敬告服用核苷类似物的乙肝患者:慎重停药,长治久安。在乙肝的诊治过程中,从事肝病的医生或多或少都会碰到乙肝患者停药后复发的人群,有的是患者认为HBV-DNA 已经转阴很长时间了,自我感觉良好,擅自停药,还有的是部分非专业医生没有很好把握停药指针建议患者停药的。大多数患者停药后只是复发,重新用药也就行了,可怕的是少数患者停药后,病毒反弹到峰值时病变迅速加剧,肝组织炎症坏死更加活跃和广泛,病情可能比治疗前更严重。尤其是肝硬化患者,因肝脏贮备功能有限,一旦病变急性活动,可能发生肝衰竭,有的甚至丢掉性命。其实,目前国内外的《乙肝指南》均显示停药是相当困难的。我国2015年新版《指南》提出,对于HBeAg阳性患者:核苷(酸)类药物总疗程建议至少4年,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年,也就是至少7年仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者:治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药,其实能够达到HBsAg消失的人群极少极少,所以停药对大多数人可以说遥不可及。肝硬化患者需终生服药。上述内容相比2010年的《指南》规定更加严格。为什么核苷类药治疗,即使达到三终点(基本、满意、理想)多年还会复发呢?因为核苷类药没有增强免疫作用,所以停药后的效果很不稳定。核苷类药直接清除复制病毒,血清中的HBV DNA很快降低到检不出的水平,从而使肝内炎症熄灭,肝功正常,病情恢复。但对肝细胞内的复制模板cccDNA并无作用,也不能直接影响病毒抗原。只是因为病毒复制水平很低,肝细胞内的cccDNA补充减少,才能影响病毒抗原合成,治疗的3-5年后,E抗原才能转换;而慢性感染的病毒S基因都与患者肝细胞的遗传基因有整合,残留表面抗原(“小三阳”)很难清除。经过漫长的年月,肝内病毒逐渐消耗,“小三阳”才能转阴。如何选择核苷类药核苷类药能快速清除血液中的复制病毒,但肝细胞内的乙肝病毒却很少降低,这就决定了治疗的高度有限,但只能维持治疗,才能维持疗效,只有长治才能久安。如同高血压和糖尿病一样,需要长期治疗。长期治疗可能发生耐药,但一线药物(恩替卡韦、替诺福韦、长效干扰素)的应用和治疗经验的累积,对耐药已不难防止。过去曾经顾虑其影响生育,替诺福韦、替比夫定、拉米夫定已经在备孕和怀孕期间广泛应用,已经充分证明对胎儿安全。老年人只要没有不良反应,能够接受长期服药。年轻人对长期服药有心理忌讳,只要有干扰素适应症,建议首选干扰素治疗。现在能“勇敢”停药的都是对核苷类药了解甚少的医生和患者,也确有人侥幸停药成功的,但盲目停药是有风险的。需要经过医生分析,并做精确的检查才能停药,然后在医生的密切观察下,需要多次定期复查。所以在选择核苷类药抗病毒时医生患者双方都必须有长治久安的思想准备。
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物(DAAs)在欧洲上市,为此,欧洲肝病学会(EASL)发布了新的丙
2000年美国肝脏病研究协会原发性胆汁性肝硬化的诊治指南读书笔记 2008-10-24 12:52 阅读15 评论1 字号: 大大 中中 小小 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病,好发于中年以上女性,多数病例明确诊断时并无临床症状。血清AMA阳性率很高,但并非100%。尽管PBC通常进展缓慢,但其生存率较同性别及同龄人群为低。临床上可表现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣、脂溶性维生素缺乏,以及复发性无症状尿路感染。此外,尚可伴有非肝源性自身免疫异常。近年来PBC检出率越来越高,但其发病机制至今仍末完全阐明,治疗上也缺乏特异的防治措施。最近美国肝病学会推出PBC诊治指南,旨在帮助内科医生了解PBC的诊断、评估病情的严重程度及其伴发的其它异常,并就可能对病人有益的一些治疗、预防措施提出建议。一、PBC的诊断许多PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体(AMA)阳性时,无任何症状及肝功能异常。当然血清AMA检测也有假阳性结果的可能。1. 生化检查:肝源性血清硷性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高,但高胆红素血症升高为PBC晚期的表现,并是判断PBC预后的良好指标。在任何慢性胆汁淤积性肝病中,血清总胆固醇均可升高。2. 胆管影像学检查:对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的病人,不需要进行胆管成像即可诊断PBC。如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高,则必需进行胆管成像检查。3. 抗线粒体抗体(AMA):血清AMA阳性是PBC的一个重要免疫特征。最简单和最经济有效的检查方法是用大鼠胃和肾进行的免疫荧光法测定。在PBC病人,AMA通常呈现为高滴度(﹥1:40),而低滴度(﹤1:40)AMA阳性对PBC诊断并无特异性,在复测时可转为阴性。用于测定AMA的最特异的底物为2-氧化还原酶,故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测,其对PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95%。约有1/3的PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。4. 免疫球蛋白:PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的报道。Ig的检测一般仅用于PBC可疑病例。在AMA阴性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG为主,而IgM升高不常见。5. 肝活检:对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的病人,肝活检对诊断并非必须。PBC组织学上分为四期:Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏;Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生;Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成;Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏,因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为四期,但在一份活检标本上,可同时具有不同时期表现的典型特征。然而,组织学检查对于无肝硬化的PBC病人的诊断并不具有特异性。6. AMA阳性而肝功能正常的PBC:有学者对一组无症状且ALP正常而AMA阳性的29例病人进行肝活检组织学随访,结果发现12例患者肝组织学改变具有诊断价值,仅2例患者肝组织学基本正常。24例随访10年发现其AMA仍阳性,并且所有病例均出现明显胆汁淤积的证据,其中22例出现临床症状。7. AMA阴性的PBC:有几位学者报道有的病人具有PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现,但AMA持续阴性。这些病人常被描述为“免疫性胆管炎”或“自身性免疫性胆管炎”。除了无器官特异性的抗体阳性(高滴度的抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性)与自身免疫性肝炎相似外,其很可能即为PBC的亚型。8. AMA阳性和AMA阴性的PBC的病人的自然病程和伴随的自身免疫状态均极为相似。但由于AMA阴性的PBC在自身抗体方面类似于自身免疫性肝炎,因此结合组织学和肝功能进行仔细的鉴别诊断至关重要。一个以组织学上具有PBC典型表现而诊断的200例病人进行回顾性分析时发现,其中12%的病例无自身抗体标记阳性。二、关于PBC诊断的建议1. 如病人有难以解释的ALP升高(超声示胆管正常),进行AMA检查有极大价值。2. AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现,且无其它原因可解释时,可作出PBC的诊断,肝活检组织学检查有助于证实诊断。3. AMA阳性而ALP正常的病人,应随访并每年进行肝功能检查。4. 患者无其它原因可以解释的ALP升高(超声上胆管正常)和AMA阴性,此时应进行免疫球蛋白的测定,甚至肝活检组织学检查。