上海市同仁医院泌尿外科科普号

肾癌，一种发生在肾脏的恶性肿瘤，近年来逐渐受到公众的关注。在肾癌的治疗过程中，基因检测成为了一个重要的议题。那么，哪些肾癌患者需要进行基因检测呢？让我们一起了解一下。家族史的重要性如果你的家族中有人患有肾癌或其他类型的癌症，尤其是家族成员在较年轻时就发病，那么你可能需要进行基因检测。某些肾癌与遗传因素密切相关，比如VonHippel-Lindau（VHL）病和遗传性乳头状肾细胞癌（HPRC）。通过基因检测，可以判断你是否携带了这些遗传性肾癌综合征的相关基因突变。病理类型的影响肾癌有多种病理类型，不是所有的肾癌都需要基因检测。但是，如果病理报告显示你是遗传性乳头状肾细胞癌（Type1和Type2）或遗传性平滑肌瘤病和肾癌（HLRCC）等类型，那么基因检测就显得尤为重要。发病年龄的考量肾癌在年轻人群中相对罕见。如果你的发病年龄较早，比如在40岁以下，这可能是一个进行基因检测的信号。年轻时就发病的肾癌患者，更有可能存在遗传因素。双侧或多灶性肾癌的提示如果你的肾癌发生在双侧肾脏或多处位置，这可能是遗传性肾癌的一个迹象。在这种情况下，基因检测可以帮助确认是否存在遗传性病因。其他症状或肿瘤的关联如果你除了肾癌外，还有其他与遗传性综合征相关的症状或肿瘤，如中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤等，那么进行基因检测是非常有必要的。治疗选择的新方向随着精准医疗的发展，基因检测在肾癌治疗中的作用越来越重要。某些靶向药物和免疫治疗的效果与患者的基因突变状态有关。通过基因检测，医生可以更准确地选择适合你的治疗方案。遗传咨询的意义基因检测不仅对你个人的治疗有指导作用，还能帮助你的家庭成员了解自己的患病风险。通过遗传咨询，家庭成员可以采取相应的预防措施和定期监测。总之，是否进行基因检测，需要根据肾癌患者的具体情况进行专业评估。如果你被医生建议进行基因检测，不妨与医疗团队进行充分沟通，了解检测的必要性、流程以及可能的结果。在我国，相关医疗决策将遵循国家卫生健康委员会的指南和规定。通过科学的检测和合理的治疗，肾癌患者可以获得更好的治疗效果和生活质量。

JNCC（JournaloftheNationalCancerCenter）是国家癌症中心主办的开放获取英文期刊，聚焦国内外肿瘤研究及防控的最新进展，也是首本肿瘤专业领域的全英文期刊。获国家卫生健康委批准，国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测最新数据，在JNCC上发布2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况，本次发布的结果为国家癌症中心与国际肿瘤研究机构（IARC）联合测算，与IARC发布的GLOBOCAN2022的中国数据保持一致且同步发布。中国肿瘤登记数据质量和规范程度进一步提高，获得国内外一致认可，更新的恶性肿瘤负担数据能够为肿瘤防控和国家健康战略实施提供更客观的基础数据。2022年中国恶性肿瘤发病情况基本情况新发病例：482.47万世标发病率：201.61/10万男＞女（209.61/10万vs197.03/10万）世标率：Segi′s世界人口年龄标准化率。恶性肿瘤发病率年龄分布全癌种的发病率在0-34岁年龄组相对较低，从35-39岁年龄组开始显著增加，在80-84岁年龄组达到峰值。男性在25-54岁的发病率＜女性，在60岁以上＞女性。2.2022年中国恶性肿瘤死亡情况基本情况总死亡人数：257.42万世标死亡率：96.47/10万男＞女（127.49/10万vs67.81/10万）世标率：Segi′s世界人口年龄标准化率。恶性肿瘤死亡率年龄分布全癌种的死亡率在40-44岁年龄组后显著增加，并在85岁及以上年龄组达到峰值。在40岁以上的人群中，男性的死亡率＞女性。3.2000-2018年中国恶性肿瘤的趋势发病趋势全癌种标化发病率平均每年增加1.4%上升：男性：甲状腺癌、前列腺癌、结直肠癌女性：甲状腺癌、子宫颈癌、子宫体癌、肺癌、乳腺癌下降：男性和女性：食管癌、胃癌、肝癌死亡趋势全癌种标化死亡率平均每年下降1.3%上升：男性：前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌女性：子宫颈癌、卵巢癌下降：男性和女性：食管癌、胃癌、肝癌4.中国女性肺癌新发超越乳腺癌肺癌在男、女恶性肿瘤发病和死亡顺位中均位居首位，2022年肺癌新发病例106.06万，占全部恶性肿瘤的22.0%，死亡73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%。肺癌超过乳腺癌成为女性第一大常见癌种，肺癌中标死亡率男女比（2.66）高于中标发病率男女比（1.69），男性肺癌患者的生存较女性更差。5.2022年中国恶性肿瘤疾病负担城乡差异城市地区新发病例290.39万，中标发病率212.95/10万死亡病例140.06万，中标死亡率92.37/10万发病前5位：肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌农村地区新发病例192.08万，中标发病率199.65/10万死亡病例117.34万，中标死亡率103.97/10万发病前5位：肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌中标率：2000年中国人口年龄标准化率6.