 男3例,女5例。发病年龄2
骨软骨瘤(Osteochondroma) 又称骨软骨性外生性骨疣。是一种发生在骨表面、表面覆以软骨帽的疣状骨性隆起。骨软骨瘤是最为常见的骨肿瘤,约占良性骨肿瘤的35%,占全部骨肿瘤的8%。分为单发性(孤立性)及多发性两型。以单发性为多见,约占全部病例的90%;多发性者,又称遗传性骨软骨瘤病,是一种常染色体显性遗传性疾病,可以出现多处长骨受累,并伴有骨发育不良及弯曲或短缩畸形。但无论单发性或多发性,在发病年龄、性别等方面并无显著差异。一些发生于特殊部位的骨软骨瘤尚有一些特定的称谓。如发生于关节附近骨端的称为骺生性骨软骨瘤,发生于指(趾)骨末节甲下的称为甲下骨疣。骨软骨瘤很少恶变。但如肿瘤在短时间内生长迅速,尤其成人后生长迅速的,应高度怀疑恶变的可能。恶变的骨软骨瘤称为软骨肉瘤。发病部位 骨软骨瘤一般发生于软骨化骨的部位,好发于长管状骨,最常见的累及部位是股骨远端、胫骨近端及肱骨近端的干骺端。累及扁骨的情况并不常见,最多见于髂骨和肩胛骨等。临床表现 多见于青少年。大部分患者并无明显症状。最常见的症状是局部生长缓慢的硬性肿块。通常是由于偶然触及肿块或X线检查发现肿瘤而就诊。部分患者可以因压迫血管、神经及内脏器官,而产生相应的症状。股骨下端或胫骨上端的内侧病变可以因肌腱滑动使肿物遭到直接冲击或蒂部发生骨折,出现疼痛。瘤体较大时可以压迫神经出现症状。腰椎病变可以发生马尾神经的压迫症状。足和踝部肿物会使走路和穿鞋困难。部分患者可以并发滑囊或滑囊炎等。渐进性的疼痛和/或肿块突然增大是骨软骨瘤恶变的征象。影像学诊断 骨软骨瘤影像学特征性的结构是与基底骨相延续的骨性突出物。X线表现为从基底骨(主要是干骺端)突出的骨性病变。骨性突出物可以是狭窄基底、长蒂,也可以是广阔基底、短蒂,少数较大的肿瘤顶端可以膨大似菜花。但是不论骨性突出物形态如何,其总是指向骨干,远离骨骺。其边缘可以是整齐的,但也可以凹凸不齐,只要取决于顶端软骨的数量。顶端偶尔可以见到不规则的钙化。若呈吸墨水纸的墨迹状,表明其中软骨尚未钙化。因为骨软骨瘤的软骨帽和继发的滑膜在X线上并不显影,因此骨性突出物往往比实际肿瘤要小。若见到广泛的不规则软骨内絮状、斑点状钙化,需要警惕恶变。CT可以较好地显示骨干中轴不规则的肿瘤,顶端可以有圆形或菜花状不规则的高密度影,为软骨帽的钙化所致。MRI能从多方向多角度显示瘤体与基底骨的关系,特殊的软骨信号能直接显示软骨帽,而软骨帽的变化是恶变的重要征象。MRI还可显示肿瘤周边的滑囊改变,这些都是MRI检查的优点。软骨帽在T1加权像上呈低信号,在脂肪抑制T2加权像上为明显的高信号,信号特点与关节透明软骨相似。增厚的软骨帽需要警惕恶变。病理学诊断 大体检查 骨软骨瘤是一个带蒂或广基的骨性突出物,其皮质和髓腔都与基底骨相延续。肿瘤大小不等,直径一般为3cm~4cm,大者可达10cm以上。增厚(>2cm)和不规则的软骨帽提示有恶变的可能。显微镜检查 骨软骨瘤结构较特殊,一般可分为三层:①最外层为软骨膜,由一薄层纤维组织组成,与基底骨的骨膜相延续;②中间层为软骨帽盖,由灰白略带蓝色的透明软骨组成,其厚度随患者的年龄而异,年龄越小,软骨帽越厚;在成年人,软骨帽很薄,或几乎消失,其厚度多在1~5mm之间,成年人软骨帽厚度超过1cm应考虑恶变的可能。镜下与正常软骨骺板相似,表层软骨细胞及基质组织较不成熟,愈近底层愈成熟,交界处的成熟软骨细胞排列成柱状,并见钙化及骨化现象。③基底部为肿瘤的主体,常占肿瘤的大部分,由海绵状松质骨组成,骨小梁间多为纤维组织,有较丰富的毛细血管网。肿瘤直径一般为3-4厘米,大的可达8厘米以上。成年人的骨软骨瘤如果直径超过8厘米,应警惕发生软骨肉瘤的可能。在骨软骨瘤的顶端,可有一个继发性滑囊形成,特别是较大的肿瘤抵住肌肉或肌腱时,肌肉或肌腱经常在骨软骨瘤顶端来回摩擦,则形成一个滑囊。滑囊的内面可有滑膜覆盖,囊腔内有时可以有游离体。治疗 无症状者可以不考虑手术治疗,严密观察即可。但若出现下列情况,应考虑手术治疗:肿瘤过大影响外观;出现症状(疼痛、影响关节功能、压迫血管、神经或其他重要组织等);成年后持续生长;怀疑有恶变倾向;位于中轴骨,如骨盆、肩胛骨、脊柱等。手术时切除范围应包括肿瘤基底四周部分正常骨组织,以免遗漏,引起复发。预后 发育停止后,骨软骨瘤大多数停止生长,无需特殊治疗。手术治疗切除术后,一般可以治愈。复发一般见于切除不完全者。但多次复发或或完整切除后复发应提示恶变的可能。索引词 骨软骨瘤 骨软骨瘤病参考文献Khurana J, Abdul-Karim F, Bovee JVMG. Osteochondroma. In: Fletcher CDM, Unni KK and Mertens F (eds.). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, France: IARC; 2002: 234-236.Unni KK, Carrie Y. Dahlin’s Bone Tumors. 