如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时,肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积,大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段,仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。三、PBC的特异性治疗所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道,熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能降低患者对肝移植的需求,但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标,延缓病人需要进行肝移植的时间,并有可能延长患者寿命。1. 熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管,从而降低细胞内疏水胆酸的水平,起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指标,延缓患者门脉高压的发生,降低食管胃底静脉曲张的发生率,但其并不能降低曲张静脉出血的概率,对乏力、瘙痒的疗效不肯定,对骨质疏松则无效。即使长期应用UDCA也不能延缓PBC病程进展,疾病的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同,但后者的临床依从性似乎更好。UDCA副反应少见,主要为腹泻。有几个小样本的UDCA联合甲氨喋啶、秋水仙硷、或泼尼松治疗PBC的资料,结果发现联合用药的效果并不比单用UDCA好。建议:PBC的进展极其多变,对无症状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对UDCA治疗的应答不肯定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。因此最好选择伴有肝功能异常的PBC的病人应用UDCA治疗,剂量13~15mg/kg/d,分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺,二者应间隔4小时以上。2. 免疫抑制治疗 由于PBC是一种自身免疫性疾病,已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。3. 肝移植 PBC是肝移植的一个指征。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发,但复发率极低,并且病情进展较慢。因此推荐对终末期PBC进行肝移植是合理的。PBC预后最可靠的指标是血清胆红素升高的程度和Mayo危险度评分。Mayo危险度评分:R=0.872㏒e[胆红素(mg/dl)]-2.53 ㏒e [白蛋白(g/dl)]+0.039×年龄(岁)+2.38 ㏒e [凝血酶原时间(秒)]+0.859×水肿评分(0、0.5、1分)。然而,在一些情况下胆红素的升高并不一定导致PBC病变恶化,如Gilber’s综合症、败血症、妊娠/激素替代治疗/口服避孕药、胆管结石、未治疗的甲状腺疾病、溶血和中毒性肝损伤。此外,近来有报道认为胆红素升高水平和Mayo危险度评分对于已应用UDCA治疗的病人并无价值,且UDCA治疗不能改变PBC肝移植后的结果。建议:对PBC的病人进展到肝功能衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松建议行肝移植术。四、PBC并发症的处理针对PBC症状和伴发症(如吸收不良/门脉高压和/或骨质疏松)治疗是必不可少的。1. 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果病人不能难受消胆胺的副反应,利福平可作为二线用药。利福平可以很好控制PBC的瘙痒症状,但其并非对所有病人均有效。其效果常在用药1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC病人的生化指标,达到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鸦片类药物可用于对消胆胺和利福平无效的病人。还有许多其它方法(如紫外线、光照和血浆驱除疗法等)用于PBC瘙痒症状的控制,但均没有通过正规的临床实验予以证实。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。2. 骨质疏松 明确PBC诊断后即应定期检测骨密度,以后每2年随访一次。教育病人养成良好的生活习惯(如正常作息、戒烟),并可补充维生素D和钙。绝经期后女性病人推荐应用激素替代疗法,并最好通过皮肤给药。如果骨质疏松很明显,可应用biophosphonate治疗。约11 %的PBC 患者有骨质疏松。补充钙和维生素D 可防止脱钙,推荐剂量分别是1 000~1 200mg/ d 和25 000~50 000 IU ,每周2~3 次。近来研究发现,雷洛昔芬可阻止骨丢失,降低血清胆固醇。60 mg/ d ,连续服用1 年,可提高腰椎骨无机质密度(LS2BMD) ,无肝毒性。另外,阿伦磷酸盐可有效增加骨量3. SICCA综合症 对所有PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无,女性病人还要询问有无性交困难,如有则应给予相应的治疗措施。4. 雷诺综合症 对于寒冷地区的病人,雷诺综合症的处理是一个棘手问题,病人应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中,吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂,但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。5. 门脉高压症 PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压,肝硬化病人的门脉高压的处理同其它类型的肝硬化。但β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实,必要时可考虑进行分流手术。建议PBC第一次明确诊断时即应筛查有无食管胃底静脉曲张的存在,其后2年复查一次。如发现存在静脉曲张,即应采取措施防止出血。6. 脂溶性维生素缺乏 高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良,在无黄疸病人,对其脂溶性维生素水平和口服补充的价值知之甚少。脂溶性性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。7. 甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响约15%~25%的PBC的病人,它通常在PBC病人起病前即可存在。建议在病人诊断为PBC时,应测定其血清甲状腺激素的含量,并定期检查。8. 妊娠 关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例,妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重,这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用。还有报告提示胆汁淤积的孕妇流产率高。对于有胆汁淤积表现的PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。建议由于针对PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了,因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的,并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。妊娠的女性应进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在,如有应给予非特选择的β受体阻抗剂。产科医生应建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度。原发性胆汁性肝硬化概述原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)是一种主要以肝内中小胆管的非化脓性进行性损伤为特征的自身免疫性疾病。人们认识PBC的临床表现已有150年的历史,但只是从1965年发现该病特异性标志物——抗线粒体抗体(AMA)后,临床上才开始广泛开展PBC的诊断;如果纯粹为了诊断目的已不主张对每位患者行肝组织学检查。AMA的滴度高低与疾病的严重程度并不相关,AMA在PBC发病中的作用目前也不清楚。