中国新发病例和死亡人数全球第一2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，由于中国是世界第一人口大国，癌症新发人数远超世界其他国家。癌症新发人数前十的国家分别为：中国457万，美国228万，印度132万，日本103万，德国63万，巴西59万，俄罗斯59万，法国47万，英国46万，意大利42万。以上内容来源于国家癌症中心发布的最新数据7.总结中国癌谱目前处于发展中国家向发达国家癌谱过渡阶段，截至2023年底，我国60岁及以上老年人群达到了2.97亿，占总人口的21.1%。与此同时，我国患有慢性病老年人群超过1.9亿，失能和部分失能老年人群约4,000万。越来越多的老年人群正在与慢性疾病共同生活。据调查统计，约3/10的癌症是可以通过体检发现的。建议处于30岁以上阶段的人群，每年做一次健康体检，及时了解自己的身体状况。特别是30岁以后，‌一些慢性疾病的风险逐渐增加。‌因此，‌定期进行健康体检对于及时发现潜在的健康问题至关重要。‌转自：知瓜乐园https://mp.weixin.qq.com/s/-Qg7Yy00EB53M6ugSwvxhg

近日，国家药监局评审中心（CDE）在《中国食品药品监管》上最新发文，探索我国先进治疗药品的范围和分类。细胞和基因治疗产品有望划入先进治疗药品行列！研究背景近年来，先进治疗药品的研发与申报进入了井喷式的发展阶段，这一趋势正引领着生物医药领域迈入第三次产业革命的浪潮。在全球范围内，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品、腺相关病毒载体基因治疗产品等多样化的细胞和基因治疗产品接连获得批准并上市，为那些复发难治性疾病的患者带来了前所未有的治疗希望。这些先进治疗药品通常基于细胞或组织，通过基因修饰和（或）体外精细操作而制备，涵盖了基因修饰细胞、核酸、病毒载体以及人工组织等多种类型。鉴于这类产品的复杂性和多样性，清晰界定其定义与分类，不仅有助于优化产品注册申报的流程，还能加速相关技术指南的发布，推动产品研发与上市的进程，进而促进我国药品监管体系与国际标准接轨。以细胞和基因治疗产品为代表的先进治疗药品（advancedtherapymedicinalproduct，ATMP）， 为癌症、遗传病、罕见病等疑难疾病的治疗带来了新的契机和选择。根据Citeline数据库统计，截至2024年4月，全球共有100余种基因、细胞与RNA产品获得批准上市，超过3700余种产品（其中包括约55%的基因治疗产品，53%的细胞治疗产品）处于临床前或临床（约占30%）开发阶段。 虽然我国先进治疗产业起步较晚，但目前已发展成为全球细胞疗法研发热度最高的地区。根ClinicalTrials.gov网站不完全统计数据，我国细胞治疗临床试验数量及申报产品数量位居全球第二位，仅次于美国。 自2021年我国第一个嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）治疗药品获批上市以来，我国上市CAR-T产品数量已占全球同类产品50%以上，我国先进治疗产业的发展已迈入与国际先进水平“并跑”的新阶段。 全球诸多国家和地区不断致力于强化ATMP的监管体系顶层设计和监管能力建设。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本药品医疗器械综合机构（PMDA）等药品监管机构逐步建立leATMP的监管框架，积极制定发布相关法规及指南，并不断完善。据不完全统计，全球各监管机构迄今已发布400余个细胞与基因治疗产品相关的技术指南。部分国家和地区在法律法规层面明确了这类药品的定义及分类，并制定激励政策（如特殊审评程序等）加速产品审批上市。 中国国家药品监督管理局（NMPA）目前已发布这类产品相关技术指导原则30余个，覆盖研发、注册、工业化生产、上市后变更等各个阶段。在我国，该类产品适用于鼓励创新、加速审评审批等多种程序，但目前尚未在法律法规层面明确该类药品的分类与定义，其名称和分类尚未形成行业共识，名称使用及分类的不统一，不利于规范监管、行业沟通及国际协调。 作者认为分类与产业发展紧密相关，明确ATMP在我国的分类及定义迫在眉睫。结合国外监管机构ATMP监管分类的调研情况，CDE组织相关部门梳理了国内相关产品的申报情况，初步提出了我国ATMP的分类和描述，召开了专家研讨会，邀请学术界、工业界和监管领域的专家围绕名称拟定、分类和描述考虑要点开展了讨论，形成了以下建议。名称和描述参考FDA、EMA、PMDA及WHO等监管机构命名，结合国内现阶段工业界所用术语，该类产品的名称拟定时应主要考虑与国际接轨，同时体现产品的创新性和技术先进性，从而鼓励国内相关行业发展，并前瞻性地为未来新兴技术药品预留监管空间，可参考WHO和EMA将总的名称与具体分类结合考虑，确保总的名称突出药品属性，覆盖绝大多数相关药品种类，同时做好细化分类的归属。考虑到“细胞和基因治疗产品”主要体现产品物质基础，“再生医学产品”主要体现产品功能，相对局限，“先进治疗药品”的覆盖范围相对较广，并与WHO等国际监管机构协调一致，建议采用“先进治疗药品”作为这类产品的中文名称，英文名称为“ATMP”。 参考国际监管机构对该类产品的释义，结合专家意见，笔者认为“先进治疗药品”的描述中应考虑纳入物质基础、工艺特点、功能用途等，同时基于体外操作程度和使用情形等对医疗技术相关边界产品的分类进行界定。考虑到该类产品按照药品监管，笔者将“体外操作”和“功能用途”作为ATMP的描述要素，并根据我国相关产品申报现状和未来发展趋势，基于活性成分的多样性及创新性完善相关描述。