肿瘤标志物的含义及分类肿瘤标志物是反映肿瘤存在的一类化学类物质。有的肿瘤标志物不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织,有的在肿瘤组织中的含量大大超过正常组织,其存在或量变可提示肿瘤的性质,借以了解肿瘤的发生、细胞分化和细胞功能,以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断和治疗指导。肿瘤标志物主要包括以下几类:① 癌胚蛋白,如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA);② 肿瘤相关抗原,如CA19-9、CA125;③ 酶,如乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PAP);④ 特殊血浆蛋白,如β2-巨球蛋白、本周蛋白;⑤ 激素,如降钙素、绒毛膜促性腺激素(HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)。此外,原癌基因、抑癌基因及其产物也逐渐被广泛用作肿瘤标志物。肿瘤标志物应用中存在的问题理论上,肿瘤标志物可以发现亚临床期的肿瘤,但肿瘤在未突破基膜、侵犯黏膜之前(原位癌),其抗原尚未进入血液循环,即便有少量逸入血中,现有方法的检测敏感性也无法将其检测出来。另一方面,真正肿瘤特异的标志物极少,因此即使是肿瘤标志物检测为阳性,也无法断定是肿瘤所致。例如前列腺特异性抗原(PSA),虽然具有较高的器官特异性,但仍不具有肿瘤特异性,许多良性前列腺疾病也可导致PSA升高。因此,现有标志物在敏感性和特异性方面都无法充分满足肿瘤早期诊断要求。尽管相关指南和共识 已指出了肿瘤标志物用于肿瘤早期筛查和诊断的局限性,但仍有一些医生,特别是非肿瘤科医生,对此尚未形成清晰正确的认识,对于处于临界值附近的检测结果也往往不知如何判读。随着公众对健康越来越关注,人们希望通过体检等手段提前预测某些疾病。对肿瘤标志物理解不正确,会导致受检者对检测结果产生恐慌情绪,也会出现“滴血测癌”这样误导公众的报道。而目前,关于肿瘤标志物的临床意义,医务人员面向公众的科普工作还远远不够。肿瘤标志物的临床价值何在?国内外指南已明确的肿瘤标志物临床价值包括以下3方面。1.辅助诊断“辅助”即不具有决定性作用。由于前述提到的检测手段灵敏性、肿瘤发展的生物学特性等原因,肿瘤标志物检测结果存在假阳性和假阴性的问题,即便是目前国际上公认的可用于肿瘤早期筛查的AFP、CEA、CA125、PSA这四个标志物,其对早期肿瘤的检出率也不到30%。2.疗效监测一般情况下,恶性肿瘤治疗后,患者肿瘤标志物浓度变化与疗效之间有一定相关性。如果肿瘤标志物浓度下降到参考区间,提示肿瘤治疗有效;如果浓度下降但仍保持在参考区间以上,提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移。3.预后随访对于已接受肿瘤切除术及其他治疗的患者,出院后定期监测肿瘤标志物水平,可以了解肿瘤是否复发。如果肿瘤标志物浓度下降到参考区间一段时间后又重新升高,提示肿瘤复发或转移。其中,学术界普遍认为,肿瘤标志物的主要临床意义在于疗效监测和预后随访。因此,不提倡对无症状人群进行肿瘤标志物筛查。但对特定肿瘤的高危人群或高发地区,选择有针对性的标志物进行筛查和动态观察,是可行也是有效的。如对慢性乙肝和丙肝患者,定期检测AFP筛查肝癌,在鼻咽癌高发区可通过EB病毒衣壳抗原(VCA)/IgA检测筛查鼻咽癌。此外,在临床应用过程中,由于肿瘤标志物在恶性肿瘤发生的不同阶段,其检测敏感性有所不同,因此要结合影像学检查综合分析。肿瘤标志物检测结果如何判读?灰区判读通常有肿瘤伴随的患者,其相关肿瘤标志物水平都远高于临界值。如果测值在临界值附近(即“灰区”),患者又没有相关症状,则患肿瘤的可能性较小,但建议定期观察。此外,灰区测值也可能是由检测误差所致。影响因素一些良性疾病,包括炎症、良性肿瘤(肺结核、肝硬化、结直肠多发息肉、胰腺炎、肾衰等)会导致肿瘤标志物异常。布洛芬、类固醇、奥美拉唑等药物以及某些保健品和中药也会导致部分人群肿瘤标志物异常。例如消化道肿瘤标志物CA724是一种糖类抗原,如果患者服用了灵芝等含有多糖物质的保健品,其血清CA724浓度会大幅升高,停药后即可降至正常。但是由于目前只有少数案例,尚无大数据证实是哪类保健品或中药在“从中作梗”。此外,女性月经期会导致CA125升高,外科肛诊检查可引起PSA一过性升高,近期注射过疫苗等生物制剂也会引起相关肿瘤标志物出现假阳性。肝脏疾病,尤其肝功肾功能不全,会导致一些肿瘤标志物升高。因此建议使用联合检测,尢其要配合影像学综合判断,合理解读检测结果。小结目前,肿瘤标志物项目繁多,但国际公认的可用于影像学诊断之前肿瘤早期筛查的项目只有AFP、CEA、CA125、PSA四项,其他肿瘤标志物只能用于疗效监测和预后随访。而基础研究阶段发现的新肿瘤标志物,则需要经过大量临床实践,并通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)注册后,才可用于临床检测。未通过注册者,仅可用于临床研究,但不可以用于出具诊断报告。
晚期乳腺癌(ABC)不可治愈,其治疗目标是尽可能延长生存期,并在患者生命存续期间尽量减轻症状、改善生活质量,控制疾病的发展。出于这一目的考虑和证据的支持,对于激素受体(HR)阳性、HER-2阴性的ABC,应尽可能优先考虑内分泌治疗。如ASCO最新指南推荐,对于HR阳性的晚期或转移性乳腺癌(MBC),除非有马上危及生命的疾病或有内分泌耐药的顾虑,标准一线治疗应首先考虑内分泌治疗。 近年来,随着对内分泌耐药及相关机制、通路的认识深入以及相关靶向药物的问世,HR阳性、HER-2阴性ABC正进入靶向治疗时代,靶向治疗和内分泌治疗的结合使患者的疾病进展得到了更好的控制。在靶向治疗时代应如何优化内分泌治疗、选择合适的顺序和方案则成为了新的临床问题。应区别对待内分泌治疗耐药与内分泌治疗敏感 目前一般认为,内分泌耐药是指在内分泌治疗期间或结束后短期内疾病进展。如2016年第2版NCCN指南中将辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内疾病复发定义为内分泌耐药。但研究发现,复发时间不同的患者,对同一治疗方案的应答不同。例如500 mg氟维司群的相关试验中,FALCON研究中位疾病进展时间(PFS)为16.6个月,而PALOMA-3试验报告的PFS仅有5.4个月,明显的疗效差异可能与两个试验纳入的患者特征不同有关。FALCON试验纳入的是未接受辅助内分泌治疗的患者,而PALOMA-3试验纳入的是辅助内分泌治疗期间或在治疗结束后1年内复发的患者。 因此,NCCN指南建议根据复发时间决定治疗策略,对于内分泌治疗相对敏感(辅助内分泌治疗结束1年以后复发)和内分泌治疗相对耐药(辅助内分泌治疗期间及结束1年内复发)的两类人群区别对待。内分泌治疗敏感人群的治疗方案 FIRST、TARGET、P025和FALCON等研究纳入的是辅助治疗结束后1年以上复发的患者(即内分泌治疗敏感人群),试验的一线治疗方案包括他莫昔芬(TAM)、芳香化酶抑制剂(AI)和选择性雌激素受体下调剂等。总结这些研究可见,对于内分泌治疗敏感的ABC,AI作为绝经后晚期乳腺癌的标准一线治疗,能有效推迟至化疗的时间,如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦三种AI的TTP或PFS分别为9.4个月、8.5个月和9.9个月;TAM也可作为治疗选择;氟维司群在低剂量时(250 mg)获益与TAM相似,不被推荐,高剂量(500 mg)的获益有一定数据支持,但入组患者均为未接受过辅助内分泌治疗,与临床实践中实际患者群体特征有一定差异,需要根据患者的基线特征和前线治疗情况进行选择。内分泌耐药人群治疗的治疗方案 内分泌治疗联合靶向治疗:AI联合mTOR抑制剂依维莫司 BOLERO-2研究纳入了724例非甾体类AI治疗失败(辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发;或晚期治疗期间或治疗结束后1个月内疾病进展)的绝经后ABC患者。患者按2:1随机分组接受依维莫司10 mg/d+依西美坦25 mg/d(n=485)或安慰剂+依西美坦25 mg/d(n=239)治疗。