社会家族发病调查研究表明:女性AMA阳性者是PBC的高危人群,遗传因素和环境因素是PBC发病的关键因素。PBC的肝损伤特点可以表现为对正常胆管上皮细胞的异常免疫反应,也可以表现为对异常胆管上皮细胞的正常免疫反应。PBC特征性表现为损伤仅仅在小叶间胆管和间隔胆管,它不影响大的胆管,因此临床无胆道梗阻的影像学表现,相同的上皮损伤也发生在唾液腺及可能的胰腺上皮细胞,临床出现所谓“干燥综合征”的症状。欧美国家流行病学调查发现,40岁以上女性中PBC的发生率大约为1/600。在近20年来,其发病率有明显增高趋势,可能由于早期病例被极早发现以及患者寿命的延长。PBC病死率在肝硬化中占0.6%~2%。PBC的发病率有明显的地区差异,英格兰北部和北美地区发病率最高。既往认为此病在我国少见,近年来随着人们对此病认识的加深,发现我国的PBC患者并不少见,复习国内文献2000年之前我国PBC病例只是个案报道,2001年有5篇病例总结报道,总例数87例,2004年全年报道达20多篇,总例数超过2000例。2005年报道的更多,达40多篇,报道的病例数也超过5000例以上。我院从2001年常规开展抗线粒体抗体检测,每周平均发现1-2例新发PBC患者,迄今已发现300余例PBC患者。我们曾对5000名健康体检者行抗线粒体抗体检测,结果发现8例阳性,经过进一步确认,有6例属PBC。PBC临床表现缺乏特异性,因此很容易被误诊。有的单位报道初始误诊率达60~90%,多数误诊为病毒性肝炎(未分型)或非甲-非戊性肝炎,也有误诊为药物性肝炎、脂肪肝、胆石症等等;而且多数误诊时间均较长,达几年甚至十几年以上。误诊病例多数均进行不恰当的治疗,有些治疗加重肝脏损伤,也加快病情的进展。PBC属免疫介导性疾病,但免疫治疗效果不理想。而且在PBC患者中进行试验性治疗很难完成,因为大多数病例是早期且没有症状。目前也没有发现好的替代标志用于长期病情的追踪随访。如果病情发展至肝功衰竭,肝移植是唯一有效的方法。但是这是任何研究的一个“模糊”的终点。熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能彻底治愈患者,但是可以减慢纤维化的进展,减轻胆汁淤积。PBC的治疗也包括控制和预防因该病而引起的肝脏和肝外的并发症。只有当我们真正了解了该病的发病机制,才会有希望找到一种特异的靶向治疗方法。一、PBC的历史回顾有文献记载的第一个描述可能与现在PBC为同一疾病的作者是Addison和Gull,1851年他们在Guys医院诊治一例皮肤黄色瘤患者时报道该病患者[1]。1875年Hanot认识到胆汁淤积是该病的本质,因此以后有学者把它称作Hanot’s 肝硬化或黄色瘤样肝硬化,因为这种胆汁淤积性肝病与皮肤的黄色瘤有关[2]。原发性胆汁性肝硬化名称的确立是在1949年,当时的目的是为了与肝外大胆管阻塞造成的继发性肝硬化相区别[3]。1950年Ahrens等[4]详细描述了原发性胆汁性肝硬化的临床表现,当时认为这是一种罕见的疾病,1950年之前全世界报道不超过100例。由于最初命名的是一种肝硬化,因此这一名称通常被误解,许多患者被诊断PBC时实际上并没有真正的肝硬化,这一名称会造成患者心理上不适。也有学者尝试使用其他不同的命名,如慢性非化脓性肉芽肿性肝内胆管病等,最终并没有被普遍接受。因此,PBC仍然作为这种疾病名称一直沿用至今。二、PBC最初临床表现的描述1959年Sheila Sherlock描述了她个人随访的从1944至1959年的42例PBC[5],20例表现有皮肤瘙痒,甚至出现在有明显黄疸的11年前。但是14例均在出现黄疸后再出现瘙痒症状。有几例病例出现肝大但是无主诉症状(可能是最早描述无症状型PBC)。在当时,尚没有有效的方法区别肝内和肝外胆管阻塞,该组病例没有病人出现发热或腹痛症状。大便的颜色变化较多,多数正常,很少为白色大便。由于当时没有超声波,因此诊断的建立常在外科学胆道探查术后或肝活检检查而确定。42例病人中只有5例是没有经过外科学探查后所确诊。Sherlock所报道病例中黄色瘤皮肤改变是非常常见。42例中16例出现黄色瘤,有些是平坦的黄色瘤,另一些是结节样沉积在眼睑的内眦表面,也可以出现在腕部、臀部、膝盖和足踝,从未在肌腱鞘出现过。这些病人并不都是由于高胆固醇血症引起的胆固醇在皮肤中沉积所致。通过15例尸检病人研究发现血管粥样硬化在这些病例并不多见。她报道高胆红素血症程度和饮食脂肪吸收的百分比有明显相关性。脊柱和肋骨的X线检查显示某些病例出现脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在补充了外源性VitD后病人骨质仍变薄,因此PBC患者常常合并有骨质疏松的存在。42例病人中16例曾发生消化道出血,9例是由于消化性溃疡引起,只有7例是由于食管静脉曲张引起。通过经脾内常规进行门静脉压力测定会导致出血并发症。在肝硬化形成之前测定肝动静脉楔入压,结果患者在肝硬化形成之前就出现了门脉高压。迄今PBC患者所表现出来的“窦周门静脉高压”的概念还没有被完全接受。肝功能衰竭是这42例病例死亡的主要原因,也是疾病晚期的表现,最初4年内并没有发生。晚期肝功能衰竭时血清胆固醇可以下降、皮肤黄色瘤也会消失,而血清ALP也可以重新回复到正常水平。三、PBC的特异性诊断试验的发现1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的发现[6]。他们发现了一种特异的肉芽样胞浆荧光染色,当他们用双层荧光在包埋和未包埋冰冻切片的甲状腺和人胃粘膜组织进行检测,结果所有32例怀疑PBC的试验均阳性,而21例有胆总管阻塞的病例、5例药物性胆汁淤积、4例胆汁淤积性病毒性肝炎和3例慢性胆汁淤积伴溃疡性结肠炎的病例均显示阴性。由于当时尚无超声、逆行胰胆管造影、CT扫描和核磁共振,因此血清试验在当时是最重要的诊断试剂。后来研究者发现了特异性线粒体抗原[7],而且可以用ELISA、免疫印渍技术检测血清中抗线粒体抗体(AMA),尽管这些新方法特异性和敏感性均很高,但是免疫荧光检测仍是最有价值的试验之一。四、PBC的肝组织学描述1965年Rubin等[8]首先描述了与PBC相关的肝组织学改变表现,以后Schemer在1967年又进一步进行概括为四期:(1)红色胆管损伤期(2)胆管增生期(3)纤维间隔形成期(4)肝硬化期。尽管以后有不同的修改,但这四期一直被人们所采用。目前已经知道那些以血清AMA阳性为唯一表现的患者,其肝组织具有典型的病理学的改变。五、PBC的自然病史早期由于检测条件的限制,因此没有认识到有无症状的PBC。自从发现AMA以来,以及对肝生化常规筛选的推广应用后,真正的早期无症状PBC和亚临床的PBC才被认识。目前无症状的PBC病例数量已经超过了有症状的PBC。无症状的PBC通常存在于老年人群中,而且许多病人一直处于无症状情况下,这些病人中有近50%是死于非肝因素的。因此在目前对于一个确诊的PBC患者,医师无法也不应该推测患者何时死于肝功能衰竭。六、PBC的相关疾病随着AMA被确认为PBC的标志,人们发现该血清标志在患者的亲属中的阳性率明显高于正常人群,因此提出了PBC的家族危险性。而且PBC亲属的第1代患病的年龄均较小,因此对于相对年轻的患者应该调查其直系亲属有无患病。PBC与几种其他疾病有显著的相关性,因此这些疾病有共同的发病基础,如PBC合并Heshinoto’s甲状腺炎等均因免疫功能异常所引起。遗传基因多态性与抗原加工控制及细胞因子产生等诸多因素与疾病有关。尽管如此,到目前为止,任何相关研究报道并不多。目前随着人类基因组计划的进行,相信不久将来可能得到PBC患者遗传基因结果。七、PBC与环境因素1972年Douglas和Pinlayson报道一位母亲和一位照料明确诊断PBC病人的邻居,两人相继发展为PBC。这一现象结果首次提示环境因素和遗传因素在PBC发病中起一定作用。在这篇报道后不久,David Trigger也发现某一特殊的水库周围的居民的PBC发病率相对较高。相似的报道也来自日本的Hiroshima地区,提示暴露原子弹可能是PBC的危险因子。最近来自英格兰东北部报道有PBC聚集发病现象。有两篇报道,一篇来自英国,1993 到1995年在英格兰东北部的某一地区选定所有病例及年龄和性别相匹配的对照人群,让他们自行完成包括医疗史和生活方式内容在内的邮寄问卷,共收集到100例患者和223名对照者的信息。发现PBC的家族倾向不如以前认为的明显:与其它的自身免疫病仅有弱联系,没有发现与外科手术、妊娠、过去感染、预防接种和药物治疗等以前认为的因素有关,也没发现与以前未考虑过的生活方式因素(饮酒、养宠物或应激事件)有关,令人意外的是发现与吸烟史有关(曾经吸过烟:病例组76%,对照组57%,几率比 2.4;吸烟20年或更长:病例组64%,对照组35%,几率比3.5),与牛皮癣(病例组13%,对照组3%,几率比4.6)和湿疹(病例组3%,对照组11%,几率比0.13)也有明显联系,这些结果有助于进一步的调查研究。最近的实验研究提示外源生物体可以诱发内源性PDC-E2蛋白(AMA底物)的改变,使之血清检测发现AMA,提示感染是发病因素。