即描述为：“先进治疗药品是指经体外操作生产并在体内发挥作用的细胞治疗药品、基因治疗药品或组织工程药品，以及采用其他先进技术/方法生产的创新型药品等。”ATMP的生产和研究过程需符合我国伦理方面的要求。输血用的血液成分、移植用的造血干细胞等不属于ATMP的范畴。 物质基础方面，可考虑纳入目前国内申报量较大的产品类型如细胞治疗产品、基因治疗产品，同时纳入组织工程产品和其他新兴技术产品，为新技术预留接口。工艺特点方面，结合FDA、EMA、WHO等相关定义，通过体外简单操作制备且同源使用的细胞组织治疗产品不属于ATMP。因此笔者参考国际监管实践，结合产品生产常见工艺步骤，对描述中的“体外操作”明确了简单的释义，主要包括分离、纯化、扩增、基因修饰、基因编辑等。后续如有需要，将参考FDA和其他监管机构的做法，进一步明确“体外操作”“同源使用”等定义。功能用途方面，参考国内生物制品监管现状，考虑到目前申报的产品主要为治疗用生物制品，因此描述中仅明确为治疗药品，暂不涉及预防、诊断相关用途。 结合专家建议，笔者对于医疗技术、涉及使用生殖细胞的产品等边界产品进一步开展了分类与界定。对于医疗技术，描述中考虑明确排除归属国家卫生健康委员会管理的输血、器官/组织移植等医疗技术。需要说明的是，这里的移植是指医疗机构的治疗手段，而非给药途径。例如，移植给药的基因修饰造血干细胞，由于其体外进行了复杂生产操作，因此也属于ATMP范畴。对于涉及使用生殖细胞的产品和一些可遗传的基因修饰操作，由于来源和操作有多种不同情形，因此描述中明确了需满足我国伦理方面的要求。分类建议为提升监管的科学性和有效性，鼓励药品研发不断创新，结合国际分类情况、产品物质基础、监管风险级别和国内产品研发申报现状，笔者初步开展了ATMP的分类研究，并针对类别划分合理性和相关产品归属等进行了讨论。类别划分研发申报方面，现阶段CDE受理审评的ATMP种类和数量逐年增多，2023年ATMP临床试验的申报量达到生物制品总临床试验申报量的13%。截至2024年3月，NMPA批准了5个CAR-T细胞治疗药品、2个基因治疗药品上市。获得默示许可开展临床试验的产品中，活性成分主要包括免疫细胞、干细胞等细胞产品，腺相关病毒、腺病毒等携带转基因的病毒载体产品，具有选择性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒产品等。近年来，个性化肿瘤新生抗原产品的数量开始增长。另外，还有个别组织工程产品、组合产品申报。 结合研发申报现状、国内外监管法规/指南制定情况，为提升审评审批和监管效率，建议将我国ATMP分为细胞治疗药品和基因治疗药品，对于难以分入这两类的药品，可考虑暂时单独设置一个类别“其他”，待认知成熟后再独立成为一类或进一步细分。例如，对于EMA、WHO分类中的组织工程产品与组合产品，我国目前研发申报数量较少，现阶段建议归入其他类。具体类别的排放顺序方面，可参考国际监管机构对该类药品按照产品研发成熟度由高至低、风险等级由低至高的排列顺序，因此进行如下排列。第一类：细胞治疗药品。第二类：基因治疗药品。 第三类：其他。细胞治疗药品描述、亚类不同细胞治疗药品在细胞来源、类型以及产品的复杂性方面各有差异。例如，细胞可以是自我更新的干细胞、分化方向确定的祖细胞或发挥特定生理功能的终末分化的细胞。细胞可以来源于自体，也可以来源于同种异体或异种。此外，细胞也可能是经过基因修饰的。这些细胞可以单独使用，也可以与生物大分子、化学小分子或结构材料联合使用。作用机制方面，干细胞治疗药品可通过补充或替换患者的受损细胞发挥组织重建作用，CAR-T等免疫细胞可通过特异性杀伤肿瘤细胞发挥其生物学作用。结合国际监管机构对细胞治疗药品的描述，细胞治疗药品亚类的划分，总体需要考虑物质基础（活性成分）、作用机制和功能用途，即建议划分为非基因修饰细胞治疗药品和基因修饰细胞治疗药品。 笔者结合国际监管机构对细胞治疗产品的释义，考虑其药理、免疫、代谢调节和细胞替换组织重建两大功能进行了描述，明确其以治疗疾病为目的，并列举了具体亚类及常见例子。目前WHO的释义中，细胞治疗药品的物质基础需为有核细胞，但考虑到目前我国已有正在开展临床试验的红细胞类、血小板类药品，因此不建议限制有核细胞。 基于物质基础，以细胞作为主要活性成分的药品，根据细胞治疗产品是否经基因修饰，科学层面可将其分为非基因修饰细胞产品和体外基因修饰细胞产品两个亚类。考虑到CAR-T等基因修饰细胞一般通过CAR基因表达结合靶细胞从而发挥主要肿瘤细胞杀伤作用，FDA、EMA、WHO等监管机构一般将基因修饰细胞纳入基因治疗产品的范畴。专家讨论认为，细胞治疗产品未来发展需要做大量修饰（包括遗传修饰、生物材料的联合使用等），但其物质基础及特征与细胞类似，最终起作用的药物形式为细胞，国内行业传统称之为细胞治疗产品。因此虽然这类产品归类到细胞治疗产品与部分国际监管机构分类不同，但是结合我国细胞产品行业分类现状，为了便于我国监管机构管理，建议将基因修饰细胞纳入细胞治疗药品范畴。对于诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞产品是否属于基因修饰细胞，需要基于终产品是否有符合基因修饰定义的操作来确定。专家讨论认为，仅限于重编程生产iPSC种子细胞的基因操作不是基因修饰，如不涉及后续细胞药品的基因修饰，则属于非基因修饰细胞产品。基因治疗药品描述、亚类早期的基因治疗药品主要通过引入功能性蛋白转基因序列发挥作用，常见使用病毒载体和质粒DNA载体。