6th ed. Inwards Philadelphia, PA: Lippincott, Williams and Wilkins; 2010: 9–14.Kitsoulis P, Galani V, Stefanaki K, et al. Osteochondromas: review of the clinical, radiological and pathological features. In Vivo, 2008, 22(5): 633-646.Saglik Y, Altay M, Unai VS, et al. Manifestations and management of osteochondromas: a retrospective analysis of 382 patients. Acta Orthop Belg, 2006, 72(6): 748-755.Gokkus K, Aydin AT, Saylik M. Para-articular extraskeletal osteochondroma: the nomenclature dilemma and difficulties in differential diagnosis. Acta Orthop Traumatol Turc, 2012, 46(4): 320-321.de Andrea CE, Kroon HM, Wolterbeek R, et al. Interobserver reliability in the histopathological diagnosis of cartilaginous tumors in patients with multiple osteochondromas. Mod Pathol, 2012, 25(9): 1275-1283.Brien EW, Mirra JM, Luck JV Jr. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. II. Juxtacortical cartilage tumors. Skeletal Radiol, 1999, 28(1): 1-20.
内生软骨瘤(Enchondroma) 内生软骨瘤是一种发生于骨髓腔内的、由透明软骨组织构成的良性肿瘤。内生软骨瘤相对常见,约占良性骨肿瘤的10%~25%,是手部最为常见的骨肿瘤。内生软骨瘤男女发病比例相当。可以单发,也可以多发。多发者又称内生软骨瘤病(包括Ollier病和Maffucci综合征)。内生软骨瘤病合并骨畸形称为Ollier病;内生软骨瘤病合并有肢体软组织(偶尔是内脏)血管瘤称为Maffucci综合征。内生软骨瘤病较为罕见,常见于儿童,累及骨的范围常很广泛,常具有一侧或两侧上、下肢对称性生长的特点。发病部位 内生软骨瘤全部发生于软骨化骨的部位。常见于手部和足部,常累及小的管状骨。在手部的分布较有特点,最常见于近节指骨,其次为掌骨、中节指骨和远节指骨。长管状骨(特别是肱骨近端和股骨近端及远端)次之。扁骨(骨盆、肋骨、肩胛骨、胸骨、脊柱等)并不多见。颅面骨罕见。临床表现 内生软骨瘤生长缓慢,体积较小,可以长期无症状,往往至较大年龄才被发现,因此在临床上可见于任何年龄组,以10岁~50岁多见。手足部的管状骨内生软骨瘤常导致手指或足趾的畸形,常因骨膨胀刺激引起局部肿痛,或因病理骨折引起疼痛。而在长管状骨,大部分内生软骨瘤无症状,仅因其他疾病或病理骨折在拍X线片时被发现。而内生软骨瘤病幼儿期即可表现出症状和体征,并可导致肢体短缩和弯曲畸形。在手部,病变呈球形或结节样肿胀,病变严重时,手指短缩,偏离轴心,一般无疼痛。在肢体的干骺端有轻微的膨胀,随着骨骼的发育,出现短缩畸形。影像学诊断 内生软骨瘤在X线上表现为边界清楚的、膨胀性骨质破坏区,周围骨质可以有硬化缘。肿瘤一般位于骨干中央,骨皮质可以出现膨胀变薄。若肿瘤位于一侧,则可以使皮质极度变薄。内生软骨瘤可以有不同程度的钙化,表现为点状、絮状、环状、弧形等。在成年患者,钙化征象是内生软骨瘤的具有诊断意义的放射学特征。内生软骨瘤往往不大,若中轴骨或扁平骨内的肿瘤大于5cm,应警惕软骨肉瘤的可能。CT能敏感发现肿瘤内的钙化,对于诊断有特殊价值,其中囊状透亮区内的钙化影被认为是诊断的主要依据。CT对显示长骨内生软骨瘤具有明显的优势,能清楚显示髓腔内病变呈分叶状、类圆形骨质破坏或膨胀性骨质破坏,发生膨胀性骨质破坏可以观察到骨皮质变薄及骨皮质是否连续等。MRI能非常清楚的显示病变在髓腔内的范围。在T2WI上内生软骨瘤呈分叶状的高信号,这反映了透明软骨内水含量与粘多糖成分的比值较高。同位素扫描 生长阶段,活跃期内生软骨瘤同位素摄取量增多,但与其相邻的骺板同位素的摄取量也增加,两者重叠后不好区分。随着骨骼发育成熟,核素的浓聚表明在分叶状病变的周围存在软骨内化骨。病理学诊断 大体检查 内生软骨瘤一般不大,一般小于3cm。肿瘤组织由蓝白色、坚实或略呈粘液样的透明软骨构成,呈分叶状,其中含有暗淡的白色软骨和黄色砂粒性组织,这些砂粒性组织为高度钙化或骨化的软骨。内生软骨瘤边缘不规则,肿瘤可以沿松质骨缝隙蔓延,并侵蚀骨皮质,因此内生软骨瘤刮除时很容易残留肿瘤组织。显微镜检查 软骨瘤细胞成分少,缺乏血管,伴有大量透明软骨基质。软骨细胞位于边缘锐利的陷窝内,细胞轮廓模糊,浆色淡,并常呈空泡样,核小浓染,呈圆形。治疗 内生软骨瘤的治疗应视有否症状而定。若无症状可以暂不处理。若局部发生疼痛,或压迫周围的血管或神经,影响关节的功能,则可作手术治疗。一般的手术方法是刮除植骨。