结果显示,依维莫司联合依西美坦显著延长了PFS:当地评估——中位PFS为7.82个月 vs. 3.19个月(HR:0.45,P <0.0001);中心评估——11.01个月vs. 4.14个月(HR:0.38,P <0.0001)。在各个亚组分析中均得到了一致的有效性结果,辅助内分泌治疗期间复发亚组获益更大,中央评估的中位pfs为15.24个月vs.4.21个月(HR:0.32;95%CI:0.18-0.57;图1),中位PFS延长近1年。另外,依西美坦联合依维莫司组(n=318)和对照组(n=315)的肿瘤缩小比例为71% vs.30%,辅助治疗期间进展患者亚组的肿瘤缩小比例为79% vs. 30%。在安全性方面,分析显示,依西美坦联合依维莫司一线治疗的患者健康相关生活质量维持情况与总人群一致。 上述结果提示,辅助治疗期间复发的HR阳性、HER-2阴性ABC患者亚组接受依西美坦联合依维莫司一线治疗(而不是等到晚期一线内分泌治疗失败后二线应用),在PFS的延长和肿瘤缩小方面的获益较总人群更加显著。 内分泌治疗联合靶向治疗:氟维司群联合CDK4/6抑制剂 PALOMA-3研究同样基于内分泌耐药患者进行研究,其中晚期阶段未接受全身治疗的患者均为辅助内分泌治疗期间或结束12个月内进展的患者,比较氟维司群联合CDK4/6抑制剂帕泊昔布和氟维司群单药序贯。结果也发现,联合治疗能显著延长患者的PFS,中位PFS为9.5个月vs.4.6个月(HR:0.45;P<0.0001)。 AI与氟维司群单药序贯治疗 EFECT研究和SoFEA研究在非甾体类AI治疗后产生获得性耐药的ABC患者中比较了氟维司群250 mg和依西美坦。对二者的荟萃分析显示,氟维司群250 mg单药或联合阿那曲唑相比依西美坦,在预先设定的所有亚组中均无获益:中位PFS为3.9个月和3.6个月(HR=0.96)。将氟维司群剂量提高到500 mg(CONFIRM试验),相较于250 mg剂量,整体人群的PFS有所延长(6.5 个月vs. 5.5个月;P <0.006),但CONFIRM试验的亚组分析显示,前期接受AI治疗的患者接受两个剂量氟维司群治疗后的PFS差异无统计学意义,TAM治疗失败者从氟维司群500 mg治疗中的获益更大。 总结上述试验结果可见,对于内分泌治疗耐药的患者,内分泌治疗联合靶向治疗较换用其他AI或氟维司群单药序贯治疗,能获得更好的疾病控制,延长患者的疾病进展时间。HR阳性MBC的最佳内分泌治疗顺序和策略 在以上证据的基础上,ASCO最新指南提出了HR阳性MBC的治疗模式(图2),推荐对于多数HR阳性MBC女性而言,序贯内分泌治疗是优选治疗方案;应根据辅助治疗药物、无病生存时间以及器官功能选择合适的治疗方案。其中,对于AI辅助内分泌治疗后近期复发(辅助治疗结束≤12个月)的患者,一线治疗可使用内分泌联合依维莫司,氟维司群±CDK4/6抑制剂,或甾体类AI,或TAM治疗,内分泌治疗联合靶向治疗可使PFS获得更大的改善。图2.绝经后HR阳性MBC乳腺癌的治疗模式(参考自ASCO2016年指南)结语 HR阳性晚期乳腺癌的治疗需贯穿全程管理的理念,条件允许时优先选择内分泌治疗并尽可能让患者接受更多线的内分泌治疗,前线内分泌治疗药物及疗效是疾病进展时考虑治疗方案的重要参考因素。当前不断涌现的靶向治疗药物给HR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗模式带来了极大的冲击和变革。内分泌治疗联合靶向治疗为克服内分泌治疗耐药提供了新的治疗选择,能够延长内分泌治疗的时长、推迟患者进入化疗的时间,并为后线继续使用内分泌治疗创造机会。
恶性肿瘤是一种消耗性疾病,营养是肿瘤治疗的重要组成部分,科学、合理的饮食可以改善患者的营养状况,防止营养不良及肿瘤恶液质的发生,增强患者的体质、改善生存质量,但在实际生活中,很多肿瘤患者却陷入了以下常见的饮食误区。误区1:多喝汤可补充营养在有些人的传统观念中,煲汤是一种“大补”。家属为患者煲汤,如乌鸡汤、牛尾汤、鱼汤、海参汤、猪蹄汤等,并嘱咐患者,“精华”都溶解在汤里了,喝汤就行,汤渣可以扔掉”,实际这是错误的。汤里面的营养成分很少,鱼肉类食材,汤中含有非蛋白氮、嘌呤、肌酐、少量游离氨基酸、少量的钾、钠、钙、镁等离子,营养密度低,所以,煲汤不是人体营养成分的良好来源;大量喝汤,会影响其它食物的摄入,膳食单一,反而会导致营养不良。如果吞咽困难、咀嚼困难、发热、卧床等肿瘤患者需要进食流食的话,可以将各种食材,如粮食类、蛋类、奶类、肉类、鱼类、豆制品、蔬菜类等,分别制备软烂,单独或混合用匀浆机(豆浆机)打碎,制成糊,熬成粥,这样既便于吞咽又有利于消化吸收。误区2:吃得越好,肿瘤越长一些营养不良的肿瘤患者以素食为主,并认为“得了肿瘤不能吃太营养的食物,否则会肿瘤会长的快”,事实上,肿瘤细胞生长速度跟患者吃多少营养无关。肿瘤细胞直到人死亡前,都在抢夺正常细胞的养分,即使患者营养不良,癌细胞依然会增长,饥饿只会让患者身体消耗的更快,加速疾病恶化。肉类、鱼类、蛋类、奶类、豆制品是优质蛋白的主要来源,是组织细胞修复的重要原料。根据美国癌症协会研究的结果:癌症患者膳食热量至少应比平时增加 20%;目前无证据显示人体增加营养,会使癌细胞成长更快,反而有许多患者因营养状况良好、无恶液质而长期存活。营养状况好的患者在对治疗的耐受性和预后方面都明显要好于营养状况差、消瘦的患者。癌细胞可以“饿死”的说法是完全没有科学依据的。误区3:“发物”助长癌细胞所谓“发物”是中国古代民间的一种说法,指能引起旧疾复发或新疾加重的食物,如有记载豆芽、韭菜、苜蓿、鹅肉、鸡肉、狗肉、牛肉、海鲜等属于发物。许多患者虽想食用,却又担心引起肿瘤复发,敬而远之。关于“发物”与肿瘤的关系其科学性还有待考证,能否引起肿瘤的复发,还缺乏足够的证据,至少到目前为止未见明确因食用发物而导致肿瘤复发的病例,因此,这些信息是没有科学依据的。误区4:依赖抗癌食品和保健品许多肿瘤患者在治疗期间互相交流饮食经验,盲目跟从别人的做法,如盲目补充所谓的抗癌食品、抗癌保健品,价格昂贵。基于某些营养素或植物化学物具有抗癌作用,也是在其所含的天然食物中发挥作用,补充营养素及某些植物化学物制剂作为抗癌食品和保健品,目前没有证据证明其抗癌作用。其实,这种补法对疾病本身的稳定和康复不利,肿瘤是一个细胞增殖和凋亡的过程,忽视正常饮食,花高价吃所谓的抗癌食品是错误的。误区5:忌食“辛辣”忌食“辛辣”等刺激性食物似乎成为对任何疾病患者的饮食要求。但实际上这是缺少依据的:国内很多地方吃辣已经成为习惯,然而并没有在肿瘤的发病率、死亡率等方面高于其他地区;吃辣会刺激肿瘤加速生长更是没有任何根据。辣只是人的味觉,和酸甜苦等并无特殊差别,很多患者只有吃辣食物才有食欲,而得了肿瘤之后,因为这样误解,则被要求完全忌口。这样一来,肿瘤本身以及放化疗都会引起食欲减退,再改变吃辣饮食习惯,往往会让患者更加没有食欲,这样对患者的康复也就没有任何好处。口味偏重会增加患者的食欲,刺激消化液分泌,有助于进食量,过于清淡没有意义。误区6:打营养液可以不吃饭当肿瘤患者食欲不振、食物摄入不足时,有的患者、家属认为不吃饭,静脉营养也能满足营养需要,这是错误的。人体通过胃肠道进食是自然状态,食物进入肠道吸收,如果长时间不进食,肠黏膜就会萎缩,引起肠道菌群失调、肠道黏膜屏障作用被破坏,从而也易感染。大量研究证实,对各种原因引起的进食障碍,可给予肠内营养支持,建立起有效的营养支持治疗通道,只要肠道有功能,就可以应用。