近年来较新的基因修饰工具层出不穷，包括microRNA等直接作用的核酸序列、通过短发夹状RNA（shRNA）起作用的RNA干扰（RNAi）、锌指核酸酶（ZFN）或转录激活因子样效应因子核酸酶（TALEN）、分子剪刀和CRISPR-Cas等基因编辑方法。这些工具可能通过基因沉默、外显子跳跃、基因调节、基因敲低和核苷酸改变介导基因序列的修复、扩增或删除。最近全球范围内，一些携带转基因的细菌载体产品逐步开始临床前研发或临床试验，相关细菌来自乳球菌属、李斯特菌属和链球菌属等，进一步扩充了基因治疗药品的类型。 国际监管机构对基因治疗药品的描述中，例举了其活性成分，阐述了其作用机制和功能用途。其中WHO和EMA均明确，基因治疗产品的治疗效果与其所包含的重组核酸序列或该序列的基因表达产物直接相关。笔者结合国际监管机构描述，建议在基因治疗产品的描述中强调特异性改变基因序列/表达、引入外源基因等相关作用机制，并例举常见的活性成分。结合目前国内研发申报的基因治疗产品类型，基于活性成分可将基因治疗产品进一步细分为：病毒载体类药品、核酸类药品（DNA、RNA等）、基因编辑类药品（如CRISPR-Cas9等）、溶瘤微生物或其他新型微生物类产品。 2005年，我国批准了经基因改造的溶瘤腺病毒产品H101上市。溶瘤病毒通常能够特异性地在肿瘤细胞中复制、增殖，通过直接裂解或激活机体免疫反应杀伤肿瘤细胞。目前在我国也有溶瘤细菌等产品正在开展临床试验，考虑到尽可能覆盖更广泛的产品种类，笔者采用“溶瘤微生物”统一描述包括溶瘤病毒、溶瘤细菌在内的产品。作用机制方面，非基因改造的溶瘤微生物类药品与传统意义上通过基因改造发挥作用的基因治疗药品不同。但如将其单独自成一类，其研发申报数量预计远少于细胞治疗药品。专家讨论认为，根据溶瘤病毒产品近年来的研究申报情况以及其发展趋势，溶瘤微生物类药品基本均需要进行基因修饰或操作，对于非基因修饰的溶瘤微生物产品，考虑到其药学、非临床和临床研究与基因治疗药品相似，且WHO文件已明确将其纳入基因治疗产品中，为促进国际监管趋同，也考虑纳入基因治疗药品类别。近年来科学家开始探索一些新型微生物的临床疗效，例如噬菌体产品等。为了区分该类产品与肠道益生菌等微生物类药品，笔者采用“其他新型微生物”来表述这类产品。其他类ATMP根据我国创新生物制品申报现状，目前存在一些产品申报量小、总体研发成熟度相对低，但考虑到新技术发展趋势预期今后可能形成一类，例如肿瘤新生抗原产品、细胞衍生物（如外泌体）等。因此笔者设置“其他”类将这些产品纳入ATMP的范畴，从而鼓励创新型产品的研发申报。由于这一类产品创新性强，难以拟定适宜的文字描述，笔者通过例举亚类来表述。这类产品主要包括新型递送系统药品（如细胞载体）、个性化靶点生物治疗药品（如肿瘤新生抗原药品）、细胞衍生物药品（如外泌体）、具有药品属性的组织工程药品（如人工器官或组织）等。 考虑到基因治疗产品中已经包括基因递送工具相关产品，但还有很多递送系统将蛋白、小分子等递送进入细胞，笔者将这类除了递送基因以外的递送工具纳入，包括递送蛋白的脂质纳米粒、递送小分子的囊泡类结构载体等。细胞衍生物中的外泌体既可以作为载药工具，也可以作为活性成分，其可能包裹蛋白或基因。基于物质基础可将其进一步细分为天然外泌体药物、基因工程化外泌体药物、外泌体载药药品（小分子）。一些病毒、细菌等囊泡结构药物也可以由细胞分泌生产，如病毒样颗粒，这类产品目前申报较少，后续出现时可通过具体问题具体分析，考虑是否可以纳入细胞衍生物亚类。另外，目前大量申报的产品中有一类个性化肿瘤新生抗原产品，这类产品的活性成分可能包括基因修饰的细胞、DNA、RNA甚至多肽。基于物质基础难以将这类产品纳入细胞或基因治疗药品，因此考虑放置于其他类。 现阶段细胞治疗药品主要以单一细胞类型为主要活性成分研发，逐渐有组合多种细胞类型的产品用于临床试验。我国已有肝脏类器官等产品已开始用于临床研究，脑、胃肠、胰腺类器官和人工角膜等一些组织工程产品也在迅速发展过程中。结合研发现状，笔者考虑将具有药品属性的人工组织、器官类药品纳入其他类。对于异种移植产品，国内尚未出现此类药品申报，专家建议目前暂不考虑纳入异种移植。结合国际发展现状，如果后续国内出现遗传修饰的动物组织或者器官产品申报，考虑到该类产品涉及动物检疫和公共卫生方面人畜共患病的防控，可能需要与其他监管机构联合监管。总结ATMP是当前生物医药领域最具潜力和前景的发展方向，占据国际竞争、国家战略规划的重要板块。临床价值引领、全产业链政策支持、前沿技术创新驱动、不断的资本加持及科学严格审慎的监管护航，将共同推动我国先进治疗产业的高质量发展，培育生物医药的新质生产力，及时满足人民群众未被满足的临床需求。当前阶段生物医药整体行业遭遇资本寒冬，产品管线推进受阻。目前上市产品数量有限，且产品定价高昂，医疗保险尚未全面覆盖，市场支付能力不足。在药物供给、可及性及可负担性方面尚存在较大缺口。 因此，监管机构应该对于这类产品的研究和发展需要给予更多的关注与支持，提供更多清晰明确的监管政策和鼓励措施。本文提供的ATMP分类与定义的建议，总体分类框架及逻辑与国际主要监管机构分类体系相接轨。有望为后续监管分类相关的支持政策制定提供参考，并引导完善相应技术指南、标准体系及国际监管协调，从而进一步提升ATMP的监管效能，加速相关产品的研发申报及审批上市，助力满足人民群众未被满足的临床需求。参考资料卢加琪,刘丹,寇雅真,王雪,陈昊,王文波,尹华静,王晶,孙涛,韦薇,鲁爽,王庆利,何伍,王涛.我国先进治疗药品的范围及分类研究和建议[J].中国食品药品监管,2024(5):10-26.原文转自： 生物E药https://mp.weixin.qq.com/s/370NQ_aY7fMC97NiWZSRqA