术中应将硬化边缘一并刮除,残腔用无水乙醇、石炭酸等处理,以减少术后复发,并在空腔内植入自体骨、异体骨或人工骨等。对于长管状骨内的内生软骨瘤,若无症状、已钙化的,亦可以观察。若有症状、溶骨的,则应考虑有肉瘤变的可能。建议术前活检,以明确诊断。对复发病例应考虑行广泛性切除。预后 单发性内生软骨瘤预后良好,彻底刮除术后很少局部复发。发生在骨盆或肩胛骨的内生软骨瘤病,约1/3可恶变为软骨肉瘤。索引词 软骨瘤 内生软骨瘤参考文献WHO. Cartilage tumours. In: Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F(eds.) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, IARC Press; 2002: 234–257.Geirnaerdt MJ, Bloem JL, Eulderink F, et al. Cartilaginous tumors: correlation of gadolinium-enhanced MR imaging and histopathologic findings. Radiology, 1993(3), 186: 813–817.Geirnaerdt MJ, Hogendoorn PCW, Bloem JL, et al. Cartilaginous tumors: fast contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 2000, 214(2): 539–546.Brien EW, Mirra JM, Kerr R. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. I. The intramedullary cartilage tumors. Skeletal Radiol, 1997, 26(6): 325-53.Larbi A, Viala P, Omoumi P, Lecouvet F, et al. Cartilaginous tumours and calcified lesions of the hand: A pictorial review. Diagn Interv Imaging, 2013, 94(4): 395-409.Sassoon AA, Fitz-Gibbon PD, Harmsen WS, et al. Enchondromas of the hand: factors affecting recurrence, healing, motion, and malignant transformation. J Hand Surg Am, 2012, 37(6): 1229-1234.Garcia RA, Inwards CY, Unni KK. Benign bone tumors--recent developments. Semin Diagn Pathol, 2011, 28(1): 73-85.Yasuda M, Masada K, Takeuchi E. Treatment of enchondroma of the hand with injectable calcium phosphate bone cement. J Hand Surg Am, 2006, 31(1): 98-102.
骨膜软骨瘤(Periosteal chondroma) 又称骨皮质旁软骨瘤、骨旁软骨瘤,是一种源于骨膜或骨膜下结缔组织的、发生于骨表面的良性透明软骨肿瘤。1952年Lichtenstein和Hall首先报道这一肿瘤。 骨膜软骨瘤相当少见,在软骨瘤中不到2%。成人及儿童均可发病,但以20岁~40岁的青年人或成年人多见。发病无明显性别差异。发病部位 骨膜软骨瘤好发于长管状骨,特别是肱骨及股骨,约占病例总数的70%。短管状骨(如手、足部骨骼等)约占25%。骨膜软骨瘤主要侵及干骺端。典型的部位是肱、胫骨的近端及股骨的远近端,常位于肌腱、韧带的附着点处。临床表现 较长时间的肢体局部肿胀,可伴有轻度至中度的间歇性疼痛。临床检查可在肢体上发现生长缓慢的不规则硬块。影像学诊断 影像学上表现为靠近骨皮质表面的透明或伴有钙化的界限清楚的软组织肿物影。肿瘤可以将周围骨皮质压成边界清晰的表浅缺损(“蝶状”征)。骨表面往往粗糙不平,可伴有骨膜反应,并有硬化现象,与髓腔不相通。接近肿瘤的骨皮质可以出现反应性增生,形成火山口样隆起。肿瘤内可见环状或点状钙化影。CT和MRI可清楚显示肿瘤的界限及髓腔侵犯情况。病理学诊断 大体检查 典型的骨膜软骨瘤是位于骨皮质外的一个圆形或卵圆形的不同大小肿块。大多数最大直径不超过4cm,表面有纤维组织构成的包膜覆盖。切面可见肿瘤呈分叶状,为浅蓝色或灰白色透明软骨;其中有黄白色的钙化点或者条纹。肿瘤一般不侵犯软组织及髓腔。显微镜检查 骨膜软骨瘤是由透明软骨小叶组成。某些骨膜软骨瘤,镜下表现为典型的内生软骨瘤所见,即细胞小而分散,核致密,也有一些细胞大而成丛,细胞核不典型或为双核细胞。肿瘤的边缘常有大量的薄壁血管和反应性新生骨形成的病灶。在肿瘤生长的边缘新生骨可以形成一薄壳。病变的基底则为硬化性新生骨,并与骨皮质相连。单凭组织学检查难以区别软骨瘤来源于骨膜软组织。