本文介绍幽门螺杆菌的诊断和防治措施。检测幽门螺杆菌感染的诊断方法包括依赖于胃镜活检的侵入性方法和不依赖胃镜活检的非侵入方法。其中非侵入方法主要有血清学检测方法和呼气试验方法。 “吹气法”检测幽门螺杆菌的学名叫做:碳13(或碳14)尿素呼气试验,以下简称呼气试验。它的原理是利用碳的同位素(碳14或碳13)为标记物标记尿素中的碳原子,利用幽门螺杆菌能分解尿素的特点,从而确定有无这种菌类的存在。 口服带标记的尿素胶囊后,如果胃中有幽门螺杆菌,其产生的尿素酶会将被标记的尿素分解为二氧化碳和氨气,尿素中被标记的碳原子移至二氧化碳,二氧化碳经血液循环从肺而排出体外,将排出的二氧化碳收集(吹气或呼气)。通过特定的仪器测量来至于幽门螺杆菌分解产生的二氧化碳含量高低,即可判断胃内有无感染幽门螺杆菌。 呼气试验能方便且准确地检测是否有幽门螺杆菌感染,但功能比较单一,呼气试验阴性不等于没有“胃病”,要想真正全面性地了解胃的健康状况,胃镜检查无法取代。什么情况下需要根除幽门螺杆菌?1.消化性溃疡:是根除幽门螺杆菌最重要的适应证。根除幽门螺杆菌使慢性、复发性疾病彻底治愈。2.胃MALT 淋巴瘤,约80%以上幽门螺杆菌阳性,早期根除Hp后可获得完全应答。根除Hp已成早期胃MALT淋巴瘤的一线治疗。3. 幽门螺杆菌阳性慢性胃炎伴消化不良:根除幽门螺杆菌可使8%~20% 的幽门螺杆菌阳性功能性消化不良(FD)患者的症状得到长期缓解,疗效优于其他任何治疗。4.幽门螺杆菌感染伴慢性胃炎或胃粘膜萎缩或糜烂,萎缩和肠化生是从非萎缩性胃炎向胃癌演变过程中重要的病变阶段。5.胃癌家族史,胃癌患者一级亲属的遗传易感性较高,虽遗传易感性难以改变,但根除幽门螺杆菌可以消除胃癌发病的重要因素,从而提高预防效果。6.个人要求治疗,建议治疗前先行内镜检查。7. 计划长期服用非甾体消炎药,简称NSAIDs,包括低剂量阿司匹林。治疗 治疗幽门螺杆菌感染主要靠抗幽门螺杆菌药物进行治疗。由于大多数抗菌药物在胃内酸性环境中活性降低,导致幽门螺杆菌感染不易根除。目前尚无单一药物能有效根除幽门螺杆菌,单药效果差且容易诱发耐药。临床上最常用的是联合疗法:抑制胃酸分泌药、抗菌药物或起协同作用的胶体铋剂联合应用根治幽门螺杆菌。治疗注意事项 绝大多数人治疗效果理想,但必须注意严格掌握幽门螺杆菌根除的适应症、治疗规范化,强调联合用药,切莫症状好转就擅自停药;口腔作为Hp的第二聚集地可能是根除失败的原因之一;抗生素治疗需注意过敏史与肝损害。预防幽门螺杆菌主要是经口腔进入人体,这种细菌常存在于带菌者的牙垢与唾液中,通过共同进食传染。因此注意家人同时治疗、碗筷消毒、分餐、口腔卫生、定期换牙刷是预防该菌感染最关键措施。此外,大人不要用嘴对嘴的方式给婴幼儿喂食或将咀嚼后的食物给孩子吃,这种方式容易把幽门螺杆菌传给孩子。“胃病”并非杀菌那么简单 大部分胃溃疡或十二指肠溃疡患者根治了幽门螺杆菌可以起到很好的效果,前面一篇文章介绍到幽门螺杆菌并不会在每个感染的胃里发病,这说明导致“胃部”的原因是复杂、多元的,幽门螺杆菌只是其中一个病因,胃粘膜的损失还与饮食生活习惯、情绪、药物副作用等密切相关。而且你的“胃痛”未必真是胃的问题,所以应该先诊断再治疗。 最后这里要补充一点,作为健康科普,我们更侧重的是健康知识教育、提高百姓的健康意识,懂得在疾病的早期进行干预,懂得在平时就养成良好的健康习惯,而非一个提供“自诊自治”的平台。 如果把治病比作像修车,不是买本修车图谱就可以自己再家修车了,何况人远比车来的复杂和多变。因此我们始终建议大家还是要去正规专业的医院进行详细具体的诊疗,而学健康知识则欢迎来我们的科普平台,正所谓“治未病”、“治欲病”比“治已病”来得重要,我们平时要养成良好的健康习惯,掌握一定的健康知识。
美国FDA批准口服抗丙肝药物上市(转载)FDA于2013年12月6日正式批准Gilead旗下Sovaldi(Sofosbuvir)用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。Sofosbuvir是首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。FDA批准sofosbuvir联合利巴韦林(ribavirin)用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎(hepatitisC)成人患者的治疗。同时,FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林,用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治(treat-naive)成人患者的治疗。Sofosbuvir是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂。其作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点,核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷,并与HCVRNA复制所用的核苷竞争,从而导致HCV基因组复制终止。Sofosbuvir的获批主要基于4个3期研究(NEUTRINO,FISSION,POSITRON,FUSION)的数据。在FDA审查期间,2个新的3期研究(VALENCE和PHOTON-1)添加至sofosbuvir的新药申请(NDA)。FDA根据这些数据,授予sofosbuvir突破性疗法认定,并最终经由FDA优先审评程序获得批准。