二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出,清除迅速,12~24小时大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍,且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此,二甲双胍对肾脏没有损害。 二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环,几乎不与血浆白蛋白结合,不经过肝脏代谢,在体内也不降解,而是直接作用于肝脏和肌肉, 减少肝糖异生, 增加肌肉对葡萄糖的利用酵解。因此,二甲双胍无肝毒性。
首都医科大学附属北京同仁医院 100730 付研 王大为利尿剂从20世纪40年代开始应用于心力衰竭(HF,heart failure)的治疗,至今仍是急、慢性心力衰竭标准治疗方案中必不可少的药物。与其他治疗心力衰竭的药物相比,利尿剂是迅速缓解心力衰竭急性发作症状的首选药物,可使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退,并能有效控制液体潴留。利尿剂使用恰当与否不仅与不良反应的出现密切相关而且还会显著影响其他治疗心力衰竭药物的疗效,从而影响患者的预后。因此,合理使用利尿剂是治疗急、慢性心力衰竭尤其是重症心力衰竭的基石。一 利尿剂的应用现状回顾利尿剂在心力衰竭治疗中的应用历史,我们发现,数十年的临床应用,已经让临床医生对于利尿剂快速利尿及改善症状的疗效达成共识。美国每年有100万患者因急性失代偿性心力衰竭(ADHF,acute decompensated heart failure)住院,其中90%的患者应用利尿剂,足见利尿剂在HF治疗中应用的普遍性。尽管对于利尿剂的用法积累了大量的临床经验,但高质量的循证医学证据却很少。目前,由于没有确切的证据指导利尿剂的使用,造成不同医疗单位、不同医生在实际临床工作中对该药的使用方式和剂量存在很大差异。如果利尿剂使用不当,反而会造成患者病死率的增加,因此,必须重视利尿剂的科学与合理应用,尽量避免不良反应,使患者从中受益。二 利尿剂的种类与特点合理应用利尿剂,首先要对利尿剂的药理特点有所了解。常用的利尿剂有袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。不同的利尿剂作用部位不同,作用机制也各不相同。利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量(由尿流速度决定) 和利钠反应的关系决定,这种关系适用于所有利尿剂。醛固酮受体拮抗剂,主要适用于中、重度心力衰竭,NYHA分级心功能Ⅲ、Ⅳ级患者及急性心肌梗死后并发HF的患者,但应严密监测肾功能和可能发生的高钾血症。但HF治疗中应用此类药物的目的是生物学治疗,所以药物剂量不宜过大,如螺内酯用量为10-20 mg/d。作用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的5%-10%,并减少游离水的清除,在肾功能中度损害(肌酐清除率<30 ml/min)时失效。所以,噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的HF患者。氢氯噻嗪100 mg/d时就已达最大效应(剂量-效应曲线已达平台期),再增加剂量有害无利。袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%-25%,且能加强游离水的清除,剂量与效应呈线性关系。药物的药理特点决定了袢利尿剂(如呋塞米或托拉塞米)是多数HF患者尤其是重症HF急性期的首选药物,特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。所以,重症心力衰竭利尿剂的合理应用主要指袢利尿剂的合理使用。三 利尿剂与心力衰竭预后的循证医学利尿剂对HF病死率的影响仍无确切结论。短期临床对照研究[1]显示常规利尿剂治疗可以提高患者活动量、降低慢性HF患者的病死率,并减少HF的恶化。而Eshaghian等[2]研究者所进行的一项长期随机对照研究表明使用利尿剂可以增加HF患者死亡危险,且袢利尿剂与HF死亡率呈剂量依赖关系,随着每日呋噻米剂量增加,4组患者的生存率逐渐下降( 83%、81%、68%、53%)。在SOLVD 研究[3]中纳入左室射血分数<36%的HF患者,校正混杂因素(疾病严重程度,合并疾病和用药情况)后, 对利尿剂、HF进展及死亡进行回顾性分析,袢利尿剂增加死亡率。 DIG研究[4]将6797名地高辛干预治疗者按其使用利尿剂情况分为未使用利尿剂组、保钾利尿剂组(单用或合用) 、非保钾利尿剂组,采用精确匹配以控制基线的差异后仍然发现使用利尿剂增加31%的死亡风险。