治疗 如骨膜性软骨瘤无症状,非持续性生长(通常在身体生长结束后不再生长),患者随诊即可,不需手术治疗。如需手术,应将肿瘤整块切除,为边缘性或广泛性切除,可保证治愈。但经病变内切除也有很高的成功率。预后 骨膜软骨瘤可以通过病灶内、边缘性、广泛性切除达到治疗目的。无论用哪种手术方式,复发率低。索引词 骨膜软骨瘤参考文献WHO. Cartilage tumours. In: Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F(eds.) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, IARC Press; 2002: 234–257.Brien EW, Mirra JM, Luck JV Jr. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. II. Juxtacortical cartilage tumors. Skeletal Radiol, 1999, 28(1): 1-20.Bauer TW, Dorfman HD, Latham JT Jr. Periosteal chondroma. A clinicopathologic study of 23 cases. Am J Surg Pathol, 1982, 6(7): 631-637.Damato S, Alorjani M, Bonar F, et al. IDH1 mutations are not found in cartilaginous tumours other than central and periosteal chondrosarcomas and enchondromas. Histopathology, 2012, 60(2): 363-365.Yoshimura Y, Lozej JA, Ishii K, et al. Multifocal periosteal chondromas in the ring finger of an adolescent boy: case report. Hand Surg Am, 2011, 36(1): 101-105.Kahn S, Taljanovic MS, Speer DP, et al. Kissing periosteal chondroma and osteochondroma. Skeletal Radiol, 2002, 31(4): 235-239.
一、皮肤鳞状细胞癌的基本概况皮肤鳞状细胞癌(cutaneoussquamouscellcarcinoma,CSCC)是一种起源于表皮和/或附属器的角质细胞恶性增殖的常见癌症[1]。CSCC 常出现在部
恶性黑色素瘤恶性程度高,预后差,是目前最棘手的肿瘤之一。但随着免疫治疗的兴起,特别是免疫检查点抑制剂的应用,使得晚期黑色素瘤患者的生存显著延长。与此同时,免疫治疗的介入也让局晚期术后辅助治疗成为热点。本文重点对免疫治疗应用于恶性黑色素瘤治疗现状以及进展进行分析,旨在为恶性黑色素瘤免疫治疗提供科学依据。一、背景恶性黑素瘤是由人体皮肤、黏膜及视网膜等组织内的黑素细胞产生的肿瘤。皮肤黑素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。尽管发病率较低,但是其恶性程度较高,而且易发生转移疾病具有较高的致死率。区域和远处转移性黑色素瘤(分别为 III 期和 IV 期)的预后各不相同,但通常很差,III 期的 5 年生存率为13%–69%,IV 期低至 6% [1,2,3]。随着免疫治疗被逐渐应用到临床试验中,并且取得了较好的治疗成果,未来以免疫检查点抑制剂为基础的治疗模式将逐渐改善恶性黑色素瘤患者的生存。二、恶性黑色素瘤治疗概况恶性黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的肿瘤。其恶性程度高,是第三大常见的皮肤癌,并且它被认为是皮肤癌相关死亡的主要原因。据《NCCN肿瘤学临床实践指南》,对早期未转移的损害应手术切除,应根据Breslow深度确定切除皮损周边正常皮肤的范围,如果是指(趾)恶性黑素瘤,可采用截指(趾)术,中晚期患者则可再手术切除后辅以化疗和放疗。但随着老龄化趋势加快,发生率及死亡率逐渐增高,部分恶性黑色素瘤患者知晓疾病发生已经进展到晚期,不能通过手术的方式进行治疗。高剂量白细胞介素 2(IL-2) 是第一种用于治疗转移性黑色素瘤的药物。它在极少数患者中实现了治愈。然而,它显著的毒性,只能适合特殊条件的患者。此外,黑色素瘤对化疗具有高度抗性。达卡巴嗪于 1976 年被批准用于治疗黑色素瘤,但鉴于其他化疗未能在恶性黑素瘤产生足够的反应,故而达卡巴嗪长期以来一直是化疗首选药物。但即便如此,其反应率 (RR) 仍然很差,并且该药物在用于转移性黑色素瘤时从未显示出任何生存优势。此外其他研究还显示[4]对于中晚期恶性黑色素肿瘤治疗电化学疗法可能有一定的治疗价值,通过电化学疗法可以进一步实现患者病情改善。尽管可以起到近期或者远期疗效,提高患者的生存率及生存时间,但是由于需要通过电极针尖进行治疗,极易对正常组织以及器官造成损伤,因此并未成为治疗的推荐。