肿瘤免疫治疗是当下肿瘤治疗领域最有前景的研究方向,自“神药”PD-1第一次出现在人们的视野中,就一直闪耀着明星般的光芒。基于临床试验的优异数据,已有两款PD-1药物(O药和K药)登陆中国市场。由于其带给部分晚期肿瘤患者长期的生存优势和较小的副作用,PD-1出尽了风头,一时无两。如此神奇,是不是用了PD-1就可以高枕无忧了?答案是否定的!在享受免疫治疗红利的同时,不能忽视治疗伴随的不良反应,也就是药物的副作用问题。所谓“知己知彼,百战不殆”,熟知PD-1治疗相关疾病的相应副作用,我们可以预先进行风险把控,也有利于副作用的及时发现和处理,如此,才可以更好地使用PD-1。表一统计了临床使用PD-1/PD-L1抑制剂时发现并报道的副作用,包括疲乏、皮肤瘙痒、腹泻等。这些副作用严重影响着患者的生活质量,给患者心理上也造成了一定的影响。严重时则不得不减少用量,甚至停止用药,从而影响疾病的治疗。表1 PD-1/PD-L抑制剂临床治疗主要副作用的发生情况梳理以上不良反应,大致可以分为以下几大类(含相关处理方式):消化道不良反应消化道不良反应包括腹泻、食欲减退、恶心、呕吐、便秘等。接受PD-1 抑制剂时间越长,消化道发生不良反应的概率可能越大。由于存在个体差异,不同接受PD-1抑制剂治疗的患者消化道不良反应发生的程度也往往有别,一般地,腹泻、恶性呕吐等消化道不良反应发生程度较轻时不需要停药,只需要给与相应治疗(如呕吐可给与止吐药治疗)及饮食调理。有的患者会出现结肠炎等较为严重的消化道不良反应,因此需要适时停止接受PD-1抑制剂治疗。皮肤反应在使用PD-1抑制剂时,皮肤相关不良反应非常常见,主要表现为皮肤瘙痒、皮疹、皮肤坏死等。其中,瘙痒是最常见的皮肤不良反应,发生率在PD-1抑制剂使用人群中高达25%。一般情况下通常情况下,我们使用局部或全身糖皮质激素来缓解瘙痒这一副作用。但有些患者对这些药物不应答,严重的瘙痒往往会大大降低其生活质量,并使其不得不中止免疫治疗。对于这些问题,癌度曾编译了一篇发表于《新英格兰医学》杂志的文章,有兴趣的读者不妨进一步阅读:链接-脑洞大开:用纳洛酮治疗PD-1所引起的皮肤瘙痒症,奇效!肝毒性反应肝毒性反应主要表现为患者转氨酶升高、肝炎,并常伴有疲乏、腹水等症状。在临床使用中,大部分患者能够对肝毒性反应耐受,无需停止治疗,但仍有少部分患者因严重的肝毒性放弃治疗甚至危及生命。对于该类不良反应,用药前需要对肝功能情况进行全面的检查及评估,转氨酶异常、肝炎的患者应慎用或禁止使用。严密观察患者食欲、黄疸、肝区疼痛等症状的发生。常规保肝对于pd1引起的免疫性肝损伤是无效的,对于肝功能异常(转氨酶或胆红素中度升高)的患者,需停止免疫治疗,定期检测血清转氨酶和胆红素水平。中度升高持续超过1周,排除其他致病因素后,需要使用皮质类固醇激素治疗,以减少药物对肝脏的损害。肺毒性反应肺毒性反应主要包括肺炎、咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭等。其中,最常见的肺毒性反应是不同程度的肺炎。由于肺毒性反应严重时可能危及患者生命,因此,对于该类不良反应,应当密切观察患者生命体征、血氧饱和度,注意患者是否有发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、发绀等症状的发生,患者一旦出现上述症状,应立即报告医生。患者发生严重肺炎时,可遵医嘱给予类固醇激素治疗,而且该类激素对抗PD-1单抗的疗效不会产生影响; 若出现类固醇激素耐药时,可予以英夫利昔单抗或麦考酚酸酯治疗。此外,还应给予抗感染、平喘药物,患者呼吸困难时,可给予低流量吸氧。当患者肺毒性反应严重时,应考虑实时退出PD-1抑制剂治疗。肾毒性反应肾毒性不良反应主要症状包括肾炎、肾功能不全等。临床调查发现,长期接受PD-1抑制剂治疗的患者,可导致不同程度的肾功能损害。对于肾毒性,需要密切观察患者排尿情况,准确及时记录排尿的颜色、性质以及液体出入量。定期监测肾功能,及早发现肾功能不全和肾炎等征兆。用药前根据患者病情,鼓励患者多饮水,达到碱化尿液的目的。对于严重肾功能损伤的患者,停药后,一般给予高剂量皮质激素。待不良反应程度改善至1级或更低,开始逐渐减小皮质激素的用量,至少1个月后,根据不良反应的严重程度考虑重新开始接受PD-1抑制剂治疗。暴发性心肌炎等其他不良反应除了以上五大类不良反应,PD-1的不良反应还包括疲乏、白癜风、关节疼痛、发热、头痛、肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、葡萄膜炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进、脱髓鞘、面部和外展神经麻痹、自身免疫性神经病变、运动功能障碍和血管炎以及最近报道的爆发性心肌炎等。最近一期的Journal of Thoracic Oncology中,日本学者报道了一例使用帕博利珠单抗(pembrolizumab,K药)后发生爆发性心肌炎的案列。在该案例中,一位有高血压病史的70岁日本男性,被诊断右侧肺部患有鳞状细胞癌,并已经发生骨转移。医生对其使用K药作为一线治疗药物,但在第二次用药后连续14天发烧,伴有昏厥、肌无力和下肢疼痛等不良反应。进一步检查确诊发现该患者发生爆发性心肌炎。对于该爆发性心肌炎,医生的处理方式为:将患者转入ICU,插入主动脉内球囊反搏(IABP),开始连续3天静脉注射甲基强的松龙(1g/d),然后每天1mg/kg,静脉注射1g/kg的免疫球蛋白治疗2天。转入ICU第二天,患者发生顽固性心室颤动和循环衰竭,开始进行静脉-动脉体外膜氧合(ECMO)。并且,针对该患者左心室射血分数(LVEF)低于5%,发生急性肾损伤和代谢性酸中毒恶化这一情况,医生对患者进行血液透析。图2 入院检查发现患者淋巴浸润这些处理让患者的LVEF等指标得到了相应的改善。但由于患者心脏功能未得到完全改善,入院14天开始服用他克莫司。在入院的第27天对患者进行心肌活检评估显示,患者入院时的心肌淋巴细胞浸润(图2)情况几乎得到了完全缓解,心肌大部分被肉芽组织取代(图3)。图3 患者心肌大部分被肉芽组织取代尽管该患者在进医院第69天后去世,但患者的去世是由于肺癌的发生,其爆发性心肌炎这一严重不良反应通过以上处理算是得到了成功的控制,对于该类不良反应的处理具有借鉴意义。早识别早应对是不良反应有效管控的最佳方法。随着PD-1使用的不断增多,其不良反应的研究也会越来越成熟,而这些已经发现的不良反应及相应应对措施经验值得后续临床应用借鉴。如果您或您身边的朋友在使用PD-1时有文中类似情况,不妨借鉴一下!参考:1. Ryosuke Imai, et al., Fulminant myocarditis caused by an immune checkpoint inhibitor: A case report with pathological findings, 2018, Journal of Thoracic Oncology;2. 喻敏成,et al., 抗PD-1/PD-L1抗体临床治疗不良反应研究进展,2018,《中国临床医学》;3. 张红娟,et al., PD-1 免疫抑制剂治疗肿瘤的不良反应防护进展,2017,《实用临床医学》。
2018年10月19日当地时间11点50分,备受瞩目的ESMO大会在德国慕尼黑Messe Munich拉开帷幕。ESMO大会是欧洲肿瘤学领域最具影响力和盛名的年度会议,今年ESMO大会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。随着免疫治疗在晚期NSCLC的广泛应用,精准免疫治疗探寻成为当下重要的研究课题。CheckMate 227研究结果显示,TMB>=10mut/Mb(采用FoundationOne CDx平台检测)的患者,接受联合免疫治疗(纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)的疗效显著优于化疗。目前,TMB已经从一个探索性预测标志物逐步走向FDA获批的伴随诊断,在本次的ESMO大会上报道的一项研究详实地报道了采用FoundationOne CDx平台检测TMB的分析性验证结果,以支持其获批用于联合免疫方案(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)一线治疗晚期NSCLC的伴随诊断。56PD 分析性验证TMB作为晚期NSCLC免疫联合治疗的伴随诊断背景理论上,高TMB的肿瘤可以产生更多的肿瘤新抗原,更容易激活抗肿瘤免疫反应,提高免疫检查点抑制剂治疗的疗效。多个实体瘤的TMB分析显示,黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和肠癌等是TMB较高的瘤种。既往小样本量的研究证实,在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,高TMB分别与抗CTLA-4单抗和抗PD-1单抗更好的疗效相关。目前,已经进行了多项研究评估TMB预测晚期NSCLC免疫治疗的疗效:如CheckMate 026研究的探索性分析显示,高TMB(全外显子测序,WES)的患者,接受纳武利尤单抗治疗的PFS显著优于含铂双药化疗。此外,在SCLC患者中,也观察到相似的现象:如CheckMate 032研究中,高TMB(>=248个非同义突变,WES检测)相比于中等和低TMB的患者,接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的OS显著更长。