多项临床试验都显示,sofosbuvir能够实现极高比例的持续病毒学应答(临床治愈)。更加革命性的突破在于,sofosbuvir在不联合Peg- IFN的情况下疗效依然非常显著,比如sofosbuvir联合RBV治疗基因2、3型CHC初治患者的SVR率可达100%,另外 sofosbuvir针对的靶点十分保守,这也使得该药物发生耐药的阈值非常高。在美国,28片/瓶装Sovaldi的批发商采购成本(WAC)费用为2.8万美元,即每片1000美元,大多数患者需要治疗12周,总费用将达8.4万美元。索非布韦(Sofosbuvir)是一种NS5B聚合酶的抑制剂,它可以作用于病毒的RNA聚合酶,抑制RNA合成,并由此阻断病毒复制。索非布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司新研发的抗丙肝药物,于2013年12月6日得到美国食品药品管理局(FDA)的批准。丙肝新药Sovaldi(sofosbuvir,400mg片剂) 图片来源:oneyao.net西咪匹韦(Simeprevir)是新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂,由梅迪伟(Medivir)公司和杨森(Janssen)公司联合开发,用于治疗慢性丙型肝炎成年患者的代偿性肝病,包括各个阶段的肝纤维化。其工作原理是通过阻断蛋白酶,来抑制丙型肝炎病毒在肝脏细胞中的复制。日本批准上市的Sovriad(simeprevir)用于治疗丙肝 图片来源:oneyao.net
特鲁多铭言——To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always.这是长眠在纽约东北部的撒拉纳克湖畔的特鲁多医生的墓志铭,中文翻译简洁而富有哲理:有时是治愈;常常是帮助;总是去安慰。1837年,患了结核病的特鲁多医生来到人烟稀少的撒拉纳克湖畔准备等待死亡,因为在那个年代,结核病就是一种不治之症,一旦罹患,只有死路一条。在远离城市喧嚣的乡村,他沉醉在对过去美好生活的回忆中,偶尔也出去爬山打猎,过着悠闲的日子。渐渐地,让人意想不到的事情发生了,他发现自己的体力在恢复,不久居然能完成学业并获得博士学位。1876年,特鲁多迁居到了荒野之地撒拉纳克湖畔。后来,创建了第一家专门的结核病疗养院——“村舍疗养院”。特鲁多还成了美国首位分离出结核杆菌的人,并创办了一所“结核病大学”。1915年,特鲁多医生最终还是死于结核病,但是,他比当时罹患该病的大多数人的生存时间要长得多。他被埋葬在撒拉纳克湖畔。让他名声远扬的,并不是他在学术上的成就,而是他墓碑上刻着的话,他一辈子行医生涯的概括与总结——有时是治愈;常常是帮助;总是去安慰。“有时,去治愈;常常,去帮助;总是,去安慰。”美国纽约东北部的撒拉纳克湖畔,镌刻着西方一位医生特鲁多的铭言:“有时,去治愈;常常,去帮助;总是,去安慰。”这段铭言越过时空,久久地流传在人间,至今仍熠熠闪光。 对于这句铭言,有人说它总括了医学之功,说明了医学做过什么,能做什么和该做什么;也有人说,它告诉人们,医生的职责不仅仅是治疗、治愈,更多的是帮助、安慰;还有人说,它向医生昭示了未来医学的社会作用。安康市中心医院感染性疾病科江自成医学是面向人而生的,是为了呵护人的健康、解除人的种种不适而产生的一种专门的学问。就本质言之,医学是为了人、为着人的。过去,医学所要救助的目标一直是生病的个体,而非人类这个物种。这句铭言就是对医学所起作用的真实写照,从另外一个角度诠释了医学,揭示了医学的真谛。时至今日,很多医务人员仍在践行着这句铭言,表达着医学对生命的挂牵。 “有时,去治愈;常常,去帮助;总是,去安慰。”既神圣,又质朴。治愈、帮助、安慰,对于医学和医生来说,是沉甸甸的6个字! “去治愈”需要丰富的科学知识和实践积累。“治愈”是“有时”的,不是无限的,这里的分寸把握很精细。医学不能治愈一切疾病,不能治愈每一个病人。而患者也不要盲目相信医学的“本事”,对医学产生不切实际的幻想。就算治愈了,医生也应该客观地评估其成效。事实上,绝大多数医生都追求精湛的技术水平,试图做一个真正能“治愈”的人。这也是医学的人文性使然。 给病人以援助,是医学的经常性行为,也是医学的繁重任务,其社会意义大大超过了“治愈”。技术之外,医生常常要用温情去帮助病人。从古至今,一切医学技术都是对身处困境的人的帮助。医学的作用只是帮助而已,不必渲染夸大其“神奇”。通过医学的帮助,人们才能够找回健康、保持健康、传承健康。 安慰,是一种人性的传递,是在平等基础上的情感表达。安慰也是医学的一种责任,它饱含着深深的情感,决不能敷衍了事。如何学会安慰病人,坚持经常安慰病人,是一个大课题,很见功力! 可以说,这句铭言明确了医学是饱含人文精神的科学。抽去医学的人文性,就抛弃了医学的本质属性。
医疗服务是一种特殊的专业服务。这种特殊性即需要营造公众对医生普遍信任的良好社会环境,也需要建立健全的医生内部行业自律管理机制。只有在相对宽松的社会环境和相对严格的专业管理机制中,医生才能更好地为患者提供医疗服务。中国的新医改如果忽视了不断为医生改善执业环境,医改能否最终达到目标将是未知? 最近,一位母亲在网上发帖讲述了她带三岁女儿到医院就诊的感受,事情的经过其实很简单:女儿脚后跟磨破了大约1×1cm的皮,母亲叙述了病情之后对医生说:“不知道有没有弄伤骨头。”医生回答:“是否伤到骨头要拍片子,拍了片才能知道。”“孩子还这么小,拍片辐射很大的,对孩子不好吧。”母亲说。处理完伤口后医生对母亲说:“要打破伤风针。” 最终这位母亲即没有拍片子也没给孩子打破伤风针。但是,她在网上抱怨道:“医生你看起来应该也有二三十年的经验了吧。