近年来,免疫治疗越来越受人们青睐,并且具有很大的应用前景。三、恶性黑色素瘤免疫治疗1.免疫治疗概况免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态人为地给予增强或抑制免疫功能的实现,疾病治疗的目的,通常情况下免疫治疗的手段应用较多,而且被广泛应用到所有疾病治疗过程中。恶性黑色素瘤等免疫治疗主要是通过将人体内的免疫系统进行激活,激活免疫系统可以依据自身的免疫功能,对肿瘤细胞以及癌症细胞进行清除,这种治疗方法与常规的手术治疗放疗化疗,靶向治疗方法具有一定的差异性。其特点主要针对的是机体内免疫系统组织,而并不是肿瘤细胞组织。刘严友葓,徐虹铃,赖楠[5]将健康的小鼠进行随机分组分别接种B16细胞及B16/IL-12细胞进一步观察淋巴结中的PD-1T细胞,研究结果显示接种B16/IL-12细胞小鼠体内的D4+PD-1+T细胞以及CD8+PD-1+T细,与正常的注射B16细胞小鼠存在差异,这一情况说明了实施IL-2过表达可以降低肿瘤区域T细胞重建,进而可以起到有效抑制肿瘤转移效果。2.免疫检查点抑制剂介绍免疫治疗作为近年来新兴的肿瘤抑制生长治疗方法,对于临床医学发展起到重要影响。免疫系统中存在多个检查点/抑制途径,可防止免疫细胞破坏正常宿主细胞(自身免疫)。其中一种途径涉及程序性死亡-1(PD-1) 和程序性死亡配体-1(PD-L1) 之间的相互作用。PD-1 表达于 T 细胞、B 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的表面。它们也在调节性 T 细胞 (Treg) 的表面表达,并能增强它们的增殖和功能。另一方面,PD-L1在各种细胞类型的表面表达,包括内皮细胞、上皮细胞、癌细胞和造血细胞。抗原识别后,T 细胞表面的 PD-1 上调,而细胞因子和癌基因上调 PD-L1 的表达。T细胞受体对抗原的识别也导致 PD-1 与 PD-L1 结合,从而激活信号通路,最终抑制肿瘤细胞凋亡、T细胞增殖,并将效应细胞转化为 Treg [6]。PD-L1 存在于多种癌细胞类型中,包括黑色素瘤、肺癌、肝细胞癌 (HCC)、RCC 和默克尔细胞癌。PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中最热门和最受欢迎的方向,在治疗恶性肿瘤、改善患者预后方面具有较大应用前景[7-8];其中纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗是PD-1抑制剂,能够抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用,从而抑制该通路并增强免疫介导的肿瘤破坏。恶性黑色素瘤CSCO2021诊疗指南中对恶性黑色素肿瘤治疗进行研究,在治疗中对免疫治疗进行分析,免疫治疗中主要可以实施大剂量干扰素治疗,纳武利尤单抗(3mg/kg,q2w)帕博利珠单抗(2mg/kg,q3w)/特瑞普利单抗(240,mg,q2w)这种情况下只适合用于患者皮肤,肢体端黏膜黑色素肿瘤的治疗。帕博利珠单抗(2mg/kg,q3w)+阿昔替尼(5mgbid)或者特瑞普利单抗(240mg,q2w)+阿昔替尼(5mgbid)适用于黏膜黑色素瘤的治疗。杨磊等[9]在报道中对一例患者的恶性黑色素瘤实施PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗,取得了良好的治疗效果。帕博利珠单抗可以与PD-1高度亲和,人源化的单克隆 IgG4-K 同型抗体,对PD-1进行调控同时阻断PD-1与PD-L1结合,进而减少其活化特性,对T细胞活性进行提高,减少免疫抑制,实现抗肿瘤免疫反应增强,而且美国FDA已经在2014年批准了帕博利珠单抗在恶性黑色素肿瘤中的使用。闵俊[10]同样在报道中对恶性黑色素瘤应用免疫治疗进行研究,其治疗机制同样是增强免疫能力,减少免疫抑制。3.免疫治疗在晚期黑色素瘤中的应用帕博利珠单抗于2014年在FDA获批治疗恶性黑色素瘤,迄今为止进行的研究在疗效和毒性方面均显示出相当出色的结果。KEYNOTE-001 招募了 655 名黑色素瘤患者。先前接受过治疗或未接受过治疗的转移性黑色素瘤患者每 3 周接受 2mg/kg、每 3 周 10mg/kg 或每 2 周 10mg/kg 的帕博利珠单抗。总缓解率 (ORR) 为52%,完全缓解 (CR) 为 25%,疾病控制率 (DCR) 为 72%。所有患者的中位 PFS 为 8.3 个月,初治患者为16.9 个月,估计的 5 年总生存 (OS) 率分别为 34% 和 41%。86% 的患者发生了治疗相关不良事件 (TRAE),包括 17% 的 CTCAE3 级或 4 级 TRAE。TRAE 导致 7.8% 的患者停止了研究[11-13]。而另外一个PD-1抑制剂,纳武利尤单抗的CheckMate-066研究也显示:总共有 418 名先前未经治疗的转移性黑色素瘤和野生型BRAF 患者接受了纳武单抗或达卡巴嗪。与达卡巴嗪相比,纳武单抗的客观缓解率分别为 40% 和 13.9%,中位无进展生存率分别为 5.1 个月和 2.2 个月,1 年生存率分别为 72.9% 和 42.1%。