从这些研究证据可知,采用WES可以评估TMB,且能够预测患者接受免疫治疗的疗效。但目前WES检测TMB仍存在一定的局限性:不同的研究采用不同的检测平台、不同的cut-off值、检测的时间较长、仅一些大型中心可以进行WES检测、成本和对样本质量的要求较高。为克服WES检测TMB的局限性,一些研究探索了采用靶向NGS检测评估TMB,并显示出有前景的研究结果。在CheckMate 026研究中,对比WES和靶向NGS(Foundation One检测315个基因)检测TMB的一致性,结果显示两者具有非常高的相关性。在NGS靶向测序检测肿瘤组织TMB的基础上,Foundation Medicine还开发出了血浆TMB(bTMB)检测平台(覆盖394个基因的NGS检测),并在POPLAR和OAK研究中回顾性分析了bTMB的预测价值,结果显示,采用bTMB>=16作为cut-off值,可以很好地预测Atezolizumab治疗经治晚期NSCLC的疗效。今年,CheckMate 227研究更是进一步前瞻性证实了TMB的疗效预测价值,在晚期NSCLC一线治疗上,TMB>=10mut/Mb(采用FoundationOne CDx平台检测)的患者,接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的PFS显著优于化疗。目前,TMB已经从一个探索性预测标志物逐步走向FDA获批的伴随诊断。FoundationOne CDx(F1CDx)已经获得FDA批准上市,但尚未获批以此平台检测的TMB作为免疫联合治疗伴随诊断的适应症。因此,亟需强有力的证据分析性验证F1CDx的检测效能,以满足最佳的临床实践。本研究详实地报道了采用F1CDx平台检测TMB的分析性验证结果,以支持其获批用于联合免疫治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)一线治疗晚期NSCLC的伴随诊断。方法纳入CheckMate 227研究的入组患者,采用F1CDx平台检测TMB。图1. 采用F1CDx平台检测TMB的流程结果1. F1CDx平台检测TMB的准确性从CheckMate 227研究中随机选择86例患者,分别采用F1CDx平台检测和CLIA认证的WES检测TMB。采用戴明回归模型进行一致性分析,显示两者的一致率为86%(95%CI:76.9%-92.6%),R2=0.92。为了评估这86例患者能否代表总体人群,研究者同时对比了86例纳入准确性分析的人群和CheckMate 227研究中的总体人群的TMB,直方图显示两组人群的TMB分布一致。图2. F1CDx平台检测TMB的准确性分析2. 以10mut/Mb为cut-off值,分析F1CDx平台检测TMB的精确性精准性分为可再现性(reproducibility)和可重复性(repeatability)。我们选择17例不同TMB值的NSCLC患者,并对每例患者的样本进行35次或36次重复的检测,来评估检测结果的可再现性。在每一个组内,我们可以评估每个重复检测样本的TMB值和平均TMB值之间的一致性。可重复性评估则关注在每个组内,多次重复检测之间结果的一致性。结果表明,以10mut/Mb作为cut-off值,批次间可重现性 (inter-run reproducibility) 为97.3% (95%CI:95.7%-98.5%) ;批次内可重复性 (intra-runrepeatbility) 为95.3% (95%CI:92.2%-97.4%) 。图3. 以10mut/Mb为cut-off值,分析F1CDx平台检测TMB的精确性3. 以10mut/Mb为cut-off值,分析敏感性研究总结以10mut/Mb为cut-off值进行分析敏感性研究的结果总结见下表。选择7例不同的患者样本进行分析,其平均TMB值与cut-off值距离不同,分别为略低于、略高于、远远低于或远远高于cut-off值。通过加入不同比例正常配对样本DNA的方法,对7例肿瘤患者的DNA样本进行稀释。针对肿瘤细胞含量最高的情况,重复测10次,其他肿瘤细胞含量下,重复测20次。分析敏感性定义为:至少95%的概率可以通过Probit回归检测到TMB>10mut/Mb的状态时所需要的肿瘤细胞含量。结果显示:对于TMB>10mut/Mb的样本,当肿瘤细胞含量为21.9%的时候,可以100%的检测到TMB>10mut/Mb的状态,当肿瘤细胞含量为18%的时候,可以95%的概率检测到TMB>10mut/Mb的状态。表1. 以10mut/Mb为cut-off值,分析敏感性研究总结4. 分析性验证确认了F1CDx平台检测TMB的检测效能这一分析性研究从准确性、精确性、可再现性、可重复性和分析敏感性方面确认了F1CDx平台检测TMB的检测效能,总结见下表。表2. F1CDx平台检测TMB的检测效能分析总结总结这一研究分析性验证了F1CDx以10mut/Mb为cut-off值检测TMB的可重复性和可再现性,以及检测极限(至少95%的概率可以通过Probit回归检测到TMB>10mut/Mb的状态时所需要的肿瘤细胞含量),并通过评估F1CDx和全外显子测序之间的一致性,对其准确性进行了验证,详实证实了其检测效能,研究数据支持其可以作为免疫联合方案(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)用于晚期NSCLC一线治疗的伴随诊断。相比于WES,在临床实践中采用靶向测序检测TMB的可行性更高,检测时间短,且cut-off值确定:>=10mut/Mb。
2018年ASCO肺癌靶向治疗进展,EGFR突变肺癌的一线联合治疗是绝对主角,首次且有两项将一线TKI作为对手的III期随机对照试验公布。EGFR-TKI单药治疗是目前EGFR突变人群的一线标准治疗,但目前仍有两个争议的焦点:1、谁是更好的一线药物(1代,2代,3代?);2、更好的一线组合是什么。随着FLAURA研究证实3代药物奥希替尼对比1代药物作为一线治疗有OS改善的趋势(注:非主要终点),以及后续诸如APPLE这样的研究尚未成熟,一线选药的争议暂时偃旗息鼓,而今年ASCO公布的几项重要结果,则点燃了对更高维度的抗击策略的关注,联用抗血管、化疗以及其他具有抗肿瘤活性的药物进行治疗,能否取得更优的治疗效果?数据非常值得深入探讨。一线联合抗血管治疗JO25567是首个研究在TKI基础上加上抗血管治疗的II期临床试验,对比贝伐单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者,2014年ASCO已经公布了PFS结果具有优势,中位PFS 从9.7个月显著延长到16个月,ORR为联合治疗组65%对比单药组62%,但此次ASCO公布的最终OS结果,则显示BE联合组在OS上与单药厄洛替尼相比未表现出与PFS类似的优势,BE组 47.0 个月对比单药组 47.4 个月 (HR, 0.81,p = 0.3267),单药组后续治疗中安维汀暴露情况只有8%(交叉效应对OS的影响甚微)。今年ASCO公布的后续III期研究NEJ026,比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治EGFR突变的晚期NSCLC患者,结果显示BE联合方案(贝伐单抗联合厄洛替尼)可以提高疗效且毒性耐受,ORR为72.3 %对比66.1%,PFS 为16.9个月对比13.3个 月,P = 0.0157。两个研究基本已经坐实了TKI一线联合抗血管的PFS获益,提示TKI联合抗血管是一个非常具有潜力的一线治疗策略。值得一提的是,今年张力教授课题组赵洪云教授公布的双靶组合研究方案,一线吉非替尼联合多靶点VEGFR抑制剂阿帕替尼对比吉非替尼单药的随机对照试验,也是基于TKI联合抗血管治疗的原理,阿帕替尼还有其他靶点的抑制作用,而且由于都是口服药物,实际应用更方便,非常期待最终结果,以及与TKI联合贝伐单抗之间的对比。一线联和化疗至于联合化疗,此发表的评估吉非替尼+培美曲塞相对吉非替尼单药一线治疗EGFR突变患者的II期对照试验JMIT显示,联合组的中位PFS相对吉非替尼单药组显著延长近5个月(15.8月 vs 10.9月,HR=0.68,95% CI 0.48-0.96, P=0.029),两组ORR相近(80% vs. 74%),而联合治疗组的DOR较单药组延长4.1个月,而OS尚未公布。