导读糖皮质激素替代治疗于20世纪50年代开始使用，延长了肾上腺皮质功能不全（AI）患者的生存期。然而，许多患者仍会出现危及生命的肾上腺危象（AC）。尽管采取了有效的预防策略，AC的频率似乎仍在增加。本文综述了AC的定义、病理生理学、流行病学和治疗。01定义AC也称为急性肾上腺皮质功能不全或Addison危象，尚无公认的定义。根据临床评估，AI患者发生的急性生理紊乱常常被贴上肾上腺危象的标签。诊断分类错误可能不会改变即刻处理方式，但在流行病学层面，可能会阻碍对肾上腺危象的认识。鉴于缺乏循证分类，且缺乏对能将AC和相对轻症的AI区分开来生理变化的认识，现普遍采用实用型的AC定义。成人的AC定义为健康状况急剧恶化，伴有绝对低血压(收缩压＜100mmHg)或相对低血压(收缩压较平时下降≥20mmHg)的，注射糖皮质激素1至2小时内可缓解(低血压在1小时内恢复，临床症状在2小时内改善)。由于紧急情况下婴幼儿低血压难以识别，这个年龄组的AC定义为健康状况急剧恶化，伴有急性血流动力学紊乱(相对于同龄人标准数据的低血压或窦性心动过速)或明显的电解质异常（排除其它疾病引起的低钠血症、高钾血症或低血糖），经注射糖皮质激素治疗后，肾上腺危象的症状基本缓解。各个年龄段患者都可出现的伴随症状有急腹症，谵妄、反应迟钝或两者都有，低钠血症，高钾血症，低血糖和发热。当AC引起的低血压对糖皮质激素治疗无反应或反应差时，应考虑同时存在低血压相关的其他疾病，如败血症。AC是AI最严重的表现形式，但有与相对轻症的AI相同的症状，包括食欲减退、恶心、呕吐、疲乏、体位性头晕、腹痛、四肢背部疼痛以及意识障碍。共有的生化异常有低钠血症、高钾血症(见于原发性AI，Addison病和先天性肾上腺增生)和低血糖(儿童比成人更常见）。然而，如果患者既往诊断过原发性AI，有急性病表现，但没有血流动力学紊乱或低血压的证据(婴幼儿患者毛细血管充盈延迟或心动过速可作为替代体征)，在生理上应与AC区分开来，归类为有症状的肾上腺功能不全、肾上腺危象的前兆或早期肾上腺危象。不伴低血压的明显症状可能提示早期肾上腺危象，氢化可的松和补液治疗可能避免AC的发生。肾上腺危象的症状、体征和生化特征症状消化系统：食欲减退、恶心、呕吐疼痛：腹部、四肢、背部严重乏力、体位性眩晕、晕厥、意识模糊体征腹部压痛或肌紧张色素沉着(仅在原发性肾上腺功能不全时)发热低血压：成人收缩压＜100mmHg或较平时降低≥20mmHg，儿童急性血流动力学障碍（相对于同龄人标准数据），幼儿毛细血管充盈延迟或心动过速，循环衰竭意识障碍：谵妄、反应迟钝、昏迷血常规生化异常低钠血症高钾血症高钙血症低血糖(儿童比成人多见)免疫细胞改变：中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多轻度正细胞性贫血02病理生理学AC是由于皮质醇(一种内源性糖皮质激素)的绝对或相对缺乏引起的组织中的糖皮质激素活性不足，无法维持内环境稳定，导致相应的病理生理过程。皮质醇的半衰期为90分钟；因此，皮质醇停止分泌后的几个小时内，组织就会缺乏。皮质醇具有高度的多效性，这是由于含有糖皮质激素反应元件基因(占所有基因的29%)的转录调节所致。皮质醇缺乏影响广泛，首先是对炎性因子的正常抑制作用丧失，导致细胞因子水平迅速增加，从而导致发热、乏力、食欲不振和身体疼痛；皮质醇缺乏会导致免疫细胞改变(中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞增多)；皮质醇与儿茶酚胺对血管反应性的协同作用消失，导致血管扩张和低血压；对肝脏中间代谢的影响，导致糖异生减少、低血糖，循环中的游离脂肪酸和氨基酸减少。在细胞水平上，皮质醇对激活蛋白1(AP-1)和核转录因子κB(NF-κB)的抑制作用减弱，导致产炎性蛋白的基因无限制激活，因为正常的皮质醇对NF-κB与糖皮质激素受体结合的抑制作用消失。此外，盐皮质激素缺乏在原发性AI表现明显，但不出现在继发性AI，可能会通过水钠丢失和钾潴留加剧肾上腺危象。03流行病学每年约有6%-8%的AI患者发生AC。原发性AI患者稍多于继发性AI，可能是因为一些继发性AI患者皮质醇分泌功能部分保留，以及原发性AI患者同时缺乏盐皮质激素。在长期糖皮质激素治疗导致的肾上腺功能减退患者中，尽管有不同程度的肾上腺抑制，但肾上腺危象并不常见。AI患者对肾上腺危象的易感性不同。危险因素包括高龄、既往肾上腺危象病史、自身免疫性多腺体综合征、1型糖尿病和非内分泌伴随疾病，如哮喘和心脏病。然而，这些不同因素在肾上腺危象中的作用机制尚不清楚，可能与伴随疾病有关。此外，未知因素可能会增加肾上腺危象的风险，因为有一些患者发作频繁，而另一些患者却很少发作。肾上腺危象与AI典型表现慢性乏力之间可能存在联系，但尚未证实。最近的一项前瞻性多中心研究通过问卷调查获得110名原发性AI患者的数据显示早期肾上腺危象发作与生活质量差呈正相关。根据流行病学数据，肾上腺危象发生率上升可能是由于AI患者目前使用低剂量、短效糖皮质激素疗法(氢化可的松或醋酸可的松)所致。这一假设得到了来自156名在转诊中心接受治疗的先天性肾上腺增生患者的随访数据的支持。研究表明，低基线氢化可的松替代剂量与更频繁的各种疾病的发作有关，需要增加糖皮质激素的剂量(应激剂量)。04死亡率肾上腺危象会导致AI患者的死亡率增加；肾上腺危象死亡率约6%。肾上腺危象可能导致AI患者感染性疾病死亡率的增加。致命的肾上腺危象也可发生在没有诊断过AI的患者中，但也可能是发病之前忽视了相关症状。05诱发事件感染作为炎症应激源，通常会诱发肾上腺危象。胃肠炎是一种特别危险的诱发因素，因为呕吐和腹泻会减少口服药物的吸收，加剧脱水。