有几篇文献报道涉及几种不同的感染,最多的是细菌,与PBC密切有关。肝脏对感染或异生物体的反应是出现肉芽或嗜酸细胞增多,这些在PBC肝组织学改变中非常常见。八、PBC的治疗由于PBC发病中刺激抗原尚没有鉴别出,因此对于该病的治疗是非特异性的。治疗主要是针对慢性胆汁淤积性肝病有关的一些特异症状,例如针对瘙痒的治疗,预防骨质疏松长期并发症等。特异的治疗目的是预防肝病的进一步进展,包括免疫抑制、抗纤维化和胆汁淤积,但是能满足上述要求的PBC的有效治疗目前尚缺乏,部分原因由于对该病指导治疗试验非常困难。本病在临床上还是比较少见(1994其因子14.1/106),因此需要大的多中心研究才能获得足够数量的人群。由于主要观察的结果应该是死亡或需要肝移植,因此早期无症状病例的临床试验的时间需要非常长。为了替代这种情况,发展了几种PBC病人中几种预后危险因子评分,但是它们只是对有症状的患者适用。目前尚无很好的标准来检测早期病例的疗效和生存。也许今后肝脏疾病预后的分子指标将来会成为替代指标。一旦疾病的共同激活因子被发现,靶向治疗的发展将增加治疗的效果。同时,研究人员需要建立:怎样区别现患病人早期无症状人群,那些病人更易于进展为失代偿肝病。原发性胆汁性肝硬化治疗分析原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种病因尚未明了的慢性进行性胆汁淤积性肝病,病理学表现为非脓性肝内胆管慢性炎症阻塞和汇管区淋巴细胞浸润。自1965年Walker等首次用间接免疫荧光法发现原发性胆汁性肝硬化患者中存在抗线粒体抗体(AMA)以来,此项检查已成为原发性胆汁性肝硬化免疫诊断的主要项目。近年来研究发现,AMA存在若干种亚型,其中第2型对原发性胆汁性肝硬化的诊断最具特异性,其诊断率有增高的趋势。收集确诊的30例原发性胆汁性肝硬化患者,对其诊断及治疗加以分析。1资料和方法1.1一般资料本组30例患者,男4例,女26例,年龄最小31岁,最大64岁,平均50岁,包括门诊及住院患者。1.2诊断标准根据2000年美国肝病学会(AASLD)原发性胆汁性肝硬化诊断建议:(1)有关胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶(ALP)升高。(2)B超或胆管造影检查示胆管正常。(3)血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA—M2亚型阳性。(4)如血清AMA/AMA—M2阴性,行肝穿刺病理符合原发性胆汁性肝硬化。符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(4)即可确诊。1.3临床表现主要临床症状为乏力、尿黄、纳差、皮肤瘙痒、腹胀、厌油、肝区痛。主要体征:黄疸、肝掌、肝脏肿大、蜘蛛痣、脾脏肿大等。1.4临床分型根据临床症状、体征及B超检测,对l‰床症状相对较轻、皮肤巩膜轻度黄染(TBIL<5lμmoL/L),无明显肝脾肿大,B超提示肝脏形态、结构轻度异常者,临床判断为早期;而临床出现皮肤、巩膜明显黄染(TBIL>171Ixmol/L)、肝脾肿大、腹水、B超明确提示为肝硬化者,临床判断为晚期;介于早、晚期之间者,为中期。本组病例早期7例,中期14例,晚期9例。1.5实验室检测肝功能各项生化指标,肝炎病毒血清标记物,抗线粒体抗体及其M2亚型由毓璜顶医院检验中心检测。1.6治疗方法根据病情轻重选用不同的治疗方法。早期(7例)给予熊去氧胆酸1次250mg,3次/d口服;中晚期(23例)给予熊去氧胆酸治疗250mg,3次/d口服,治疗的同时给予强的松40mg/d,7d后减量至30mg/d,以后每7d减5mg,直至10mg/d时维持治疗。对中晚期黄疸不易消退的病例给予思美泰1000mg/d静滴。1.7统计学处理应用SPSS统计分析软件,结果以均数±标准差表示。两组间均数比较采用双侧t检验,P<0.05代表差异有统计学意义。2结果2.1主要生化指标与临床分期的关系早期、中期及晚期病例的检查结果比较,TBIL渐进性上升;ALT、AST在早期、中期、晚期比较变化不明显,晚期病例ALT有显著下降,AST在晚期反而有所上升;ALP、GGT在早期明显升高,ALP在中晚期有显著下降,GGT在晚期显著下降。Alb呈下降趋势,晚期明显降低。见表1。表1主要生化指标与临床分期的关系2.2抗线粒体抗体(AMA)及抗线粒体抗体M2(AMA—M2)的阳性率本组30例患者AMA的阳性率为100%(30/30),AMA—M2的阳性率为96.7%(29/30)。2.3药物疗效2.3.1退黄效果比较见表2。表2治疗前后不同临床分期患者TBIL的变化(μmol/L)本研究根据不同的l临床分期选择不同的治疗方案,,对早期病例给予单纯熊去氧胆酸治疗,对中晚期病例给予熊去氧胆酸及强的松联合治疗,并采用强的松维持治疗,对黄疸不易消退的病例给予思美泰治疗。所有病例经治疗后黄疸于治疗后4周都较治疗前明显消退,中晚期病例治疗后2周黄疸较治疗前消退,但早期病例治疗后2周黄疸消退不明显,可能与熊去氧胆酸起效慢有关。2.3.2降酶效果比较因同时用甘利欣等保肝降酶治疗,治疗过程中大部分患者血AST、ALT明显下降,其结果不在本文讨论之列。2.3.3对梗阻酶(GGT、ALP)的影响治疗过程中发现GGT、ALT波动范围很大,经统计学分析其变化与TBIL变化无明显相关性(r=0.4263,P>O.05)。2.4副作用本组病例未发生与治疗药物相关的严重副作用,对服用激素治疗者需注意补钙治疗。3讨论原发性胆汁性肝硬化是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,以肝内进行性小胆管破坏伴门静脉炎症的慢性胆汁淤积和肝纤维化为特点,最终进展为肝硬化和肝衰竭。该病主要发生于40~60岁的中年女性,女性和男性患者的比例超过16:1,原发性胆汁性肝硬化一般不出现在儿童。近年来西方及我国报道原发性胆汁性肝硬化的发病均有增加的趋势,可能与人们对该病认识的加深和诊断技术的提高,特别是对自身抗体的筛选应用有关,也不排除该病发病率增加的可能。原发性胆汁性肝硬化的病因至今不明,由于该病以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点,常合并其他器官特异性自身免疫性疾病,并常有唾液腺上皮细胞受损,最重要的是几乎所有患者均有特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应,因而被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病。原发性胆汁性肝硬化初起时可无症状或症状隐匿,易于误诊,通常易诊断为病毒性肝炎。由于病人可并发其他自身免疫性疾病如口眼干燥综合征、类风湿性关节炎等,而忽略了肝病。对于初起无症状的病人,往往在作肝功能常规检查时发现ALP和GGT增高,如AMA、AMA.M2抗体阳性即应考虑为原发性胆汁性肝硬化可能,同时要检查是否有自身免疫性风湿病或甲状腺病等,在除外其他胆道系病的基础上,即可诊断。对于诊断有困难的病人,肝脏活组织检查十分有价值,同时作ERCP或MRCP除外胆道系统梗阻。该病的鉴别诊断需考虑自、身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胆管病、淤胆型结节病和Caroli综合征等。早期研究发现大多数原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体呈阳性,高滴度的AMA是原发性胆汁性肝硬化的主要血清学指标。AMA按抗原可分为M1~M9共9个亚型,与原发性胆汁性肝硬化相关的是M2、M4、M8和M9抗体,其中只有M2抗体为原发性胆汁性肝硬化的特异性抗体。M2抗体的抗原决定簇为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体。本组30例患者AMA的阳性率为100%(30/30),AMA.M2的阳性率为96.7%(29/30),与文献报道一致。表明AMA是诊断原发性胆汁性肝硬化的特异性血清学标志物。原发性胆汁性肝硬化的治疗包括延缓疾病进展,对症治疗,肝移植。目前熊去氧胆酸(UDCA)已成为原发性胆汁性肝硬化治疗的一线药物,并已被美国FDA批准。UDCA是一种亲水性胆酸,常用剂量为8—15mg/kg·d,建议长期使用。早期应用可缓解症状,改善肝功能,延缓组织学进展,提高生存质量,延长生存期及延缓行肝移植的时间。本研究所有病例不论临床分期处于早期或中晚期,均采用熊去氧胆酸治疗。早期病例单独采用UDCA治疗,治疗后2周胆红素下降不明显,可能与该药起效慢有关,治疗后4周胆红素明显下降。对中晚期病例采用UDCA配合强的松和/或思美泰治疗,治疗后2周及4周胆红素明显下降。皮质激素被用于治疗原发性胆汁性肝硬化已有数十年历史,一般认为它能改善肝脏生化指标,但对骨代谢影响较大,可加重骨质疏松,故不作首选。皮质激素可用于UDCA治疗无效或中晚期原发性胆汁性肝硬化患者。