最近,ESCAPE[5]研究分析证实利尿剂的剂量与进展性心力衰竭住院患者6个月内死亡率呈线性相关。近年来临床试验发现袢利尿剂(特别是大剂量时)与HF患者不良临床事件相关,引起了人们对其安全性的关注,不能回避利尿剂确实存在许多不良反应。四 利尿剂的不良反应(1)利尿剂的神经内分泌效应:袢利尿剂能够激活RAAS和SNS,这两者均是导致HF进展的病理基础。尽管利尿剂使用后导致的血容量减少也会引起RAAS和SNS的激活,但非容量机制在神经内分泌系统激活中也起重要作用,这包括阻止致密斑对氯化钠的吸收直接刺激肾素释放和肾组织中肾素基因表达的上调等。研究表明[6],袢利尿剂特别是呋噻米可使血中肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平均明显增加。(2)利尿剂的血流动力学效应:对于ADHF,尤其是出现急性肺水肿的患者,静脉加用呋噻米可使左心室充盈压迅速下降,并立刻缓解症状,呋噻米还可以扩张血管,降低右房压和肺毛细血管楔压,最终减轻心脏前负荷。呋噻米介导肾素-血管紧张素产生,早期血管紧张素Ⅱ可刺激前列环素释放产生扩张血管作用[7]。但是,对于非充血性HF患者,加用利尿剂可产生相反的血管效应,小动脉收缩占据主导。早期研究指出HF患者长期利尿剂治疗可引起左室充盈压升高,心搏指数下降,泵功能下降。Kiely 等[8]提出呋塞米可增加全身及肺血管抵抗。(3)对肾功能的影响:不恰当的大量使用利尿剂,会导致血容量不足,明显减少肾小球滤过率,还可能导致心肾综合征[9],更能增加血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂出现肾功能不全的危险[10]。美国国立ADHF登记研究[11]发现,肌酐水平高者使用了利尿剂比未用利尿剂病死率更高,住院时间更长。研究表明无论慢性HF患者用药初始的肾功能如何,长期利尿剂治疗者的死亡率都比没有长期治疗者高。(4)电解质紊乱:袢利尿剂导致电解质紊乱(低钾、低钠、低镁等),其发生率从14% -60%[12]。低钾程度与利尿剂剂量直接相关,而低钾直接增加心律失常和猝死风险。五 利尿剂的合理应用重症心力衰竭患者多为ADHF患者,其中许多患者长期应用口服利尿剂,且不同程度的伴有利尿剂抵抗。利尿剂用量不足会导致液体潴留,降低ACEI反应,增加使用β受体阻滞剂的危险;而用量太大,则会出现血容量不足,低血压,肾功能不全等危害,所以利尿剂治疗策略的选择更为困难。2008年ESC指南明确指出利尿剂用于体循环容量负荷过重的AHF患者,给予负荷量后持续静脉滴注比单一弹丸式给药更有效,噻嗪类和螺内酯可与袢利尿剂联合应用,与单一药物大剂量相比,小剂量联合应用更有效,副作用更小。与增加利尿剂剂量相比,多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸之类药物与袢利尿剂联合应用,更有效,而且副作用更小。这些措施可以协助减少利尿剂抵抗的出现。为了进一步明确袢利尿剂临床应用的最佳剂量及最佳给药途径,美国国家心肺血液研究所心衰临床研究网络中心开展了一项多中心、随机对照研究,即利尿剂最佳治疗策略评估(DOSE)研究[13]。研究结果显示,每12小时静脉推注与持续静脉滴注,大剂量(平时口服剂量的2.5倍)与小剂量(平时口服剂量相同),不同呋塞米治疗策略在患者总体症状的改善、肾功能变化等方面均无显著不同,而且持续静脉滴注并不能改善次要终点事件如尿量增加、体重降低、治疗失败等。同时研究发现,治疗72小时后大剂量呋塞米组与小剂量组相比临床症状有进一步改善的趋势。如果以基线至72小时血清肌酐变化的中位数水平作为评价指标,大剂量呋塞米并没有导致肾功能的显著恶化。部分反应水钠潴留的次级指标,如纯容量丢失和体重变化,在大剂量组改善也更明显。这些结果表明,在ADHF的处理中大剂量呋塞米方案可能比小剂量更具优势,其对肾功能的影响也相对较弱且是一过性的。2012年ESC指南在AHF治疗流程中首次明确指出利尿剂的具体应用策略,见图1,AHF患者诊断后首先给予静脉应用袢利尿剂,对于已经口服利尿剂的患者,推荐应用现有口服剂量的2.5倍,必要时可重复应用,见图示①;一旦患者症状明显好转,利尿效果稳定,可以停用静脉用利尿剂,代之以口服利尿剂治疗;对于静脉应用利尿剂初始反应不足(经导尿证实),表现为观察1-2小时尿量<100ml/l,可考虑用双倍剂量的袢利尿剂,可达到呋塞米500mg(应在4小时内输入250mg及以上,见图示②。如果左室充盈压足够,对双倍剂量利尿剂没有反应,则启动多巴胺2.5ug/kg/min静脉输入,为增强利尿,不推荐更大剂量;如果仍无足够尿量,且有肺水肿存在,应考虑超滤。