今年ASCO公布的III期试验NEJ009,则研究了联合卡铂+培美曲塞的治疗模式,该研究的结果显示ORR为84.0 %对比67.4%,联合组一线中位PFS为20.9个月,相比单药组一线11.2个月的PFS有提高,但略低于单药组耐药后换化疗的21.1个月的总PFS(PFS2),联合组OS有明显改善(52.2 月vs 38.8 月, HR 0.695, P =0.013)。一线联合其他抗肿瘤活性药物治疗壁报展示环节报告了一些有趣的尝试:一项随机对照II期临床试验在EGFR-TKI基础上加入二甲双胍,联合组PFS明显提高,14.0月 vs 10.0月, p = 0.017,ORR分别为67.4% vs. 47.5%,p = 0.044,OS分别为27.2月 vs. 19.0月,P= 0.015;另外一个II期RCT研究(GOAL研究),吉非替尼联合奥拉帕利并没有明显提高PFS,吉非替尼单药组和吉非替尼联合奥拉帕利组的中位PFS分别为10.4个月和12.8个月,P=0.329;ORR分别为68%及78%。联合免疫检查点治疗?由于EGFR敏感突变抗原性弱,属于典型的冷肿瘤,因此免疫检查点单药效果不佳。今年ASCO没有一线联合免疫检查点抑制剂的研究,但有一项壁报讨论再次显示,在EGFR+的患者中,即便是PD-L1高于50%的人群,一线Pembrolizumab(PD-1单抗)的疗效也不理想,在入组11个病人后,仅有1人显示出疗效(ORR=9%),入组中止。然而,这里需要强调的是,免疫检查点抑制剂单药治疗EGFR突变患者不可取,但并非没有用,在Impower150的亚组分析中,发现Atezolizumab(PD-L1单抗)+贝伐单抗+TC化疗的治疗方案,在EGFR+/ALK+靶向治疗失败后的人群中,明显优于贝伐单抗+TC化疗,显示了免疫检查点抑制剂对EGFR突变人群的价值,也就是说,在联合其他治疗将冷肿瘤的状态转换成热肿瘤之后,免疫检查点抑制剂仍然能发挥作用。但值得注意的是,免疫治疗联合对应的TKI需要非常慎重,因为此前公布的PD-L1单抗联合AZD9291以及PD-1单抗联合克唑替尼均发生很强的叠加毒性。目前来看,靶向治疗仍然是EGFR突变人群的首选,当靶向治疗失败后,在化疗的基础上加上免疫检查点抑制剂作为挽救治疗可能是更合理的使用模式。
免疫疗法和基因疗法如今在肿瘤界炙手可热,今天就来聊一聊CAR-T这个集两者于一身的热点。去年底和今年初,Novartis和和Gilead的CAR-T疗法先后通过FDA评审,用于治疗儿童及青少年难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL),引发了前所未有的关注, 接下来它的应用指证扩展到在其他B细胞肿瘤(如多发性骨髓瘤)也是顺理成章的。那么是什么原因使很多人把CAR-T看作肿瘤治疗的里程碑? 还有它的前景如何呢?CD019 CAR-T疗法的整个过程大致是这样的:从患者体内分离获取的T淋巴细胞,在实验室中利用病毒载体(viral vector)进行基因修饰,以表达称为CAR(chimeric antigen receptor)的特异分子受体,使其能够识别一种广泛存在于B细胞白血病细胞上的表面抗原CD19,然后将遗传修饰过的T细胞以类似于输血的方法回输给患者。被回输人体后,T细胞将长期存在于患者体内,持续地杀灭白血病细胞。在杀灭癌细胞的过程中,会产生由于大量细胞因子集中释放而导致的细胞因子释放综合征,但这个副作用是可控的,目前为止没有病人因此而死亡。CAR的模块化构建使建立T细胞靶标受体的过程具有高度灵活性,理论上针对不同肿瘤只需选对靶点来替换即可。这种治疗方法的意义的不仅只是提供了多一项治疗选择,而在于先前恶性程度高、预后极差的肿瘤第一次有了治愈的能,世界上首例接受此疗法的患儿至今已健康生活了六年。临床试验数据显示,对于难治性急性淋巴白血病,它把化疗10-20%的一年无恶化生存期(progression free survival)一下子提高至60%,疗效惊人。同时它的价格也备受瞩目,单剂$475,000,几乎刷新了记录。但多家机构(包括英国全民健保系统NHS)通过药效-经济模型演算后,结论是对于年轻患者,同另一种唯一有治愈可能的疗法—异体干细胞移植相比,CAR-T还是具有经济性的。异体干细胞移植就是用重磅化疗摧毁患者的整个骨髓造血系统(包括肿瘤细胞),然后输入配型成功的健康捐献者的造血干细胞。且不说它的疗效不如CAR-T,而且异体排斥引发的副作用明显,其头一年的治疗费也不低于$500,000, 还没算上终身服用免疫抑制的费用。而CAR-T细胞进入人体后,能不断增殖,持续监测并杀灭肿瘤细胞,因此它只需一次性注射。而且Novartis已经承诺,对于儿童白血病,只有当病人在用药30天内显示出疗效,他们才会收取药费,对淋巴瘤则没有这项承诺。CAR-T对于年轻白血病人的价值是毋庸置疑的,我们将会面临的主要问题是, 对于中老年白血病和多发性骨髓瘤患者而言,它高昂的价格是否值得呢?况且长期数据统计显示,部分多发性骨髓瘤患者对自体干细胞移植也有较好的应答,可达到十年左右的无恶化生存期,而它的价格只有CAR-T的四分之一。不过当有朝一日CAR-T的价格能有大幅下降的时候,这些纠结也就不是问题了。那么CAR-T的造价为什么会那么昂贵呢?撇开前期的研发投入不谈,目前的药价中的大部分来源于病毒载体的产出和与人体T细胞整合过程。通俗地说,目前的流程尚处于“手工作坊”阶段,大部分操作倚赖人工完成,所以产能有限,价格昂贵。令人欣喜的是,已经有公司研发出自动化流程,预测在不远的将来,可以将单剂费用降至目前的十分之一甚至百分之一。另一方面, 费用的大幅降低也会加快将CAR-T运用于实体瘤的进程。特别是肺癌和肝癌,由于肺组织和肝脏毛细血管面积巨大,再加上淋巴细胞组织浸润过程的损耗,所需的病毒载体的量至少是流体癌(白血病,骨髓瘤)的10倍,这在目前的定价系统下几乎是没有可行性的。CAR-T对于实体瘤的治疗,目前还只是在临床前或临床初期阶段,大多是5T4 CAR-T对卵巢癌、乳腺癌,胃肠癌和胰腺癌的试验观察。5T4是广泛表达在大多数实体瘤上的表面抗原,而在正常组织中表达极低,是CAR-T的理想靶标。但将CAR-T应用于实体瘤的过程中还面临很多挑战,例如相对于流体癌的单个细胞而言,它往往涉及到更复杂的肿瘤微环境,其周边的基质细胞会保护肿瘤细胞免于T细胞的杀灭,或者干扰T细胞的活性。因此将CAR-T与一些能使T细胞免受干扰的药物(如检查点抑制剂checkpoint inhibitor )合用的试验正在进行中。对于另一些肿瘤类型而言,合适的CAR-T靶标还在筛选过程中。这通常是CAR-T研发的第一步,起始于生物信息研究人员对大量数据的挖掘,找出在正常组织中不存在或表达极低的肿瘤特异性抗原, 以用作T细胞攻击的靶标。事实上目前市场上的CAR-T都是第二代产品,相对于第一代只基于肿瘤表面抗原的单信号激活通路而言,它包括了共刺激配体(costimulatory ligand)引发的的双重激活,因而较一代更有效。CAR-T疗法的有效性受很多因素影响,包括抗原的亲和力,共刺激配体的选择,用于基因修饰的病毒载体的种类,患者自身T细胞的质量等。以2018美国肿瘤学年会报导的一个小样本临床试验(Abstract#3041)为例,它对目前通过FDA认证的两个CAR-T制剂进行对比发现,用4-1BB作为共刺激配体的KYMRIAH无论是在疗效和不良反应上,都优于将CD28作为共刺激配体的YESCARTA。而第三代CAR-T的研发目前正在进行中,目标是同时运用4-1BB和CD28这两个配体,进一步增强T细胞的激活。研究人员还在考虑引入双重抗原靶标(比如CD19加上CD22),以强化T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力。目前还有另外一些相关研究可能在不久的将来给我们带来惊喜 – 包括为CAR-T细胞设置“开关”,当疾病被控制时,可以让CAR-T细胞暂时失活,而当出现肿瘤复燃迹象时,这些T细胞又能重新被激活。还有一些公司在探索将健康人的T细胞建成细胞库,用于替代患者自身的T细胞来制造CAR-T,这样的话就不用为每个病人量身定制,能大大降低治疗成本。据2017美国血液病年会的数据显示, 其疗效基本与自体CAR-T疗法相当,但总体来说患者死亡率较高,安全性还有待进一步观察验证。值得一提的是CAR-T疗法与主流的小分子药物的不同之处在于,以往抗癌药物研发模式都是基于大规模的小分子化合物-靶标筛选,财力及资源雄厚的大药厂往往占得先机。