我说这些话的意思是医生你是否可以检查下,用你的肉眼和你行医多年的经验来判断一下是否伤到了骨头,非要拍片才能判断吗?” “另外,只是弄破了点皮,当时袜子鞋子都是穿好的,伤的时候才磨破的,破伤风针一定要打么?” 针对孩子的病情和家属的担忧,这位医生的处理没有原则性错误。然而,这个近似常规发生的案例恰恰就是我们目前就医环境和就医气氛的真实写照。其中不仅可以看到患者的某种渴望,更能反映出的也许是医生的无奈! 不妨再看一下许多年前的一个乳腺外科的病例:一位乳腺上长了个肿块的患者,大半年前,她最初去看的是一位具有丰富临床实践经验的70多岁的乳腺外科专家。这位专家告诉她说:“没事,乳腺增生,回去吃我开的药,三个月来随诊一次。”过了半年,中间又去看过一次老教授的门诊,他依然是原话:“没事,回去继续吃药。”然而,有一天,这位患者突然被眼前的检查报告吓坏了!她刚去做了个B超,报告单上面写着:“乳腺肿块边缘不清,血流丰富,疑似恶性肿瘤。”她惊叹:“难道真是老马失蹄,让老专家给耽误了病情!一个北京大兴庞各庄的农民,种了两年的西瓜,随意一拍都能知道瓜是生是熟。你说,一位摸了几十年乳房的乳腺外科专家,是良性还是恶性,摸不出来?” 她拿着B超结果又去看老专家,老专家仍然坚持说:“目前很难说是恶性,相信我这双手,再去找个高手做B超吧。” 于是,她找到了B超高手又做了一回,第二份B超结果居然是:“边缘欠清,血流不丰富,乳腺增生,建议随诊。”两份B超检查结果截然相反,使她哭笑不得,手足无措,不知道信谁好。在这两份结果的折磨下,她似乎变成了一个执著讨说法的秋菊,又马不停蹄地去看了北京其他许多专家级的医生。然而,无一例外,这些医生的建议都是:切出来看,病理结果一出来什么都清楚了。她再去问老专家,老专家却仍说:“不要随便动手术,相信我这双手吧。” 其实,关于医疗服务的报道,不一定是简单的医生冷淡病人、病人埋怨医生的反面题材,也不一定是唱医生爱护病人、病人感激医生的正面颂歌,更不一定是谈论那些免不了夸大新闻点的负面医疗报道。报道的核心价值应该是在医生和患者之间架起沟通的桥梁,让双方都能有表达他们真实想法的渠道和方式,让患者更了解医生,让医生更贴近患者。针对这个乳腺外科的病例,今天的好医生会怎么说呢? “你这种情况,目前几项检查结果不一致,为了保险起见,建议你手术,等病理结果出来,就能定肿块的性质了。病理结果是金标准。”这是不是当今所有医生对病人负责任的标准说法?还有没有医生也会象很多年前的那位老专家那样说:“我摸过你的肿块了,我认为是乳腺增生。不要轻易动手术,毕竟手术对你来说也是一次打击,生理上的、心理上的都有。请相信我这双手,定期来随诊。” 假如你是医生,你会有怎样的感慨?因为,如果说在很多年以前,还尚存一线空间让老专家能有勇气不惜冒着可能被挑衅、被埋怨、被误解的危险,告诉病人在他看来最为合适的选择的话,今天看来这扇本来可以存在的医生与患者之间的理解与沟通之门似乎正在关闭,或者已经荡然无存了! 在法律介入医患关系的背景下,在社会医疗负面报道的影响下,是否已经使患者充满了对医生的抱怨、戒备甚至敌视?医生从他们为之辛勤服务的病人那里还能得到有人情味的回馈吗?这种情况下他们在帮助病人做决定时,是否有理由再要求医生为患者承担某种“选择”的风险? 众所周知,即使对于医生来说,医学在很多情况下仍然是一种未知的科学。如果患者无法理解“医学无力而非医生无能”这样的道理,医生是否将面临唯一的选择---就是要渐渐学会保护自己,尽可能给病人一个清晰、明确、可衡量的结果。 假如你是患者,你又会有怎样的感慨?那位母亲在为没有机会听到类似“请相信我这双手吧。”这样的建议而抱怨。然而,假设今天还有这样的建议,不知道在那些怀着戒备、提防之心而来的病人中,有多少人愿意去相信眼前一腔真诚的医生?会不会日后发现了骨折或肿块真成了恶性,而反过来把医生告上法庭?如果患者真的能够理解,那些善良的医生正是考虑到患者对医学知识的不熟悉,才根据他的医学实践为患者提供“最适合”的参考建议,那么你还该不该告他?作为患者,当然有权利选择不采纳医生这样的建议而去完全相信进一步的检查结果。但无论患者你如何选择,你是否准备好了去承担“自己选择”所产生后果的责任?包括“拍片辐射”的损害,也包括“不打破伤风针”的风险。如果一旦出现伤害和风险就一定是医生承担责任,你说,医生图什么呀? 只有在需要提供专业建议的时候才把医生当自己的“亲人”一样去要求,而一旦“亲人”的判断有出入就立刻变成了“仇人”!这种普遍现象正常吗? 在当今,社会上是否在过度强调医患之间存在着专业知识上的不平等,还有各种负面的医疗事件?长此下去会不会造成了很大的误导,使得许多病人,尤其是受教育水平较低的患者,敏感地意识到自己一进医院就处于“脆弱不利”的地位。加上民权运动、消费者权益运动的冲击,病人可能越来越希望能在不平等的处境中,得到一种对自己脆弱地位的保障,得到自己感觉受尊重的、公正的服务。即使医生可以做到既专业而又不失温暖、热情的人性关爱的一面,在这种冷冷的、高度戒备的状态下是否会被患者忽视甚至被认为是别有用心!一旦医疗服务出现了患者自己认为的偏差,他们就可能开始寻找有力的手段“捍卫权利。”这些手段有的是告到医务科,有的是告上法庭,还有的可能更直接、更鲁莽,更让医生心寒,比如:辱骂、暴力袭医。 一位医生在自己的博客中这样写道: “面对媒体和老百姓的谩骂及误解,我和我周围的医生们在沉默着;面对每天从全国各地涌来的成千上万的门诊病人,我依旧在认真地做好医治工作,希望那些辗转数家医院,充满期待的父老姐妹们能因我们的劳动和精湛医术而获得最好的诊断,把有限的救命钱花在刀刃上。” “我不敢奢望获得全社会的理解,更不敢奢望获得和国外同行相同的劳动报酬,但我希望得到尊重!” “我能理解国家医疗改革的复杂与困难,我愿意也正在努力为全社会人人享有医疗保险的那一天奉献我的劳动!但在我奉献的时候,请关注我!请尊重我!认可我!我是骄傲的,别太伤我们的心!!!” 其实,社会在过问“医生你怎么说?”的同时,是否可以考虑去尝试着关爱和更深入地了解医生呢?假如医生现实的生存环境不能被逐步改善,不能形成相对宽松的社会环境和相对严格的专业管理机制,那么,医改能让老百姓得到真正的实惠吗?