思美泰(腺苷蛋氨酸)是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子,它作为甲基供体和生理陛硫基化合物的前体参与体内重要的生化反应。在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内,这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降,这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少,因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。在各种试验模型中发现腺苷蛋氨酸的抗胆汁郁积作用与下列因素有关:(1)促进腺苷蛋氨酸依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性;(2)克服转硫基反应障碍,促进内源性解毒过程中硫基的合成。本组中晚期病例采用UDCA、强的松联合治疗,对黄疸消退效果不佳者给予思美泰治疗,取得了良好的效果。本研究表明,熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的首选药物,对早期病例效果明显,对中晚期病例,单独熊去氧胆酸治疗疗效不满意,需辅以皮质类固醇激素治疗,常用药物为强的松,起始剂量40mg/d,逐渐减量,维持剂量10mg/d。黄疸消退不满意者需给予思美泰治疗。
第三十七章 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis,AIH)是一种累及肝脏实质的特发性疾病。AIH无可确定病因的形态学特征,但以界面性肝炎(interface hepatitis)并且无其它肝病时典型的改变为特征。在北欧白种人群中,其年发病率为1.9/100,000,但流行率为16.9/100,000。占欧洲肝移植登记处肝移植的2.6%,占美国肝移植的5.9%。第一节 临床特点自身免疫性肝炎(AIH)以女性为主、界板性肝炎、高g-球蛋白血症和自身抗体为特征。该病一般对糖皮质激素治疗应答良好,在18个月内65%的患者获得临床、实验室检查和组织学缓解。基于血清免疫学发现,AIH分为三型,仅前两型间有相互排斥的自身抗体和不同的临床特点。I型AIH是最常见的疾病类型,与抗核抗体(ANA)和/或平滑肌抗体(SMA)有关。它影响所有年龄段人群,在北欧和北美白种患者中,它与人类白细胞抗原(HLA)DR3(DRB1*0301)和DR4(DRB1*0401)相关。DRB1*0301和DRB1*0401影响疾病表现、病程和易感性。DRB1*0301阳性的I型AIH白种人患者较年轻,治疗失败机会较高,在停药后易复发,较常接受肝移植。相反,与DRB1*0301阳性患者相比,DRB1*0401阳性患者一般年龄较大,常伴发其他自身免疫性疾病,对糖皮质激素应答良好。II型AIH主要发生于儿童,以抗肝/肾微粒体抗体1型(抗LKM-1)为特点。II型AIH的靶抗原是细胞色素单氧化酶P450 IID6(CYP2D6),五个抗原位点位于193~212、257~269、321~351、373~389和410~429肽段。主要的抗原位点是257~269肽段,第二常见的识别位点是321~351。多数II型AIH患者含有与上述短的线性序列反应的抗LKM-1,该反应性与慢性丙型肝炎患者的抗LKM-1有区别。II型AIH的易感性显然与DRB1*0701有关,然而与HLA B14、DR3和C4A-Q0也有关。II型AIH的预后并不一定较I型AIH差,I型和II型AIH对糖皮质激素的应答也是可比的。两型可急性甚至暴发性发作,及时认识和治疗对于控制炎症活动性很必要。III型AIH是最不确定的类型,以抗可溶性肝抗原(抗SLA)的抗体为特点。最近,抗SLA被证明与抗肝胰抗体(抗LP)相同,该自身抗体被称为抗SLA/LP。谷胱甘肽S-转移酶是靶抗原。目前认为一种50kDa肝可溶性蛋白很可能是靶抗原,该抗原可能是转运RNA复合物,参与丝氨酸半胱氨酸参入多肽链(tRNP(ser)sec复合物)。tRNP(ser)sec复合物的抗体阳性患者具有严重的AIH,对糖皮质激素应答较差。抗SLA/LP阳性的患者具有区别于I型AIH患者的临床和实验室特征,他们对糖皮质激素应答良好。抗SLA/LP是自身免疫性肝炎的另一标志,检验抗SLA/LP的主要临床价值是对隐源性慢性肝炎患者进行重新分类。表1 自身免疫性肝炎的分型及其特点特征I型II型III型自身抗体ANA,SMA抗LKM-1抗可溶性肝抗原抗体,肝胰抗体年龄10~2045~702~14(成人4%)30~50女性(%)708990免疫性疾病(%)173458高g-球蛋白血症++++++低血清IgA-+-对类固醇的反应++++++++发展为肝硬化(%)458275第二节 诊断一、诊断AIH的诊断标准已由国际小组明确定义(表2和表3)。确定性诊断要求排除病毒性、药物性、酒精性和遗传性肝病。实验室特征必须证实本质的免疫反应性,肝组织必须至少发现汇管区单核细胞浸润和界板性肝炎。无需6个月来确立慢性病程,瘀胆性的临床、实验室和组织学改变排除该诊断。AIH可能性诊断要求有与确定诊断相同的组织学发现,但可能免疫反应性较弱,或一定程度潜在性肝毒性药物或酒精的暴露。而且,证实抗唾液糖蛋白受体抗体、肝特异性胞浆抗原I型、抗SLA/LP、和/或核周抗中性粒细胞胞浆抗体的存在,支持可能诊断。积分系统便于具有复杂表现的患者的诊断,它提供了在不同人群中评估诊断的力度的机制。通过衡量综合征的每种组分,可容纳相互矛盾的特征,避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结,计算出该计分系统的诊断精确性为89.8%。表2 自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度的界板性肝炎,伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死,但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的主要病变。同“明确”栏。血清生化检查血清转氨酶的任何异常,特别是(但不排除性的)血清碱性磷酸酶不显著升高。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常。同“明确”栏,但如果Wilson病被排除后,可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者。血清免疫球蛋白总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高。血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1:80。较低的滴度(特别是抗LKM-1)在儿童中有显著意义。同“明确”栏,但滴度为1:40或以上。这些血清抗体阴性,但也包括其它特定的抗体阳性者。病毒标志物目前感染的A,B和C肝炎病毒标志物阴性。同“明确”栏。其它致病因素平均酒精消耗量少于25g/天。最近无已知的肝毒性药物服用史。酒精消耗量少于50g/天,最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害,消耗较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内。 表3 AIH诊断积分系统参数/临床特征计分参数/临床特征计分女性+2药物史:阳性-4ALP:AST(或ALT)比值:阴性+1<1.5+21.5~3.00平均酒精摄入量:>3.0-2<25g/天+2>60g/天-2血清球蛋白或IgG与正常值的比值:>2.0+3肝脏组织学检查:1.5~2.0+2界板性肝炎+31.0~1.5+1主要为淋巴浆细胞浸润+1<1.00肝细胞呈玫瑰花结样改变+1无上述表现-5ANA, SMA或LKM-1:胆管改变-3>1:80+3其它改变-31:80+21:40+1其它免疫性疾病+2<1:400AMA阳性-4其它可用的参数:其它特异性自身抗体阳性+2肝炎病毒标志物:HLA DR3或DR4+1阳性-3阴性+3对治疗的反应:完全+2复发+3总积分的解释治疗前:治疗后:明确的AIH>15明确的AIH>17可能的AIH10~15可能的AIH12~17二、重叠综合征变异综合征是指具有AIH和其他肝病特征的患者(“重叠综合征”)或有与确定性AIH诊断不一致的发现(“偏离综合征”)。它们很常见,认识这些变异型很重要;在典型的诊断谱中包含这些疾病可改变疾病行为和对预后的认识;对传统治疗的应答可能改变;它们可能提供典型疾病发病机制的线索。AIH的变异综合征的典型特征总结于表4。