随着社会人群的老龄化,各大医院急诊会有很多老年心衰患者就诊,往往急诊治疗几天后好转出院,回家后几天稍有诱因有犯病,给家属,患者和社会造成严重负担,在我十五年治疗心衰经验中体会到,老年患者应当信心调整用药,密切监测达到病情稳定,并且要长期规律服药。将转换酶抑制剂,B受体阻滞剂,利尿剂达到患者最佳有效剂量。在我的工作中大量难治性心衰患者都的到了有效治疗。若有需要请找我就诊。出诊日周二下午。可电话预约 北京同仁医院南区综合内科主任医师专家号。
难治性心力衰竭出现心律失常时应注意寻找和纠正可逆性因素,治疗主要集中在处理伴有血流动力学紊乱的心律失常,因为它是直接危及患者的生命,也是难治性心力衰竭不易控制的主要原因。严重心律失常主要表现为室性心动过速及室颤,频发多源性室性早搏,室上性心动过速和快速房颤。1.室上性心动过速、快速房颤伴血流动力学障碍的治疗 快速房颤及室上性心动过速伴有血流动力学障碍如低血压和意识障碍等应立即给予同步直流电转复。将患者去枕平卧,摘除义齿,静脉注射咪唑安定3~5mg或者安定20~30mg使患者入睡,具体用药剂量根据患者神智情况而定。以电击使患者无痛觉,电击后又能尽快醒来为度;对于老年人切忌过量,以免发生呼吸抑制;注射过程中切忌向患者过多问话,以免延长入睡时间。咪唑安定发挥作用快,持续时间短,比安定优越,另外安定有时引起患者躁动。首次电击能量一般是100~200J,如果复律未成功,每次增加电能50~100J,再次电击1~2次,如果300J仍未成功放弃电复律。2.室速、室颤伴血流动力学障碍的治疗 必须立即电击中止,室速采用同步电复律,电除颤的方法和能量同室上性心动过速患者电复律。室颤采用非同步电除颤。如出现电击抵抗,现多主张推注胺碘酮150~300mg后再电击360J,血流动力学稳定的室速,也可用药物中止。药物治疗宜选用胺碘酮。胺碘酮是目前已知心衰时抗心律失常药物治疗中唯一不增加死亡率的药物。一旦室速中止,就应采取措施防止复发。它的远期治疗包括药物预防、消融和埋藏式自动心脏复律除颤器(ICD)。药物预防一般选择胺碘酮。室速采用消融根治者需符合以下特征:(1)室速易被程序刺激或促发刺激诱发;(2)室速表现为单形性;(3)血流动力学稳定;(4)病因上符合特发性室速。器质性心脏病室速,多形性室速,用常规方法不易标测的室速,消融不易成功。ICD是远期预防危及生命的室速或室颤的有效措施,冠心病MI者、扩张性心肌病(DCM)、肥厚性心肌病(HCM)、Brugada综合征、长QT综合征(LQTS)、特发性室速者,凡有过室速或室颤发作,在今后2年内复发率可达30%~50%,宜植入ICD。ICD能有效中止室速或室颤发作(占98%),它比远期药物治疗有效。 RHF并发急性心肌梗死的致死性心律失常或RHF伴有症状的频发室性早搏需要药物干预选择胺碘酮治疗,胺碘酮:静注负荷量150mg(3~5mg/kg),10min注入,10~15min后可重复,随后1~1.5mg/min静滴或泵入6h,以后根据病情逐渐减量至0.5mg/min。24h总量一般不超过1.2g,最大可达2.2g。主要副作用为低血压(往往与注射过快有关)和心动过缓,尤其用于心功能明显障碍或心脏明显扩大者,更要注意注射速度,监测血压。口服胺碘酮负荷量0.2g,3次/d,共5~7d或0.2g,2次/d,共5~7d,以后0.1~0.3g,1次/d维持,但要注意根据病情进行个体化治疗。此药含碘量高,长期应用的主要副作用为甲状腺功能改变,应定期检查甲状腺功能。在常用的维持剂量下很少发生肺纤维化,但仍应注意询问病史和体检,定期胸片检查,以早期发现此并发症。服药期间QT间期均有不同程度的延长,一般不是停药的指征。对老年人或窦房结功能低下者,胺碘酮进一步抑制窦房结,窦性心率<50次/min者,宜减量或暂停用药。副作用还有日光敏感性皮炎,角膜色素沉着,但不影响视力。 3.持续性房颤的治疗 在难治性慢性心力衰竭患者中房颤的发生率随年龄的增长而明显增加,根据美国心脏学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)的最新指南认为,心房颤动的治疗主要包括心律失常本身的治疗和预防血栓栓塞两大方面。RHF持续性房颤应以积极治疗心力衰竭,控制心室率预防血栓栓塞为主。控制心室率首选药物治疗,地高辛仍是一线药,平均剂量0.125~0.25mg。防血栓栓塞,大规模的临床试验证明:对于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞,华法林和阿司匹林均有效。相比较而言,华法林更有效,但出血的发生率较高。与阿司匹林比较,在心房纤颤高危患者(卒中的年发生率>6%)应用华法林优于低危的患者。(根据受益率与危险度比较)使用华法林,并调整剂量使INR值在2~3,对于高危患者最为有利。给予华法林治疗的患者缺血性脑卒中发生危险性下降80%。华法林组和对照组大出血和颅内出血的发生率几乎没有差别,但华法林组的少量出血发生率每年约3%,比对照组增高。