12月10日,中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会和中国肝炎防治基金会联合发布了2010年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》,对2005年国内首个《慢性乙肝防治指南》进行全面更新,内容如下:一、HBV病原学乙型肝炎病毒(HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除。HBV已发现有A~I 9个基因型,在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌;并且HBeAg阳性患者,对干扰素α治疗的应答率高于C基因型,A基因型患者高于D基因型。二、HBV感染流行病学数据HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。HBV的感染集中在哪些传播途径HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。经破损的皮肤粘膜传播,主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播,随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。三、HBV自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。免疫耐受期其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA载量高( 常常> 106IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年,或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度> 2000IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎,这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC。也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好,少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态,特别是在免疫抑制状态如接受化疗时。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期,新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)肝硬化患者中其年发生率为3%~6%,HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素,HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要。四、HBV预防(1)接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群,如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫。(2)如何更好的切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则,服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(3)意外暴露后HBV预防在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:1、血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。2、主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗,于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。(4)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清:HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。2、HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清:HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1、代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2、失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。(三)携带者1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者, 1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1、血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2、血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3、血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4、凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。5、胆碱酯酶可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6、甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、基因型和变异检测1、HBV DNA定量检测可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝。2、HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素治疗我国已批准普通干扰素(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) , 疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅰ)。国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% 。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <104拷贝/mL(相当于2000?2 IU/mL)的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 108 拷贝/ml;[< 107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)?4 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素 。有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理1.流感样症候群,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。a表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-2.一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3.精神异常,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。a可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-4.自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。(四) 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 < 109/L和(或)血小板计数?1.0 <51> 109/L,总胆红素?50 mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)m十二、核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效。3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% 。长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高,故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。4.替比夫定(telbivudine,LdT)一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA?及ALT<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者a慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月1.普通IFN-a (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。2.聚乙二醇IFN-a g,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。m2a 1803.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 (II)。6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。剂量用法同前,疗程至少1年a1.普通IFN- (I)。g,剂量用法同前,疗程至少1年m2.聚乙二醇IFN-a2a 180 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药(II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 (高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART,就是“三药联合疗法”,即将核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合应用,可延迟耐药毒株的出现,使艾滋病病人的生存率大大增加。)