肾上腺危象的腹部症状可能会误诊为胃肠炎。在老年患者中，细菌感染在与感染相关的诱发事件中占主导地位，而在儿童，病毒感染是更常见的诱发事件。如果自身不能增加内源性皮质醇的分泌或不增加激素替代治疗剂量，其他病理生理状态可能会引发肾上腺危象。这些情况包括重大创伤和手术，但根据对未发现特定诱发事件患者调查结果，高达10%的患者通常在皮质醇增加需求量较少的情况下发生(运动和情绪低落)。据报道，肾上腺危象的发生，也与某些相对较小的医疗操作(如疫苗接种和唑来膦酸输注)之后急性期细胞因子和其他物质的释放有关。某些类型的免疫治疗或化疗可能会引发肾上腺危象。例如，免疫检查点抑制剂通常用于治疗黑色素瘤和某些其他癌症，可以导致垂体炎（垂体激素分泌不足）或肾上腺炎引起肾上腺功能减退（风险＜1%）。如果发生这些严重的不良反应，需要及时糖皮质激素替代治疗。不坚持糖皮质激素替代治疗也可能诱发肾上腺危象。患者需要接受关于漏服药或停药危险的教育，特别是在围手术期和其他疾病需要高于替代剂量(每天3-5mg强的松或其他等效激素)的长期糖皮质激素治疗期间，因为突然停止治疗可能会诱发肾上腺危象。据报道，按临床医生指示突然停止糖皮质激素治疗也是肾上腺危象的一个诱因。合并未确诊的甲状腺毒症，或未确诊的AI患者开始甲状腺素治疗，可能会引发肾上腺危象。此外，细胞色素P-4503A4(CYP3A4)诱导剂，如阿伐麦布、卡马西平、利福平、苯妥英钠和圣约翰草提取物可能会增加氢化可的松代谢，需要增加AI患者的糖皮质激素剂量，否则可能导致未确诊的AI患者出现AC。相反，CYP3A4抑制剂，如伏立康唑、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉维韦、特利霉素和考尼伐坦可抑制氢化可的松的代谢，增加皮质醇水平，从而增强糖皮质激素的肾上腺抑制作用。但是一旦停止用药，肾上腺危象的风险就会增加。06治疗在持续性低血压导致不可逆损伤之前及时给予治疗是有效的，治疗包括立即静脉注射氢化可的松100mg，然后每24小时200mg，可连续输注或每6小时静脉(或肌肉)注射50mg，随后根据临床反应调整剂量。如果没有氢化可的松，可使用其他注射用糖皮质激素，如地塞米松(每24小时4mg)，甲基强的松龙(每24小时40mg)，强的松龙（先一次用25mg，随后用两次25mg，第一个24小时共75mg；此后每24小时50mg）。儿童氢化可的松应根据体表面积给药，先按50mg/m2注射，然后每24小时50-100mg/m2(持续静脉输液或每6小时12.5-25mg/m2静脉或肌肉注射)。氢化可的松(皮质醇)是治疗肾上腺危象的首选药物,因为它具有生理性糖皮质激素药代动力学、血浆蛋白结合率、组织分布和平衡的糖皮质激素-盐皮质激素效应。强的松龙和地塞米松的推荐剂量是基于它们相对于氢化可的松的糖皮质激素药效，这与目前AI治疗指南是一致的。如果每24小时给予氢化可的松的剂量超过50mg，则不需要氟氢可的松。实际情况是，对于AI患者，一旦AC缓解通常恢复氟氢可的松治疗，也可以口服氢化可的松替代治疗。在成人AC发作时，应静脉注射生理盐水(第一小时内1000ml)，按照标准复苏指南给予晶体液(如0.9%氯化钠溶液)，并应根据患者的循环状况、体重及相关并发症进行调整。低血糖时(即当血糖值低于3.9mmol/L时)，应静脉给予5%葡萄糖氯化钠溶液。在儿童中，立即按20ml/kg静脉使用生理盐水，第一小时重复使用，剂量最高可达60ml/kg。如果有低血糖，则按0.5-1g/kg给予葡萄糖。在极少数情况下，患者既有肾上腺功能不全又有尿崩症，最常见于淋巴细胞性垂体炎。对于尿崩症患者，无论他们是否正在接受治疗，都应该谨慎补液，因为水过多可能会导致低钠血症，太少可能会导致高钠血症。维持出入量平衡一般能保持血钠在正常水平。同时所有的肾上腺危象患者需进行诱发疾病的搜索和治疗。对AC进行治疗后仍有持续性休克提示有其它病因导致低血压。在成功治疗肾上腺危象后，氢化可的松剂量应逐渐减少，通常3天降至患者日常维持剂量。并应该对可预防的诱发事件进行评估，并向患者解说预防策略，包括注射用氢化可的松的自我给药。07管理医疗环境AC的预防有赖于反应迅速、经验丰富的专业医疗人员(救护车、护理人员和医务人员)和有效的患者教育。以便患者在需要时可以自己逐步增加糖皮质激素剂量。然而，病例报告以及最近对医疗人员援助及时性的系统研究暴露了一系列可能影响肾上腺危象发生率和结局的潜在延误和困难。一些环境因素，如救护车的缓慢到达，可能不可避免，但仍是需要解决的重要问题。例如，确保救护车上有注射用氢化可的松，一些地区急救服务部门采取这项措施可能对管理肾上腺危象非常有用。值得关注的是有医务人员拒绝给病人使用氢化可的松的报道，因为他们错误地认为糖皮质激素的不良反应大于AI患者停用氢化可的松的风险。事实上，最近有证据显示，各类临床医生对AI和AC的认识水平并不令人满意，这凸显了继续教育的重要性。医院对肾上腺功能不全患者紧急情况的治疗审查，特别是静脉注射氢化可的松的时间，可以用于质量保证和标杆管理。医院治疗的审计(入院率、重症监护率、不良结局和死亡率)可能有助于确保有效的治疗。在医院，使用“危险信号”系统表示AI患者应鼓励使用糖皮质激素替代治疗，在外科手术时使用适当剂量的糖皮质激素。在全国范围内，定期评估住院情况和药物处方数据可以发现其他问题，例如，由于糖皮质激素药片供应中断等问题引起的肾上腺危象发病率变化。患者因素AI患者经常表示对医疗护理不满意；他们不满意的原因包括严格的糖皮质激素替代方案、初始诊断延迟、治疗后健康状况减退(高达40%)以及担心AC发生。