而CAR-T打破了以大药厂为主导的游戏则,使一些掌握核心技术的中小型生物科技公司得以与这些巨头抗衡,于是出现了目前全球CAR-T市场上群雄逐鹿的景象。近来中国的科研人员在这方面的进展吸引了不少人的目光,据统计目前在中国注册的与CAR-T相关的临床试验达116个,已超过了美国和欧洲的总和,这得益于中国相对宽松的科研环境和政策的扶持。比如目前在美国,只有当病人在其他所有抗癌药物都失败的情况下,才会考虑CAR-T; 而在中国,只要第一线化疗药物失败了就可以申请加入CAR-T临床试验。中国的两个CAR-T临床试验还用到了CRISPR基因编辑技术,而目前在欧美这项技术是不被允许用于人体试验的。虽然对此有一些争论,但这些宽容意味着中国的科研人员能在短时间内积累大量第一手临床观察和数据,这对科研进步的推动作用无疑是巨大的。就在收稿之际,Nature Medicine新出炉的一篇重磅论文[1]再一次证明了T细胞治疗癌症的潜力。一位已出现肝脏转移的晚期乳腺癌患者,在所有化疗都无效的情况下,经过自体T细胞联合PD1(检查点抑制剂)治疗后,病灶完全消失并已经持续了两年。首先医生对肿瘤组织进行切割取样,提取其中淋巴细胞(tumour infiltrating lymphocytes),并对正常细胞和肿瘤细胞分别进行全外显子和RNA测序,以找出关键的基因突变;然后再对提取的T细胞进行单细胞基因测序,以找出对这些突变蛋白有攻击力的亚群,通过体外大量增殖后回输患者体内。所以这种疗法与CAR-T的不同之处在于它是通过亚群的选择而不是基因修饰来增强T细胞对肿瘤的杀灭作用,它更个体化,流程也更为复杂。作为个案分析,这个病例十分成功,但在实际诊疗过程中可行性有限,并不是所有病人都能获取足够大的肿瘤组织以及足够量的淋巴细胞来顺利实施这项治疗。另外,这例个案来自于一个正在进行中的临床试验(NCT01174121),很期盼能看到这项临床试验的总体有效率的数据。不管怎样,这都是一个令人振奋的案例,可能会对CAR-T更合理化的设计带来启示作用。同时,这篇论文的讨论部分也提到了可能会借鉴CAR-T的方法,对这些T细胞进行基因修饰以强化其功能。 参考文献Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Zacharalis N et al. Nature Medicine (2018) DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0040-8
1. 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升;其病因比较复杂,包括:遗传、激素、生殖、营养和环境等多方面。2. 家族性乳腺癌多数由单基因或多基因改变引起,其中最主要的是乳腺癌相关基因有BRCA1、BRCA2、P53等。3. 近年研究显示,对于腋窝淋巴结阴性的患者,70%的病例仅用手术治疗即可痊愈,术后辅助化疗仅对30%的患者可能有益。4. 对于腋窝淋巴结阴性的病人,一般认为:患者年龄<35岁、肿瘤直径>2cm、核分裂级为III级、脉管瘤栓、ER阴性、Her-2高表达及S期细胞比例明显增加的患者应考虑给予术后辅助化疗。5. 对于复发风险很低的患者,应该根据风险-受益分析来考虑是否用内分泌治疗,包括对降低最初10年的复发率、保乳术后同侧乳腺癌复发、发生对侧乳腺癌及内分泌治疗的副作用进行综合评估。6. 对于淋巴结阳性的患者,即使是内分泌反应肿瘤,其复发风险仍然很高,且存在内分泌耐药性,故一般考虑化疗。7. 无论绝经前还是绝经后的淋巴结阳性患者,化疗均能降低复发率和死亡率,绝经前患者更为显著。8. 20世纪70年代Bonadonna对淋巴结阳性的乳腺癌患者采用CMF方案化疗,10年随访结果,化疗组的RFS和OS均优于观察组;早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)最新研究化疗对于绝经前后的患者均有效;通过10年随访的一项入组75000乳腺癌患者的研究,术后辅助化疗可以降低术后复发率和死亡率(50岁以下的患者获益更明显)。9. 目前公认,对腋窝淋巴结阳性的绝经前患者,辅助化疗是首选治疗手段。10. 目前多采用含蒽环类药物的化疗方案。包括AC(阿霉素+环磷酰胺)或CAF(环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶)以及CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)11. NSABP B-15(National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project-15)试验发现4周期AC和6周期CMF方案等效。早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)分析发现,使用含有蒽环类药物的方案较CMF可以降低复发和死亡风险,并且降低5年和10年的死亡率。12. INT0102试验结果表明:6周期的CAF方案在淋巴结阴性的高危人群中疗效略优于CMF,5年DFS(85% vs 82% P=0.03 ),5年OS为(93% vs 90% P=0.03)。13. 2003年发表CALGB9344试验的最终结果,对于淋巴结阳性的患者在AC的基础上,加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%和18%。14. NSABP-28试验比较4×AC和4×AC→4×T,2003年ASCO会议报道中位随访64个月的结果,加或不加T组患者的事件数分别为400与461个,风险比为0.83(P=0.008),在死亡人数上没有明显差异。15. 欧洲试验协作组(ECTO)比较早期乳腺癌手术后ADM序贯CMF(A→CMF)、(AT→CMF)辅助化疗及AT→CMF新辅助化疗的疗效,结果:AT→CMF较A→CMF明显提高5年DFS,术前和术后辅助化疗的效果无显著差异。16. BCIRG001比较TAC和FAC方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效,结果表明TAC能显著提高淋巴结1-3枚阳性患者的DFS和OS(T多西他赛)。17. 对于淋巴结数目1-3个的患者,含TXT的方案优于不含TXT的方案。18. 绝经前女性雌激素的来源主要是卵巢(能够合成并分泌甾体激素,包括雌激素、孕激素和少量雄激素);绝经后女性雌激素的主要来源是:在外周组织(脂肪、肌肉、肝脏等)芳香化酶的作用下将肾上腺皮质来源的雄激素转化为雌激素。19. 绝经前女性,卵巢功能受下丘脑-垂体-卵巢轴(性腺轴)的影响。下丘脑弓状核细胞分泌促黄体生成激素释放激素(LHRH或GnRH)。腺垂体在GnRH的刺激下脉冲式释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。两者刺激成熟卵泡排卵,产生雌、孕激素。20. TAM是辅助治疗应用最广泛的内分泌药物。口服TAM 5年能显著提高激素受体阳性患者的10年DFS和OS。口服TAM 2年的疗效优于1年;口服5年的疗效优于2年;口服TAM 10年不一定增加疗效,会增加第2原发癌,特别是子宫内膜癌的风险。21. 一般认为,化疗结束后再给与内分泌治疗比同时用药效果更好。22. ATAC试验确立了阿那曲唑(瑞宁得)的作用和地位;M17试验确立了来曲唑(弗隆)的作用和地位;BIG-198试验确立了依西美坦(阿诺新)的作用和地位。23. CAlGB 9741试验结果表明:剂量密度方案优于常规辅助治疗方案。在标准AC方案中加入紫杉醇时,给药方案Q2w较Q3w能够显著提高患者的DFS和OS;Q3W的同时给药和序贯给药方案,两者在PFS和OS上午显著差异。24. 辅助化疗期限:12周的CMF和6周期CMF疗效相当;4周期的AC和6周期CMF相当;6周期FEC优于3周期FEC。25. 低危患者术后给予6周期CMF或4周期AC方案辅助治疗;高危患者给予6周期含有蒽环类或紫杉类方案辅助化疗。26. 晚期乳腺癌治疗(尤其是晚期一线治疗失败后,)尚缺乏公认的标准治疗方案,晚期乳腺癌患者的总体总生存期为2-3年,不同分子亚型的情况有所不同。27. 晚期乳腺癌治疗过程中肿瘤标志物上升的原因有两种:①抗肿瘤治疗无效,但应同时结合影像学检查来明确判断,已决定是否需要更改治疗方案;②可能对肿瘤治疗有效,伴有肿瘤标记物的一过性升高。