对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。(六)乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗(III)。(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。(八)肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)(九)妊娠相关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。(十)儿童患者对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN- a治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明,经IFN- 或核苷 (酸)a类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。十九、患者随访治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
近几年,经常在门诊遇到从妇产科门诊转到消化科来的年轻孕妇,孕龄多在3-5个月,做产前检查时发现转氨酶升高,ALT和AST从100U到300U 左右,而所有的肝炎病毒指标均阴性;通过问诊,这些孕妇的共同点是都在服用保健品,或者是补钙的,或者是补叶酸、补维生素的。对于这些特殊肝功能异常的病人,我几乎只是详细解释了可能的病因后,建议她们一定停服所有保健品,不必服用保肝降酶药物,大多数人2周后复查肝功能均恢复正常!因此,建议那些准妈妈,不要受社会上一些广告或者保健品推销商的忽悠,轻易服用保健品,因为保健品不是药品,国家检测也不会像药品一样严格,其中掺加什么辅料谁也不清楚,对孕妇、甚至对胎儿的影响更是无法知道。只要准妈妈们能够正常饮食,保证维生素、蛋白质、碳水化合物等足够的营养即可。不可轻易服用药品,更不能乱服保健品。
百草枯(Paraquat),最常见商品名为克无踪(Gramoxone)。它是一种强烈的杀灭杂草的除莠剂(除草剂),对人、畜有很强的毒性作用。大多数由于误服或自杀口服引起中毒,但也可经皮肤和呼吸吸收中毒致死。 近年来,临床上经常遇到来自农村的、因感情纠葛或者其他原因,一时冲动喝下百草枯,岂不知这一冲动往往就送了性命!百草枯对成年人的致死剂量大约5-20毫升,也就是一两口的量!不了解百草枯毒性的服毒者或者家人常常还认为喝得不多、不至于致命,有时还不及时送医院抢救而延误宝贵的抢救时机,如果服毒量超过致死剂量,即使及时抢救,绝大多数病人也是难以救活,家人最终落得个“人财两空”的结局,让家属及救治的医护人员十分无奈! 因为目前,对百草枯中毒还没有特效的抢救和治疗方法。病人最终多是死于肺功能衰竭,俗语说的“活活憋死”,非常痛苦。所以,提醒大家,如果家里存有百草枯等除草剂一定要收藏不易拿到的地方,目前防治百草枯中毒的最好方法就是---避免百草枯中毒!!!另外,也建议生产百草枯的厂家,在药品包装上以醒目的红字注明为“剧毒农药”,提醒人们它不仅仅是除草剂,对人体而言它是剧毒的农药!!!
在平时的门诊病人中和日常生活中遇到的很多人,都主诉自己排便异常:(1)是大便次数多,一日3次以上;(2)是大便性状改变:不成形、伴或者不伴有粘液、脓血;(3)是肚脐周围或下腹部隐痛不适;(4)是大便不尽感(便后还感觉有便意);(5)是一但进食生、辣、凉的食物即出现腹泻。 上述症状的病因很多,临床上常见的可能的病因有: 1. IBS(肠易激综合症):是一种功能性肠功能紊乱,目前认为是一种功能性疾病。多见于年轻病人,做出这样的诊断之前,要首先进行胃肠镜或胃肠钡餐检查、上腹部B超检查、肝肾功能、血糖、甲功(T3、T4、TSH)等检查,之后,如果无明显疾病,才能考虑本病。也就是说,这个病是一个排除性的诊断,所以,不能轻易作出。2.非特异性结肠炎,就是除了炎症性肠病(IBD)以外的一般的结肠炎症。3.特异性结肠炎:主要指炎症性肠病(IBD),包括溃疡性结肠炎、克隆恩病。4.结肠息肉:有多发性结肠息肉、家族性结肠息肉病。5.甲状腺机能亢进:就是平时说的甲亢引起的胃肠道的功能异常,一旦甲亢治疗好转,胃肠道症状(腹泻)会很快消失。6.结肠癌:多见于年龄稍大一些的病人。但临床上也经常发现20岁左右的结肠癌、胃癌病人。因此,如果有上述症状,最好就医行结肠镜检查。
医患双方本来应该是同一个战壕的战友,疾病---才是他们的共同的敌人!从什么时候开始、又是什么原因导致的医患关系紧张的呢?医患双方互相提防、互不信任但又相互需要,最后导致医患关系恶化,其后果是什么?至少引起本来是战友的双方都很受伤!而最受伤的恐怕还是患者。最多20年前,中国的医患关系不是今天的样子吧?那时候有医闹吗?有专业的医闹吗?那时候的医院和医生需要法律顾问和律师、警察来保护自己吗?历朝历代、古今中外,恐怕没有一个时代像如今的中国社会一样:没有社会公信力、没有信仰、没有道德价值底线******* ,传道、授业、解惑的老师;救死扶伤、医者父母心的医生所受到的不公正待遇、替人背黑锅的事情,也就不足为奇了! 期盼中国的各行各业,走回正道!期盼医患关系真正和谐!医患双方真正成为同一个战壕的战友!
秋季进食山楂、柿子等食物谨防胃石形成