AI患者的功能损害，表现为疲劳和因病假和无法胜任工作而导致的工作参与度减少，这可能与非生理性或非个性化糖皮质激素替代有关。此外，氢化可的松药代动力学存在明显的个体差异，氢化可的松治疗通过改变色氨酸代谢影响身心健康。生活质量降低可能会导致受影响最大的患者发生AC的风险增加。08预防预防肾上腺危象的关键策略包括个体化治疗处方和补充生理应激糖皮质激素的治疗计划；当不能口服糖皮质激素时，最好在家里使用注射用氢化可的松；并提供诸如MedicAlert手镯或项链的设备，当患者无法口头交流时，可以警示医护人员发生肾上腺危象的风险。口服糖皮质激素的应激剂量旨在复制皮质醇应激反应，包括根据应激的强度使用双倍或三倍的替代剂量(例如，对于较低的发热体温＜38.5°C时为双倍剂量，对于较高的发热体温≥38.5°C为三倍剂量)，直到疾病消退。应激剂量基于模仿疾病的生理反应，但是口服氢化可的松药代动力学差异大，与代谢较慢的患者相比，代谢快的患者对中等剂量的反应可能不那么明显。在严重应激的情况下，例如大手术，可能需要更高剂量的注射给药，并且可能达到最大的肾上腺分泌量(大约每24小时200mg氢化可的松，是正常分泌量的8.5倍，用于感染性休克干预研究)。对于有呕吐或腹泻的患者，推荐注射氢化可的松(成人100mg)。应教导患者及其家人如何进行肌肉注射氢化可的松，并应提供药瓶、针头和注射器。忽视应激剂量可能诱发肾上腺危象，并可能导致当前预防措施无效。在家注射氢化可的松可能阻止早期肾上腺危象的进展。然而，注射用氢化可的松并不提供给所有的患者，不是所有的患者都能获得。患者使用氢化可的松的障碍包括不愿肌肉注射药物，操作不灵活和高龄。皮下注射氢化可的松是肌肉注射给药的一种替代方法，虽然这是一种说明书外的给药方法，但患者可能更容易接受。药代动力学数据表明，非肥胖无休克的AI患者皮下和肌肉注射给药有相似的效果。直肠氢化可的松栓在某些情况下可能是一种选择。加强沟通的措施简单却很重要，例如“类固醇卡”、MedicAlert卡或其类似物，建议使用印有患者诊断并通过标识号连接到呼叫中心以获得进一步信息的医疗首饰的订阅服务。患者经常未使用这些措施，但通过患者教育，使用情况可能会有所改善。尽管努力鼓励患者自我管理糖皮质激素治疗以预防AC，但只有部分患者有效地启动了剂量递增。强化患者教育计划的结果令人失望，并导致AC发生率并未降低甚至不断增加。09减少肾上腺危象的发生率可行措施更广泛地应用预防策略可能会降低AC的发生率，及时的家庭和以卫生服务为基础的治疗可能会减轻其严重程度和预后。急诊前肌肉或皮下注射氢化可的松可避免许多肾上腺危象的发生。皮下注射氢化可的松的正式批准可能会增加其家庭使用。未来措施已有推荐使用类似于肾上腺素自动注射器的预装氢化可的松注射器，但尚未普及。可以设计出其他产品或给药途径，使患者在紧急情况下更容易使用氢化可的松，如鼻内或吸入喷雾剂或粉剂。最后，肾上腺激素替代治疗的替代给药系统，如“生物人工肾上腺皮质”，作为一种基于细胞水平的解决方案很有吸引力。这种结构可以使用植入容器(如海藻酸钠胶囊)中的肾上腺同种或异种细胞；或者一种可以使这些细胞逃避患者免疫系统的方法可能可行。如果成功，这些方法将改善AI患者的生活质量，避免肾上腺危象。总结肾上腺危象危及AI患者生命，尽管采取了预防性措施，这种情况仍在继续发生。目前预防肾上腺危象的方法是对患者进行口服应激剂量的教育，必要时注射氢化可的松，以及告知医护人员肾上腺危象风险和所需治疗的通讯设备。这个持续存在的问题需要新的解决方法。原文转自：四川大学华西医院肾上腺疾病中心https://mp.weixin.qq.com/s/0WTpDsmlV_awo5rAjRaSOg

聊一个今天入院的病例：这是一个45岁的男性。8年前，因为肺炎做肺部CT的时候，发现左侧肾上腺增粗。这个人刚开始一年来医院进行一次复诊，连续3年，没有什么变化。医生建议他一年复诊一次，由于没有什么症状，病人觉得医生在危言耸听，就粗心大意了，有五年时间没有来医院检查过…最近两天前，由于左边腰痛，在外院就诊，B超检查发现左侧肾上腺区域一个大肿块。进一步做PET-CT（一种鉴别恶性肿瘤特异性比较高的检查），结果提示:左侧肾上腺区域糖代谢异常增高软组织肿块(12.9cm9cm局部与脾脏，左侧肾分界不清),MT不除夕外，请结合活检病理;腹膜后糖代谢稍高淋巴结，前列腺左侧外周带局部摄取异常,双肺少许慢性炎症……入院病历如下：肾上腺皮质癌很少见，一般为有内分泌功能。临床表现与所分泌的激素有关。可表现为向心性肥胖，或者体重减轻、摄食减少、高血压、浮肿、肌无力和骨质疏松等症状，成年男性出现女性化或者女性明显男性化应怀疑肾上腺皮质癌。肾上腺CT可显示类圆形，分叶状或不规则状，病变中心可能有坏死和出血，CT增强检查有助于明确诊断。非功能性肿瘤可无明显临床症状，也可因肾上腺癌压迫正常肾上腺而表现为肾上腺功能低下表现。至于肾上腺癌的患者预后，很差！30%~85%的患者诊断时已有远处转移，通常大部分生存时间不足1年。手术切除的I~II期患者5年生存率约为30%，失去手术机会未手术或存在肿瘤远处转移患者5年生存率＜15%。所以说，该密切随访，还是要彻彻底底的坚持。