美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE)3 或 4 级药物相关不良事件发生在 11.7% 的接受纳武单抗治疗的患者中[14-16]。之后PD-1 和 CTLA-4 的联合成为热点。在 III 期 CheckMate067 试验中,联合用药的客观缓解率为58%,纳武利尤单抗为 45%,伊匹木单抗为 19%。纳武利尤单抗与伊匹木单抗的组合实现了 52% 的5年生存率。同样在KEYNOTE-029 研究中,帕博利珠单抗联合伊匹木单抗也得到了类似的结果。总共有 61% 的患者达到了客观反应。估计 1 年 PFS 为 69%,估计 1 年 OS 为 89% [17]。4.免疫治疗在黑色素瘤中的辅助治疗应用NCCN指南中恶性黑色素瘤的治疗主要需要对患者进行临床分析,同时利用影像学技术进一步了解患者症状,或加强对淋巴结进行监测或者完全清除以此实现患者疾病的治疗。但是外科治疗方法结束后,仍需要进一步加强对患者进行辅助治疗。目前免疫辅助治疗主要有纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗,达拉菲尼/曲美替尼等。侯莉娜等[18]在报道中对两种免疫药物治疗恶性肿瘤的安全性进行了分析,治疗结果显示纳武利尤抗转氨酶增高(63%:23%),甲状腺功能减退(12%:0%),但帕博利珠单抗口腔黏膜炎较高(0%:15%).中位总生存期帕博利珠单抗组579天,纳武利尤单抗组238天,说明了两种免疫治疗效果差异大,不良反应存在差异。KEYNOTE-054研究的开展对于PD-1的辅助治疗有重要的意义。研究显示1019位临床分期包括ⅢA中淋巴结转移>1mm的患者、ⅢB和ⅢC的患者,完全行淋巴清扫术后随机进入帕博利珠单抗组和安慰剂组[19]。更新的三年数据显示:1.治疗组的3年RFS率;帕博利珠单抗组的RFS率为 63.7%,HR值为 0.56,与先前数据相比无明显变化,D+T的三年RFS率为59%,似乎免疫治疗略优于靶向治疗,但实际上两组人群不一致;2.再看安慰剂组的RFS率在两组间的差别;3-y的RFS率在免疫治疗研究中为44.1%,在靶向治疗研究中为39%,说明存在BRAFV600突变的患者,在无任何药物干预的情况下,预后差于野生型患者;3. 无论免疫治疗还是靶向治疗,实验组与对照组的生存率差距均为20%左右,表明两种治疗在各组人群中的获益程度相似,而3年后的数据显示出免疫治疗已经进入平台期。进一步说明了帕博利珠单抗可以有效减轻恶性黑色素抑制肿瘤复发,因此充分说明免疫治疗在恶性黑色素肿瘤中实施价值,应继续加大免疫治疗研究,为临床恶性肿瘤治疗提供技术支持[20]。5. 前沿热点及未来免疫抑制剂治疗研究方向2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上对免疫治疗在局部晚期以及晚期新研究进展进行说明,该临床试验中,研究人员发现,一种新型的免疫检查点抑制剂或能有效帮助挽救恶性黑色素瘤患者的生命,Relatlimab是首个能靶向作用LAG-3的免疫疗法,可以进一步增强抗肿瘤能力[21]。而在 1/2 期 ECHO-202/KEYNOTE-037 研究中,IDO1 抑制剂 epacadostat 与抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗联合使用具有良好的耐受性,并在多种晚期肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性[22]。因此相信未来晚期恶性黑色素瘤免疫治疗将呈现百花齐放的状态。此外今年ESMO报道了针对高危II期皮肤恶性黑色素瘤的KEYNOTE-716研究结果,提示帕博利珠单抗辅助治疗术后高危IIB期和IIC期黑色素瘤患者,与安慰剂组相比,降低了35%的复发或死亡风险,且具有良好的安全性。说明免疫治疗在早期恶性黑色素瘤治疗中也具有重要意义。四、总结本文中通过分析现阶段恶性黑色素瘤治疗现状,以及对免疫治疗机制以及近年来相关研究的阐述,明确了临床中免疫治疗的重要性。特别是转移性黑色素瘤患者的治疗取得了令人瞩目的进展。免疫检查点抑制剂,尤其是以帕博利珠单抗及纳武利尤单抗为代表的PD-1抗体抑制剂可使转移性黑色素瘤患者获得长期生存。同时对未来免疫治疗在局部晚期恶性黑色素瘤研究新方向进行说明,旨在进一步强化免疫治疗在恶性黑色素瘤中的可实施价值。所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[1] RebeccaLSiegel,KimberlyDMiller,AhmedinJemal,etal. Cancerstatistics,2020[J].CACancerJClin.2020Jan;70(1):7-30.DOI: 10.3322/caac.21590.[2] ThompsonJF,ScolyerRA,KeffordRF. Cutaneousmelanoma[J].Lancet.2005;365(9460):687–701.DOI: 10.1016/S0140-6736(05)17951-3.