28. 当原发灶和转移灶结果不一致时,只要有一次和(或)一个病灶HR和(或)HER-2阳性,即可根据这一阳性病灶选择内分泌治疗和(或)抗HER-2治疗。29. 对于初治IV期乳腺癌患者切除原发灶能否获益,目前尚有争论。30. 目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可以延长患者的生存期,因此不建议在临床试验范围外使用。31. HR检测存在假阴性,对具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间(RFS)较长、单纯骨转移和软组织转移等特征的ER/PR阴性的晚期乳腺癌患者仍有可能从内分泌治疗中获益;NCCN指南中也特别指出,此类患者也可给予内分泌治疗。32. 绝经前乳腺癌患者复发转移后,首选卵巢抑制或者去势联合内分泌药物。如果辅助治疗中未选择TAM或者中断TAM超过12个月,可选择TAM联合卵巢抑制或去势。若辅助治疗期间使用过TAM,可选择卵巢抑制或去势联合AI。33. 绝经后患者一线内分泌治疗首选AI,部分患者也可选TAM.34. 目前对二线内分泌治疗失败后的晚期乳腺癌患者,没有标准的内分泌治疗方案。35. HER-2阳性判定标准:免疫组化HER-2(3+);免疫组化HER-2(2+)则为临界值需进行FISH检测,显示基因扩增;免疫组化HER-2(1+)按阴性处理。36. 对于ER(+)和/或HER-2阳性的进展期乳腺癌,抗HER-2治疗联合内分泌治疗可显著延长PFS。37. 持续抗HER-2治疗可以给患者带来生存获益,但是目前应用抗HER-2治疗的最佳持续时间尚不明确。38. 对于停用赫赛汀至复发时间≤12个月的患者可选择二线抗HER-2治疗,如果至复发时间>12个月以上的患者仍然可选择赫赛汀抗HER-2治疗。39. 晚期乳腺癌化疗适应症:①激素受体阴性;②有症状的内脏转移;③激素受体阳性但三线或以上内分泌治疗失败者。常用化疗药物:蒽环类;紫杉类;抗代谢类;非紫杉类微管形成抑制剂(长春瑞滨、艾日布林)及其他。40. HR阳性的乳腺癌患者即使在内脏出现转移的情况下,通常首选方案是内分泌治疗,除非考虑或证明内分泌耐药或者需要快速缓解症状的疾病。41. 在晚期乳腺癌中应用贝伐单抗,可以在PFS方面得到有限的延长,但是没有延长OS。目前欧盟批准贝伐单抗联合紫杉作为晚期乳腺癌的一线治疗,联合卡培他滨也可考虑。但是中国目前尚未批准贝伐单抗在乳腺癌治疗方面的应用。42. ECT是初步诊断骨转移的筛查方法,进一步检查需要根据情况选择X线片、MR扫描、CT扫描或PET-CT扫描(注:FDG摄取和CT同时提示骨转移)等检查方法,必要时考虑骨活检。43. 恶性肿瘤骨转移诊断标准需具备至少1项条件:①经组织病理学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤、或骨病灶穿刺活检或细胞学诊断为恶性肿瘤骨转移;②骨病灶经X线片、MR扫描、CT扫描或PET-CT扫描(注:FDG摄取和CT同时提示骨转移)诊断为恶性肿瘤骨转移。44. 骨相关事件(Skeletal Related Event SREs)包括病理性骨折、脊髓压迫、针对骨转移的放射治疗和手术,部分文献也包括高钙血症。45. 双磷酸盐、地诺单抗等骨调节剂可以预防和治疗SREs,应作为乳腺癌骨转移的基本用药。如果患者已发生骨转移,尽早在无骨痛等症状时加用双磷酸盐类,即使全身疾病进展也应继续应用。46. 目前循证医学提示每3-4周给予唑来膦酸4mg持续2年是安全有效的。47. 双磷酸盐、地诺单抗在治疗期间均可能引起下颌骨坏死(ONJ),其在乳腺癌患者中发生率约为3%。因此在使用骨调节剂前进行牙科检查,尽量避免在治疗期间进行牙科手术,同时补充钙剂(1200-1500mg/d)与维生素D(400-800IU/d) 。48. 晚期乳腺癌患者约15%可发生中枢系统转移。在实体瘤中,乳腺癌脑转移率仅次于肺癌,列第2位。在转移部位上,有多部位如脑膜和脑实质同时累及的倾向,并且在脑膜转移几率最高。49. 单个脑转移局部处理原则,①首选手术切除+RT,其与单纯手术相比可以提高局部控制率,并降低2/3的颅内外转移率;②立体定向放疗(SRT),包括单次治疗的立体定向放射手术(SRS)或分次定向放疗(FSRT),在SRT基础上的全脑放疗并不提高生存。50. 脑转移灶数目2-3(或2-4)枚的局部治疗原则:对于脑转移灶不超过3枚(或4枚)的非单灶性脑转移,最大径不超过3cm或4cm,且预后良好类型的患者,选择方案包括①SRS/FSRT±全脑放疗。若存在超过3cm或4cm并且表现症状的病灶,可手术切除直径较大病灶后补充术后放疗;③全脑放疗±SRS/FSRT。51. 脑转移数目超过4枚或有脑膜累及或者虽然转移灶数目不超过3/4枚,但是合并有未控制的全身疾病播散及KPS评分<70的患者,首选在皮质激素和脱水等对症支持治疗基础上的全脑放疗。52. 男性乳腺癌是一种少见疾病,约占所有乳腺疾病的1%。男性MBC更加罕见。男性乳腺癌的HR阳性率约90%,高于女性患者。53. 激素受体阳性的乳腺癌,除非怀疑内分泌耐药,或疾病进展需要快速缓解,大多数情况下应优先考虑内分泌治疗。TAM可以作为首选,但是不良反应发生率较女性患者高。54. 接受AI治疗的男性乳腺癌患者,需要联合LHRH激动剂或睾丸切除术。因为AI可能会通过负反馈机制引起雄激素和FSH的升高,且男性体内部分雌激素直接来源于睾丸。55. 男性乳腺癌雄激素受体的阳性率达95%,睾丸切除有效,肿瘤缓解率为32%-67%。56. 目前尚无乳腺癌特异性肿瘤标志物。CEA的阳性率为20%-70%;CA153的阳性率为33%-60%.57. 按照乳腺癌的生物学特性,将乳腺癌分为4类:①Luminal A:ER(+)或PR(+),HER-2 (-),Ki-67≤14%;②Luminal B两个亚型:ER(+)或PR(+),HER-2 (-),Ki-67>14%;ER(+)或PR(+),HER-2 (+);③HER-2阳性型:ER(-)、PR(-),HER-2 (+);④Basal-like型:ER(-)、PR(-),HER-2 (-)。58. 腋窝淋巴结阴性,HR阳性并正在接受TAM治疗的早期乳腺癌患者,可采用21基因复发评分(RS)预测其复发危险度。59. 21基因评分系统利用RT-PCR方法筛选出21个基因(16个肿瘤基因和5个参考基因),测定这些基因的表达后,将测定值转换成1-100的分值,对患者的复发风险进行评分。60. RS<18为低危组;18≤rs≤30为中危组;rs>30为高危组,从而判断哪些患者需要接受TAM治疗,而无需接受辅助化疗,从而避免早期乳腺癌的过度治疗。61. 乳腺癌(I-III期)辅助化疗原则:①腋窝淋巴结阳性;②腋窝淋巴结阴性但伴有高危复发危险因素(年龄<35岁、T≥2cm、分级II-III级、脉管癌栓、HER-2阳性、ER/PR阴性等)③没有足够的证据支持70岁以上患者接受化疗,该部分患者需个体化辅助化疗。62. 赫赛汀辅助治疗适用于HER-2阳性,浸润癌部分最长径大于1cm或腋窝淋巴结阳性的可手术患者。目前推荐赫赛汀辅助治疗的期限为1年,并且可以同时进行辅助放疗和内分泌治疗。63. 新辅助化疗适应症:①临床分期为IIIa(不包括T3N1M0)、IIIb、IIIc期;②临床分期为IIa、IIb和IIIa(仅包括T3N1M0),除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其他标准。64. HER-2过表达患者使用赫赛汀进行新辅助化疗至少9周。65. 基底细胞样型乳腺癌的许多生物学特性与三阴性乳腺癌相似,但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异,因此并不完全相同。66. 1966年Jensen发现了雌激素受体(ER);1977年FDA批准第一个ER拮抗剂他莫昔芬(TAM)上市,开创了乳腺癌内分泌治疗的时代。67. 绝经后受体阳性的患者,AI可以作为初始治疗5年或在2-3年TAM后进行序贯治疗,前瞻性研究中显示两种治疗方式可获得近似的临床效果。AI治疗的持续时间一般不超过5年。68. 在TAM治疗过程中,明确患者变成绝经后状态,对于这部分患者目前尚没有前瞻性研究数据指导此类患者的治疗,可以考虑AI药物的序贯治疗或者后续强化治疗。69. 