表4 变异综合征的特点变异综合征临床特点实验室特点血清学发现组织学特点AIH+PBC疲劳、黄疸、免疫疾病胆汁郁积和肝炎性检查,IgM和IgG水平升高AMA(M2)、ANA、SMA界板性肝炎、胆管炎、铜沉积AIH+PSC溃疡性结肠炎、瘙痒、胆管形态异常胆汁郁积和肝炎性检查,ALP:AST>1.5,IgG水平升高ANA、SMA、上述均无胆管炎AIH+病毒(HCV)疲劳肝炎性检查,由PCR发现的病毒血症自身免疫型:ANA和/或SMA1:320,g球蛋白升高、与核心表位257-269反应的抗LKM1自身免疫为主型:界板性肝炎、汇管区淋巴细胞聚集和脂肪变AIC疲劳、瘙痒胆汁郁积和肝炎性检查,IgG水平升高AMA阴性、ANA和/或SMA阳性胆管炎(PBC样)、胆管消失、少或无汇管区炎症(PSC样)AIH:自身免疫性肝炎;PBC,原发性胆汁性肝硬化;PSC,原发性硬化性胆管炎;HCV,丙型肝炎病毒;AIC,自身免疫性胆管炎;IgM,血清免疫球蛋白M;IgG,血清免疫球蛋白G;AMA,抗线粒体抗体;ANA,抗核抗体;SMA,平滑肌抗体;ALP:AST,血清碱性磷酸酶比谷草转氨酶比值;PCR,多聚酶链反应。第三节 预后AIH的预后与患者的肝脏炎症活动度、肝硬化的存在与否、HLA单倍体的类型有关。血清转氨酶高于正常上限的10倍或高于正常上限的5倍同时GGT水平高于正常的2倍、组织学检查呈桥接样坏死或多小叶坏死、治疗前后有肝硬化和HLA-A1-B8-DR3单倍体提示预后较差。治疗前有肝硬化的患者的预后较无肝硬化者预后差,治疗过程中出现肝硬化一般都会在停药后复发。对治疗的应答是影响预后的重要因素。连续治疗4年未能诱导组织学改善,或治疗期间临床有恶化的表现特别是出现腹水者预后很差,需考虑肝移植治疗。第四节 治疗进展对免疫抑制治疗应答是AIH的特点之一,特别是在完全应答后出现复发,支持AIH的诊断。IAIHG推荐对确定或可能诊断的AIH患者进行免疫抑制治疗,以改善患者生活质量和预后。但有部分典型的AIH患者对标准的免疫抑制治疗的应答并不很好。因此,对免疫抑制治疗应答较差者也并不能排除AIH的诊断。但对皮质类固醇无应答的患者应进行逆行胆管造影,以排除原发性硬化性胆管炎等可能。IAIHG对AIH的治疗应答的定义见表34-4。表5 自身免疫性肝炎治疗应答的定义应答定义完全应答下列的两项或其中之一:症状显著改善和血清AST或ALT、胆红素和IgG水平在1年内恢复正常,并在维持治疗时持续正常6个月,或在此期间肝活检示最小的活动度。或下列的两项或其中之一:症状显著改善,伴所有肝生化检查在治疗第1个月至少改善50%,在6个月内AST或ALT水平持续下降至正常上限的两倍以内,或在此期间肝活检示仅轻度活动。复发下列的两项或其中之一:在以上定义的“完全”应答出现后,血清AST或ALT水平上升至正常上限的2倍,或肝活检显示疾病活动,伴或不伴症状的重现。或在以上定义的“完全”应答出现后,症状重现以致需加强(或再次)免疫抑制治疗,伴血清AST或ALT水平任何程度的上升。一、免疫抑制治疗皮质类固醇激素是治疗AIH最主要的免疫抑制剂,治疗指证和治疗方案见表34-5和表34-6。强的松和硫唑嘌呤联合治疗比单独使用大剂量强的松治疗副作用更少(10% 对40%),并适用于不能耐受大剂量激素者,如绝经后妇女、骨质疏松、糖尿病、高血压及情绪不稳定者等;而大剂量单一激素治疗常用于不能耐受硫唑嘌呤者,如伴有严重血细胞减少、妊娠、同时存在肿瘤或短程试验性治疗者。治疗终点是指经治疗出现下述情况而停止治疗:①病情明显缓解(症状消失,AST正常值的2倍和肝组织学恢复正常或仅轻微异常);②不完全反应(治疗延长至3年仍未能缓解);③出现药物毒性反应(如外源性肥胖、满月脸、痤疮、糖尿病、情绪紊乱及多毛症等);④治疗失败(治疗期间病情恶化、AST和/或血清胆红素前值的67%和肝组织学活动病变进展,如出现腹水或肝性脑病等)。经免疫抑制剂治疗肝组织的改善往往落后于临床及生化改善3~6个月,所以必须进行肝组织活检以确定组织学的缓解,防止过早停药。激素治疗的疗程至少2年,若病情仍未获得明显缓解则可停止治疗。激素治疗可在2年内使65%的重度AIH患者病情获缓解。发病时无肝硬化者其治疗后5年和10年预期生存率超过90%,而在伴有肝硬化者其生存率分别为80%和65%。未治疗的重度AIH患者其3年和10年死亡率分别为50%和90%,显示激素治疗的疗效-危险比有利于对重度AIH的治疗,但对中度和轻度AIH患者的疗效-危险比尚不确定,所以对中度AIH的激素治疗需酌情决定,而对轻度AIH一般不列为治疗的指征。经2年激素治疗的AIH患者虽能获缓解,包括肝组织学恢复正常,但停药后仍有80%患者复发,此时需长期或无限期应用小剂量激素或与硫唑嘌呤联合应用,病情仍可获得控制。激素治疗失败者约占10%,对此类患者可提高激素剂量(60mg/d或30mg/d与硫唑嘌呤150mg/d联合应用),2年内仍可使70%患者的病情获得控制,但肝组织学改善者仅占20%,此类患者易并发肝功能衰竭和严重的药物毒性反应。大多数文献报道,获得临床和生化缓解的患者仍可进展至肝硬化。其它应用于AIH治疗的免疫抑制剂尚有环孢霉素A、FK506和布地耐得(Budesonide)等,尚处于临床试验阶段。在应用免疫抑制剂治疗的同时,对某些患者特别是中年妇女尚需辅以维生素D(50,000单位/周)和口服钙片(1,000mg/d)等药物。表6 自身免疫性肝炎的治疗指征指征绝对相对无临床症状丧失生活能力的症状病情不断进展无症状或症状轻微无症状或实验室检查仅轻微异常对强的松龙或硫唑嘌呤不耐受实验室检查AST正常值10倍或正常值5倍伴g球蛋白正常值2倍AST正常值的3-9倍或AST正常值5倍伴g球蛋白<正常值2倍 AST<正常值的3倍重度血细胞减少肝组织学变化桥形坏死或多小叶坏死汇管周围炎非活动性肝硬化汇管区肝炎失代偿性肝硬化伴静脉曲张破裂出血表7 自身免疫性肝炎的治疗方案方案1方案2药物及每日剂量强的松 60mg×1周 40 mg×1周 30 mg×2周 20mg至治疗终点强的松30mg×1周 20mg×1周 15mg×1周 10mg至治疗终点硫唑嘌呤50mg至治疗终点相对适应证严重的血细胞减少妊娠同时存在肿瘤短程试验性治疗不耐受硫唑嘌呤绝经后妇女骨质疏松脊柱压缩脆性糖尿病类Cushing综合征外源性肥胖不稳定性高血压治疗终点缓解恶化(治疗失败)连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性缓解恶化(治疗失败)连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性二、熊去氧胆酸(优思弗)熊去氧胆酸(UDCA)早期被用于治疗慢性肝炎。日本的一项研究对8例AIH患者进行UDCA(600mg/天)治疗2年,观察到临床表现和肝生化指标改善,血清IgG,g-球蛋白显著降低,ANA滴度下降,SMA转阴。组织学检查见炎症指标而非纤维化指标在进行治疗后肝活检的4例患者中改善,提示UDCA是I型AIH有效的治疗药物。最近,Czaja等对治疗失败、多次复发和不完全应答的患者进行皮质类固醇激素联合UDCA治疗6个月,结果显示在难治性AIH患者的治疗过程中,在皮质类固醇激素的基础上加用UDCA可改善部分实验室检查结果,但对皮质类固醇激素的减量或撤除、临床转归或组织学改变均无显著的影响。这两项研究的共同之处在于均观察到UDCA对肝功能指标的有益疗效。疗效的差异可能是由于两组所治疗的对象不同所致。日本小组观察的为较轻型AIH患者,而Czaja等观察的患者为难治性AIH患者。在临床工作中,我们一般在免疫抑制治疗的基础上联合使用UDCA来治疗AIH患者,患者出现应答后,逐渐减少皮质类固醇的用量以致停药,仍维持一段时间的UDCA治疗,这样可能有助于防止病情复发。三、肝移植术AIH所致的终末期肝病(门脉高压和失代偿性肝硬化)是肝移植术的最佳指证之一。AIH患者发生肝癌的危险性稍高于无慢性肝病者,但目前尚未推荐采用肝脏超声或甲胎蛋白进行常规随访。接受肝移植的患者的5年生存率可达96%,具有良好的长期存活率和生活质量。但20%AIH患者有术后复发。但复发与急性或慢性排异反应较难区别。嗜曙红性变、胆管损伤和肝内静脉炎是排异的表现,界板性肝炎伴浆细胞浸润强烈提示AIH复发。AIH复发和排异反应的治疗相似。(马雄 邱德凯)
中国中西医结合学会肝病专业委员会关键词:肝纤维化; 中草药; 指南肝纤维化在国际疾病分类(ICD-10)中可作为一种病名(K74.001),但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化指肝组织内细胞外基质(E
为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。 HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。 四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 < 109/L和(或)血小板计数?1.0 109/L,总胆红素?50 mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)m 十二、核苷(酸)类似物治疗 (一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。 1. 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA
乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(转载节选)中华妇产科杂志2013年2月48卷第二期慢性HBV感染者的孕期管理1.妊娠时机:慢性HBV感染妇女计划妊娠前,最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能。肝功能始终正常的感染者可正常妊娠;肝功能异常者,如果经治疗后恢复正常,且停药后6个月以上复查正常则可妊娠。 抗病毒治疗期间妊娠必须慎重。干扰素能抑制胎儿生长,使用期间必须避孕。核苷(酸)类似物中,阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用[2],妊娠前6个月和妊娠期间忌用。替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类药[2],孕中晚期使用对胎儿无明显影响。拉米夫定属于C类药,但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时,不增加新生儿出生缺陷[3]。尽管如此,如在使用任何抗病毒药物期间妊娠,须告知患者所用药物的各种风险,同时请相关医师会诊,以决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗。 2.孕妇随访:慢性HBV感染者妊娠后,必须定期复查肝功能,尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者,如无肝炎临床症状,每l~2个月复查1次;如丙氨酸转移酶(ALT)升高但不超过正常值2倍(<80U/L)、且无胆红素水平升高时,无需用药治疗,但仍需休息,间隔l~2周复查;如ALT水平升高超过正常值2倍(>80U/L),或胆红素水平升高,需请相关专业医师会诊,必要时住院治疗,严重时需终止妊娠。 3.孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用:有学者提出,HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染,但相关研究存在以下问题:(1)对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55%~85%,明显低于公认的保护率,提示对照组没有正规预防;(2)诊断标准不正确,夸大了宫内感染率;(3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外,孕妇使用HBIG后,新生儿体内并无抗-HBS[4];大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示,孕晚期每4周注射200~400U的HBIG不可能降低HBV病毒量[5];我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播[6-7]。因此,对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。 4.孕期抗病毒治疗的问题:孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒量可减少母婴传播。孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时,其新生儿经正规预防后,保护率已达98%~100%[7-9]。因此,对HBeAg阴性的感染孕妇,无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。 HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规预防后,仍有5%~15%发生慢性HBV感染[7-9]。虽然,有报道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播[10-12],但这些研究有的病例数很少[IO],有的对照组新生儿可能没有正规预防[11],也有经治疗后仍发生母婴传播的情况[10-11,13]。因此,目前尚不能将孕妇HBeAg阳性进行常规抗病毒治疗手段以作为减少母婴传播的适应证。 以下因素也是孕妇抗HBV治疗需要慎重的理由:(1)核苷(酸)类似物不能清除病毒,停用后病毒将回复到原有水平,甚至更高,甚至诱发严重肝功能损害;(2)长期服药,会加重经济负担,且使病毒变异而产生耐药以及其他副作用;(3)85%~95%的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗,其新生儿经正规预防后也可得到保护;(4)抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始,对孕早中期的宫内感染无效。 总之,对HBeAg阳性孕妇是否需抗HBV治疗以降低母婴传播,还有待于更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究。 此外,HBV感染者孕期肝功异常并不增加HBV母婴传播的风险[8-9],分娩后多数孕妇肝功能将恢复正常。因此,不能对肝功能异常者进行常规抗HBV治疗,应严格掌握抗HBV治疗的适应证。剖宫产分娩不能减少母婴传播 既往认为,自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘,促使母体内病毒进入胎儿,引起官内感染,故而理论上剖宫产能减少HBV的母罂传播[14]。但近期的研究证明,慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后,刮宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较,差异无统计学意义(P>0.05)[15],说明刮宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此,不能以阻断HBV母婴传播为为目的而选择剖宫产分娩[16]。 四、HBV母婴传播的预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施,乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg,诱导人体主动产生抗-HBs而发挥作用。接种第1针疫苗后,多数抗-HBs仍为阴性或低于检测值下限;接种第2针后l周左右,抗-HBs才转为阳性[17],即开始接种后35~40d对HBV有免疫力;按种第3针可使抗-HBs水平明显升高,延长保护年限。新生儿全程接种后抗-HBs阳转率高达95%~100%[8,18],保护期可达22年以上[19]。人体主动产生抗-HBs后,具有免疫记忆,即使抗-HBs转阴,再次接触HBV,机体也能在短时间内产生抗-HBs[19],因此,非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。 l.足月新生儿的HBV预防:孕妇HBsAg阴性时,无论HBV相关抗体如何,新生儿按“0、1、6个月”方案接种疫苗,不必使用HBIG。见表2。新生儿乙型肝炎免疫预防要点1.孕妇产前都需要检测乙型肝炎血清学标志物:HBsAg阳性,说明已经HBV感染,有传染性;HBeAg阳性,传染性强;抗一HBs阳性,对乙型肝炎有免疫力。2.孕妇HBsAg阴性:新生儿按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗,即出生24 h内1个月和6个月分别接种1针;不必再注射HBIG。3.孕妇HBsAg阳性:新生儿出生12 h内,肌内注射1针HBIG;同时按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。4.HBsAg阳性孕妇的母乳喂养:新生儿正规预防后,不管孕妇HBeAg阴性还是阳性,均可行母乳喂养。5.分娩方式与母婴传播:剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率。6.早产儿:出生体质量≥2000 g时,无需特别处理。体质量<2000 g时,待体质量达到2000 g后注射第一针疫苗,然后间隔1—2个月后再按0、1、6个月3针方案执行。孕妇HBsAg阴性,早产儿健康状况良好时,按上述处理;身体状况不好时,先处理相关疾病,待恢复后再行疫苗注射。孕妇HBsAg阳性,无论早产儿身体状况如何,12 h内肌内注射1针HBIG,间隔3—4周后需再注射1次;出生24 h内、3~4周、2—3个月、6—7个月分别行疫苗注射,并随访。7.其他家庭成员HBsAg阳性:如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触,就必须注射HBIG;不密切接触,不必注射。8.HBsAg阳性孕妇的新生儿随访:7—12个月时,检测乙型肝炎血清学标志物。若HBsAg阴性,抗一HBs阳性,预防成功,有抵抗力;若HBsAg阴性,抗.HBs阴性,预防成功,但需再接种3针疫苗方案;若HBsAg阳性,预防失败,成慢性感染者。9.其他注意事项:任何有损皮肤黏膜的操作前,必须充分清洗、消毒后再进行。10.HBsAg阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率:HBeAg阴性时,无需抗病毒;HBeAg阳性时,是否应抗HBV治疗尚无定论,需严格的多中心对照研究。