[3] DeVriesE,BrayFI,CoeberghJW,ParkinDM. ChangingepidemiologyofmalignantcutaneousmelanomainEurope1953–1997:risingtrendsinincidenceandmortalitybutrecentstabilizationsinWesternEuropeanddecreasesinScandinavia[J].IntJCancer.2003;107(1):119–126.DOI: 10.1002/ijc.11360.[4] CaoXia, LiXiang, ZhangDan,etal. ClinicalEffectsofElectrochemicalTherapyonMalignantMelanomainOlderPeople[J].InternationalJournalofGeriatrics, 2019(3):174-177.DOI:10.3969/j.issn.1674-7593.2019.03.013.[5] LiuY, XuHongling,LaiNan,etal. Interleukin-12over-expressioninmalignantmelanomaB16cellsreducesprogrammeddeath-1expressiononTcellsinmicewithimmunereconstitution[J].JournalofSouthernMedicalUniversity,2020,v.40(06):92-99.DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.06.13.[6] FranciscoLM,SalinasVH,BrownKE,VanguriVK,FreemanGJ,KuchrooVK,SharpeAH. PD-L1regulatesthedevelopment,maintenance,andfunctionofinducedregulatoryTcells[J].JExpMed. 2009;206:3015–3029. DOI:10.1084/jem.20090847.[7] FengYuan,YangYue. Explorationofimmunoassaypointtherapyinadjuvanttreatmentofearlynon-smallcelllungcancer[J].ChineseJournalofPostgraduatesofMedicine,2019,42(7):589-592. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2019.07.004[8] ZhangJiafeng,YuShipeng. Researchprogressontherelationshipbetweentheexpressionofprogrammeddeathreceptor1/programmedcelldeathligand1andthyroidcancer[J].ChineseJournalofPostgraduatesofMedicine,2020,43(07):661-665. DOI: 10.3760/cma.j.cn115455-20191116-00929.[9] YangLei,MaQin,GuFeng. ACaseofMetastaticMalignantMelanomaTreatedwithPembrolizumab[J].AsianCaseReportsinOncology, 2019,008(003):P.23-27.DOI: 10.12677/ACRPO.2019.83004.[10] MinJun. ThefirstdomesticallyproducedPD-1antibodydrug,teriprizumabinjection,wasapprovedtobemarketedforthetreatmentofmelanoma [J].ChinaMedicalNews,2019(1):9-9. [11] RibasA,HamidO,DaudA,etal. Associationofpembrolizumabwithtumorresponseandsurvivalamongpatientswithadvancedmelanoma[J].JAMA. 2016;315:1600–1609.DOI: 10.1001/jama.2016.4059.[12] DaudAI,WolchokJD,RobertC,etal. Programmeddeath-ligand1expressionandresponsetotheanti-programmeddeath1antibodypembrolizumabinmelanoma[J]. JClinOncol. 2016;34:4102–4109.DOI:10.1200/JCO.2016.67.2477.[13] HamidO,PuzanovI,DummerR,etal. Finalanalysisofarandomisedtrialcomparingpembrolizumabversusinvestigator-choicechemotherapyforipilimumab-refractoryadvancedmelanoma[J].EurJCancer. 