曲妥珠单抗(赫赛汀)是将人IgG1的稳定区和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体。该药与HER-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖。70. 赫赛汀是第一个用于临床的靶向药物。71. 基于NSABP B-31、NCCTG、N9831、HERA及BCIBG006的试验结果,建议HER-2阳性患者的术后辅助使用含赫赛汀的联合方案。72. 三阴性乳腺癌(TNBC)定义为:肿瘤不表达ER、PR及HER,其在全部乳腺癌患者中发生率为12%-20%,其在形态学上具有高度异质性的肿瘤,以浸润性导管癌为主,还包括一些特殊的组织学亚型,如化生性癌、髓样癌、分泌型癌、腺样囊性癌等。虽然从免疫表型上这些肿瘤均为TNBC,但是形态学及预后确有着非常大的差别。73. 2011年,Lehmann等将TNBC进一步分为6个亚型:基底样型1(BL1)、基底样型2(BL2)、间充质型(M)、间充质干细胞型(MSL)、免疫调节型(IM)和雄激素受体阳性型(LAR)。74. TNBC目前治疗仪化疗为主,蒽环和紫杉类为基础的方案用于早期TNBC的新辅助化疗可取得30-40%的病理完全缓解(pCR)率,目前对于TNBC最佳的新辅助和辅助化疗方案尚无定论,但剂量密集型的方案可能更有效。75. 大约80%-90%的BRCA1相关性乳腺癌为TNBC,因此BRCA1缺陷型乳腺癌对于包括铂类在内DNA交联剂有高度敏感性。76. CALGB40603和Geparsixto研究是两个II期关于铂类用于TNBC新辅助治疗的代表性研究。结果显示常规化疗基础上加用卡铂可增加pCR率,但同时显示,在原有方案基础上,增加卡铂会显著增加毒性。目前对于TNBC的辅助和新辅助治疗是否应该常规加入铂类仍存争议。(76-80摘自Nature 子刊Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease)77. 局部复发乳腺癌的治疗策略:①初次治疗为保乳手术+放疗,则复发后给予全乳切除+腋窝淋巴结清扫(如初次未行腋窝淋巴结清扫);②初次治疗为全乳切除+腋窝淋巴结清扫+放疗,且针对局限性病灶的局部治疗有治愈可能,可先行手术切除;③初次治疗为全乳切除,但未行放疗,且局部有治愈可能,先行手术切除+胸壁和锁骨上淋巴结放疗。上述局部治疗结束后给予全身化疗。78. 对于ABC一般认为联合化疗优于单药治疗。联合化疗的有效率为45%-80%,其中CR率5%-25%,中位缓解期5-13个月,有效病例的中位生存期为15-33个月。79. 辅助治疗未使用蒽环类药物者,复发转移后可用蒽环类药物;蒽环类药物治疗失败后可考虑使用紫杉类药物;若两者均失败者,可考虑使用卡培他滨等药物。80. 晚期或局部复发乳腺癌最佳化疗期限不清楚,一般认为最长期限以6个月为最佳。目前有两种治疗策略:①在化疗取得CR或PR后,再化疗1-2个周期后停用。当肿瘤进展时,再考虑下一疗程化疗;②化疗取得CR或PR后,内分泌治疗维持。81. ABC耐药后治疗非常困难。如果辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移,解救方案仍可考虑原方案;如果在治疗过程中很快进展,则应考虑更换方案。82. 传统内分泌治疗一、二、三线方案是TAM,孕激素和AI。由于近年来的临床试验结果公布和TAM广泛用于术后辅助治疗,传统用法已经改变。AI已经替代TAM成为绝经后MBC的一线治疗。83. 晚期乳腺癌的研究中发现:①ER+/PR+的患者内分泌治疗有效率达80%;②ER-/PR+的患者内分泌治疗有效率40%-45%;③ER+/PR-的患者内分泌治疗有效率25%-30%;④ER-/PR-的患者内分泌治疗有效率<10%。即使少于1%的肿瘤细胞表达er或pr仍可以从内分泌治疗中获益。84. 乳腺癌常用内分泌药物:①雌激素受体拮抗剂;②芳香化酶抑制剂(AIs);③雌激素受体调节剂(SERMs);④雌激素受体毁灭剂(SERD);⑤促黄体生成素释放激素拮抗剂(LH-Rha)。85. 雌激素受体调节剂:三苯氧胺、托瑞米芬,为非甾体类抗雌激素受体类似物,抗肿瘤机制尚不清楚。机制可能是与E2竞争胞内雌激素受体,与其形成稳定的复合物并运于核内,使胞内雌激素受体耗竭,阻断E2体内吸收,从而抑制雌激素依赖性乳腺癌生长。86. 芳香化酶抑制剂(AIs):第一代AI(氨鲁米特),因能非选择性抑制糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺素的合成,导致眩晕、共济失调等副作用,目前基本淘汰;第二代AI(福美坦)副作用小,疗效不如TMA;第三代AI分为可逆性非甾体类AI(来曲唑、阿那曲唑)和不可逆性的甾体类AI。87. 雌激素受体调节剂(SERMs):雷洛昔芬是非甾体类选择性雌激素受体调节剂,对雌激素受体具有双向调节作用。其作用取决于雌激素受体的不同结构。2006年美国NCI证明雷洛昔芬能够降低绝经后女性乳腺癌风险。88. 雌激素受体毁灭剂(SERD):氟维司群通过下调和降解雌激素受体来调节雌激素受体在乳腺癌中的作用。2007年美国批准其用于HR+绝经后晚期乳腺癌的二线治疗。目前众多试验证实氟维司群500mg疗效优于250mg。89. 促黄体生成素释放激素拮抗剂(LH-Rha):戈舍瑞林(诺雷得)、亮丙瑞林(抑那通)、曲普瑞林。通过抑制垂体促黄体生成素的合成,从而引起血清睾酮和女性E2的下降,停药后抑制作用可逆。主要用于HR+绝经前或围绝经期的乳腺癌治疗。90. 绝经诊断:①年龄>60岁;②年龄<60岁,在未接受化疗,tam,托瑞米芬或卵巢功能抑制的情况下停经时间≥12个月,血清fsh和e2水平达到绝经水平;③接受过双侧卵巢切除术;④患者正在服用tam,托瑞米芬且年龄<60岁,但血清fsh和e2水平达到绝经水平。以上符合任何一条便可诊断为停经。91. 根据乳腺癌细胞激素受体的表达及对内分泌治疗的反应,分为:①内分泌治疗反应型;②内分泌治疗反应不确定型(该部分患者往往需要化疗,然后①和②没有确切的判定标准。)③内分泌治疗无反应型。92. 乳腺癌术后辅助化疗的获益可能是由于化疗引起的卵巢功能抑制,而不是化疗药物直接的细胞毒作用。93. 激素受体阳性绝经前乳腺癌术后患者行5年三苯氧胺治疗是标准治疗。该治疗地位的确立源于MATO、NSABP和苏格兰研究计划(Scotish Trials)等大型随机临床试验,并且在苏格兰研究中发现延长三苯氧胺治疗会增加子宫内膜癌的风险。94. 2013年StGallen会议报道ATLAS试验(Adjuvant Tamoxifen:Longer Against shorter ,ATLAS)结果显示:10年的TAM治疗延长高危乳腺癌患者的DFS。关于TAM治疗结束后延长多长时间能够获益更大的ATTOM试验正在进行中。95. 第3代AI代替TAM的试验是ATAC(Arimidex,Tamoxifen,Along or inCombination)。对于绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者,阿那曲唑单要较TAM明显明显降低对策乳腺癌和远处转移的发生率,并且通过10年的随访,阿那曲唑在DFS、RFS及无远处转移生存率方面均优于TAM,但OS未见明显差异。ATAC亦发现阿那曲唑+TAM疗效并不优于单药TAM。2005年该药经FDA获批。96. BIG-198试验比较入组8028例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者,比较5年TAM单药、5年来曲唑单药、2年TAM→3年来曲唑,2年来曲唑→3年TAM。试验结果与ATAC结果类似,OS间无明显差异。基于此FDA批准来曲唑上市。97. MA.17试验是评价5年TAM治疗结束后接受来曲唑和安慰剂治疗,结果显示序贯来曲唑组的患者显著改善DFS和无远处转移生存率,但两者OS无明显差异。淋巴结阳性的患者延长用药能够改善总生存,风险比0.61(P=0.04)。给予MA.17的研究结果,FDA批准来曲唑作为5年TAM辅助内分泌治疗后延期药物。98. 关于AI在绝经后早期乳腺癌的辅助治疗中作为初始治疗、序贯治疗,哪种方式最好仍不清楚,用药时间多长、如何与化疗联合疗效最佳,也无定论。99. AI可能引起良性卵巢病变,并且不足以抑制功能正常的卵巢合成雌激素,因此绝经前的乳腺癌患者不推荐使用AI。