发表者:许敏 慢性丙型肝炎目前的国内的治疗办法还只有干扰素联合利巴韦林,但自2014年4月开始,美国率先上市由吉利德(Gilead)公司研发并生产的索菲布韦(Sofosbuvir),开创了丙肝口服药物
我国公众对肝胆疾病的认知存在严重误区人民网北京7月1日电 (记者 傅立波)“当前,公众对肝胆疾病的认知存在诸多误区,很多人不定期体检,患病后导致发现晚、诊断晚、治疗晚、疗效差、花费高。”中华医学会肝病学分会候补主委、吴阶平医学基金会肝病医学部主任段钟平教授提出,我国肝胆疾病防治“国家队”建设亟待提速,以完善肝胆疾病医疗队伍存在的不足,消除公众对疾病认知的误区,降低肝胆疾病的误诊漏诊率。为了进一步遏制肝胆疾病的发病率,由中国科协、吴阶平医学基金会等单位发起的“健康中国-肝病防治行动”二期活动近日在京启动。据活动负责人介绍,本次活动将在全国范围选拔3000名左右“全国肝胆病咨询专家”,建立300个左右“全国肝胆病防治技术示范基地”,借助互联网+医疗的新型模式,打造我国肝胆病防治的国家队骨干网络。目前,我国约有9300万慢性乙型肝炎病毒感染者,1300万慢性丙型肝炎病毒感染者,超过一亿的脂肪性肝病患者,如果再加上酒精、药物、自身免疫、寄生虫等原因引起的肝病,以及胆囊炎、胆结石、胆囊息肉等胆道疾病,造成我国肝胆病人数众多、原因复杂、花费巨大、危害严重。段钟平指出,我们在落实“健康中国-肝病防治科普行动”一期活动中,发现我国肝胆疾病防治工作存在三个问题,导致肝胆疾病的发病率呈逐年增高趋势,令人担忧。我国肝胆疾病医疗队伍存在诸多问题。科室分散:主要分布在感染科(院)、肝病内科、消化科、肝胆外科、肝移植科等,相互交流少,缺乏共用交流平台;水平参差不齐:表现在不同科室医师、不同级别医疗机构医师之间水平差别较大;专业过于细分:为患者就医、咨询带来困难;医生资源配置不合理:专家多在大城市、大医院集中,许多县级医疗机构尤其是西部地区甚至没有肝胆病专业医师。公众对肝脏疾病的认知存在较大误区。肝病不可治,治也出不了根儿。其实大多数肝病都可以控制很好(如口服抗病毒药物治疗乙肝),甚至可以根除病毒(如国内即将上市的新一代丙肝药物);平时没有不舒服,能吃能喝,就没有问题。事实上大多数肝病早期感觉不出来,即使中期如肝硬化、肝癌,都可能缺乏特异性症状。医疗机构存在误诊漏诊现象。据调查显示,一个乙肝患者的确诊平均需要3.2次就诊,多数患者先是第一次发现肝功异常,第二次查查乙肝五项,第三次才考虑病毒复制及抗病毒治疗。这意味着前面1-2次都漏诊了。一个农村丙肝患者需要到5.1个医院才能最后确诊,这个过程平均需要1.8年以上,初诊医院和医生漏诊率较高。此外,许多患者的肝区不适症状,多由胃十二指肠溃疡炎症、消化道积气、胆囊炎与胆结石等引起,并非肝脏本身疾病引起,也会造成误诊。
得了肝炎有什么表现?肝炎一般分为急性肝炎和慢性肝炎。其主要区别在于各种症状的程度和发病持续的时间不同。首先,肝炎的许多症状如乏力、厌食、恶心、腹胀等,在急性病人都表现得比较明显,而慢性病人的反应就不那么明显,有些病人甚至完全没有症状。1. 急性肝炎(1)急性黄疸型肝炎黄疸前期消化不良型:以消化症状为主,主要表现为恶心、厌油、食欲明显减退等,易误诊为消化不良等胃肠道疾病。流感型:以呼吸道症状为主,主要表现为鼻塞、流涕、咳嗽、发热(可达39℃),易误诊为上呼吸道感染。黄疸期 大多数病人自觉症状往往较前有所好转,恶心消失,食欲开始恢复,其他症状也渐渐减轻,但病人的尿色深如红茶,巩膜及皮肤出现黄染、瘙痒等症状。黄疸消退期 随着黄疸消退,病人进入恢复期,各种症状逐渐减轻进而消失。(2)急性无黄疸型肝炎2. 慢性肝炎 也就是急性肝炎的病程已超过半年以上,急性期出现的许多症状如乏力、食欲不振、肝区痛等仍然程度不同地保留着。表现为长期食欲不振,体重减轻,时而便秘、时而腹泻,精神抑郁、急躁易怒,失眠多梦,颈、面部及上肢开始出现蜘蛛痣,手心有肝掌,经常肝区痛,性欲减退甚至消失,月经失调等。3. 重型肝炎:一般来说,重型肝炎起病都比较急,如感到高度软弱无力,黄疸特别严重,且上升速度快,病人肠胃道症状十分明显,出现严重的顽固性恶心呕吐,几乎达到无法控制的地步;多数病人可能有出血现象,出血的部位除了打针的部位、鼻子、牙齿小量出血外,还会有呕血(呕出咖啡样的胃内容物)及便血(大便柏油状)。病人开始出现腹水,且迅速加重,如果病情继续发展,有可能发生一系列程度不同的神经症状。开始两手扑翼样震颤,不久表现出明显的行为动作,情绪反常或高度兴奋或毫无表情,接着会有短暂的精神错乱,意识模糊,继之痛觉丧失,毫无意识,由嗜睡进入昏迷。怎样得知确实患了肝炎?一般来说,肝炎传染是一种接触性传染,所以一个人如果与肝炎病人在没有隔离的情况下有过一周以上比较密切的接触,而且又出现如消化道症状等,就必须引起警惕。但是究竟是不是真的得了肝炎,不能光凭自觉症状轻率地下结论,需要通过临床症状观察、体格检查、肝功能检查以及其他具体情况,综合分析。必要时还需进行肝穿刺等检查,才能确诊。一般情况下,病毒性肝炎的诊断必须考虑以下几个方面:(1)是否有过肝炎接触史(包括生活接触、输血史、注射史等);(2)受检者肝功能是否异常;(3)是否有临床表现;(4)体格检查肝脏是否肿大或有不明原因的压痛;(5)病毒检测情况。以上几个方面中(2)项最为重要;如果(2)项血清丙氨酸转氨酶(ALT)异常,加上(3)、(4)、(5)项中的一项或几项异常,即可确诊患了肝炎;若仅为(3)、(4)异常,则应先作肝炎疑似诊断,并进一步观察,必要时需要肝脏活体组织检查,再做正式诊断。肝病患者为什么要空腹做B超检查?B超检查需要空腹,这是因为肝病常常累及胆囊、胆管、胰腺等脏器,食物是刺激胆囊、胆管排泄胆汁的主要因素,也使胆囊收缩;进食后,由于食物的胃肠内的存在,影响超声波波束穿过而影响B超检查准确性。血清总胆红素(TBiL)和1分钟胆红素(DBiL)说明什么?人体内的胆红素大部分来自衰老的红细胞分解后的血红蛋白,称为间接胆红素。间接胆红素在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后,成为直接胆红素(又称1分钟胆红素)。血清总胆红素的正常值为11.7—17.1微摩尔∕升,1分钟胆红素的正常值为0—6微摩尔∕升,总胆红素减去1分钟胆红素,即为间接胆红素。正常人1分钟胆红素占总胆红素的20%。无论是胆红素的生成增多,肝细胞对胆红素的摄取障碍,还是细胞内的结合及排泄障碍,均可造成血清胆红素增高。24.甲胎蛋白(AFP)的变化说明什么?血清甲胎蛋白正常值:<20微克∕毫升。正常人血清中甲胎蛋白含量很少,当肝细胞恶性变后,又趋于低分化,重新获得合成此种蛋白的能力,使血清中甲胎蛋白含量明显增加。因此甲胎蛋白可作为诊断肝癌的一个血清学指标。临床上对于甲胎蛋白水平较高的慢性肝炎伴肝硬化者,应进行动态观察、定期复查,还可结合其他化验指标综合判断。若持续高水平者应考虑有合并肝癌的可能,需进一步检查。如B超、CT等,以期尽快确诊。但血清甲胎蛋白在肝癌患者中也不全都是阳性,据统计约有10%--30%的肝癌患者血清AFP呈阴性,因此要正确认识甲胎蛋白在肝癌诊断上的作用,与其他检查相互配合,综合判断,才能做到既不误诊也不造成不必要的恐慌。25.怎样早期发现肝癌?首先注意肝癌高危人群即年龄在40岁以上并具有下列情况之一的:有五年以上肝炎病史或乙型肝炎病毒标志阳性的;有5-8年以上的酗酒史并有慢性肝病临床表现者;已确诊的肝硬化患者。高危人群要注意做到以下几点,每三个月查一次血清甲胎蛋白(AFP),若AFP升高但小于200ug/L时,应每半月复查一次进行动态观察直至排除或明确诊断,有些小肝癌AFP正常但B超可弥补AFP检查之不足,故有条件者最好B超与AFP同步检查。必要时作CT检查。超声引导下肝活检意义26.什么是肝纤维化血清学指标?肝纤维化系指在各种致病因子的作用下,肝内纤维结缔组织异常增生,破坏正常的肝小叶结构,从而影响肝脏生理功能的病理过程。包括Ⅲ型前胶原未肽(P ⅢP)、层粘连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)、透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)。