2017;86:37–45.DOI: 10.1016/j.ejca.2017.07.022.[14] TawbiH.A.H.,ForsythP.A.,HodiF.S.,LaoC.D.,MoschosS.J.,HamidO.,AtkinsM.B.,LewisK.D.,ThomasR.P.,GlaspyJ.A.,etal. Efficacyandsafetyofthecombinationofnivolumab(NIVO)plusipilimumab(IPI)inpatientswithsymptomaticmelanomabrainmetastases(CheckMate204)[J].J Clin.Oncol. 2019;37:9501.DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9501.[15] HodiF.S,Chiarion-SileniV,GonzalezR.,GrobJ.J,RutkowskiP,CoweyC.L,LaoC.D,SchadendorfD,WagstaffJ.,DummerR,etal. Nivolumabplusipilimumabornivolumabaloneversusipilimumabaloneinadvancedmelanoma(CheckMate067):4-yearoutcomesofamulticentre,randomised,phase3trial[J].LancetOncol. 2018;19:1480–1492.DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30700-9.[16] LongG.V. Long-termOutcomesfromtheRandomizedPh2StudyofNivolumab(nivo)orNivo+Ipilimumab(ipi)inPatients(pts)withMelanomaBrainMetastases[J].Ann.Oncol. 2019;30 DOI: 10.1093/annonc/mdz255.001.[17] LarkinJ,Chiarion-SileniV,GonzalezR,etal. Combinednivolumabandipilimumabormonotherapyinuntreatedmelanoma[J].NEnglJMed. 2015;373:23–34.DOI: 10.1056/NEJMc1509660.[18] HouLina,DinaSuolitiken,RenHua. PreliminarystudyofefficacyandsafetyofPembrolizumabandNivolumabintreatmentofadvancedmalignanttumors[J].ChineseJournalofRadiationOncology, 2019,028(009):687-691.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2019.09.011.[19] EggermontAMM,BlankCU,MandalaM,etal. AdjuvantpembrolizumabversusplaceboinresectedstageIIImelanoma[J].NEnglJMed. 2018;378:1789–1801.DOI: 10.1056/NEJMoa1802357.[20] MiaoQiuju,WangYifei,XuXiulian. Moleculartargetedtherapyinmalignantmelanoma[J].JournalofInternationalOncology,2018,45(11):699-702.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2018.11.014.[21] ZhouZhaoyi,ZhaoXinxin,ChenYuanyuan,etal. Researchprogressoftumorimmunecheckpointinhibitorsandtheircombinationtherapy[J]. ChinaPharmacy,2020,031(007):890-896.DOI: 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.07.24. MitchellT.C.,HamidO.,SmithD.C.,BauerT.M.,WasserJ.S.,OlszanskiA.J.,LukeJ.J.,BalmanoukianA.S.,SchmidtE.V.,ZhaoY.,etal. EpacadostatPlusPembrolizumabinPatientswithAdvancedSolidTumors:PhaseIResultsfromaMulticenter,Open-LabelPhaseI/IITrial(ECHO-202/KEYNOTE-037)[J].J Clin.Oncol. 2018;36:3223.DOI: 10.1200/JCO.2018.78.9602.