随着诊疗技术的进步，前列腺癌患者的5年生存率显著提升，前列腺癌进入慢性疾病管理时代。雄激素剥夺治疗是晚期前列腺癌患者的基石治疗方案，并贯穿患者治疗的各阶段。前列腺癌药物去势治疗后的疾病进展、治疗相关不良反应以及相关并发症已成为前列腺癌长期管理的一大难题，影响患者的生存及生活质量。除了在诊断和治疗过程中需要注重前列腺癌的疾病管理，更应该密切随访药物去势治疗后患者的整体情况，尤其对于处于疾病治疗关键阶段的患者，应在疾病重要节点（疾病阶段起始点和治疗切换点）监测睾酮或其他指标，避免错过最佳治疗窗口期。前列腺癌随访管理应该兼顾疾病本身治疗阶段特点（疾病分期、既往症状、预后因素及治疗方案）和患者自身诉求，定制个性化的随访策略，更好地提高患者治疗依从性，改善预后。目前中国尚缺乏前列腺癌患者药物去势治疗后随访及生活质量管理的指南或共识，为此，中国前列腺癌研究协作组组织国内相关专家制定了前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识（2024版），以期为接受药物去势治疗前列腺癌患者的随访及生活管理提供参考，进一步改善中国前列腺癌患者的预后及生活质量。【关键词】前列腺肿瘤；药物去势；随访；生活质量；共识在全球范围内，前列腺癌作为男性的第2大常见肿瘤，已成为一项重大的公共健康问题。随着医学诊疗技术的进步以及前列腺癌早筛意识的不断普及，前列腺癌患者的5年生存率显著改善。美国癌症协会发布的2023年恶性肿瘤统计数据显示，美国前列腺癌患者的5年相对生存率已达97.0%，仅次于甲状腺癌。中国前列腺癌患者的5年生存率虽然与美国存在差距，但2012—2015年中国前列腺癌患者的年龄标化5年相对生存率也已从2003—2005年的53.8%提高至66.4%。生存时间的延长预示前列腺癌进入慢性疾病管理阶段。在长期的治疗和康复过程中，患者的生活质量、疾病认知、心理状态等问题应在随访期间给予相应的支持和指导。随访是前列腺癌疾病管理的关键环节。通过随访可以评估前列腺癌患者短期及长期肿瘤结局，提高患者对病情的认知，确保治疗依从性；医师可以定期了解患者的治疗效果和病情进展，以便在出现疾病临床进展时指导进一步的治疗，监测治疗的不良反应以及并发症，关注患者治疗体验及生活质量并进行相关心理支持。在前列腺癌的疾病管理中，随访策略的制定不仅要考虑患者具体情况，也需要根据疾病本身的阶段性特点进行个性化随访，从而更精准地达到随访目的。目前，雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）是除早期前列腺癌外的多个治疗阶段的基石性方案，尤其是局部晚期和转移性前列腺癌阶段。前列腺癌患者经ADT后，因雄激素水平下降会导致潮热、性功能障碍、骨质疏松和骨折风险升高、认知改变和抑郁等不良反应，也影响患者的生理和心理健康，从而导致生活质量下降。因此，在长期的ADT过程中，疾病治疗关键阶段的患者应在疾病重要节点（疾病阶段起始点和治疗切换点）密切监测睾酮或其他指标，避免错过最佳治疗窗口期。前列腺癌患者应坚持定期规范随访，临床医师也可及时了解病情变化，完善前列腺癌的全程管理。然而，相较于欧美发达国家完善的随访要求，当前我国前列腺癌的随访情况仍有一定的不足之处，失访率较高，主要体现在：（1）当前对于前列腺癌提倡个体化治疗，而针对不同疾病阶段缺乏个体化的随访策略指导；（2）患者自身对疾病认知不到位，对既往病情描述不清或部分遗忘，或因经济、地域等问题，导致自主随访意识薄弱等；（3）根据患者的具体病情，较长的治疗间隔可能会对患者的随访管理构成挑战，增加患者错过预定复诊和后续治疗的风险。制定严密的随访计划不但可及时监测前列腺癌患者接受ADT的疾病进展，还可通过对不良反应及伴随疾病的管理提高患者生存及生活质量。前列腺癌患者的随访应兼顾疾病本身治疗阶段特点（疾病分期、既往症状、预后因素及治疗方案）和患者自身诉求，定制个性化的随访策略，更好地提高患者治疗依从性，改善患者预后。但是，国内尚缺乏探讨前列腺癌药物去势治疗后随访及生活管理的指南或共识。为此，中国前列腺癌研究协作组组织国内相关专家制定了本共识，以期为前列腺癌患者的随访及生活管理提供参考。一共识制定方法1.共识形成过程：该共识是由中国前列腺癌研究协作组制定，由42位专家组成。2023年12月线上召开了第1次共识讨论会议，工作组审查并讨论了中国前列腺癌药物去势治疗随访管理的现有证据，并根据现有的临床证据和工作组成员的集体经验形成共识建议初稿。根据工作组成员充分协商达成的一致意见修订了相关建议，最后形成共识终稿。2.文献检索：检索词有“前列腺癌”、“随访”、“生活管理”、“药物去势治疗”、“新辅助治疗”、“转移性前列腺癌”，“prostatecancer”、“follow-up”、“medicalcastration”、“qualityoflife”、“neoadjuvanttherapy”、“metastaticprostatecancer”。数据库包括PubMed、EMBASE、谷歌学术、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中华医学期刊全文数据库。纳入的标准为随机对照试验、队列研究、横断面研究、病例报道、系统综述、Meta分析、临床实践指南、专家共识。二前列腺癌疾病治疗关键阶段在前列腺癌疾病发展过程中存在治疗关键阶段，会严重影响患者治疗及预后。本共识提出以下5个前列腺癌药物去势治疗关键阶段，分别为新辅助治疗阶段、高危前列腺癌起始辅助治疗6个月内、生化复发（biochemicalrecurrence，BCR）阶段、新诊断转移性激素敏感性前列腺癌（metastatichormonesensitiveprostatecancer，mHSPC）初始药物治疗后前6个月以及转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistantprostatecancer，mCRPC）阶段。处于疾病治疗关键阶段的患者需要更为密切的随访频率，应按照每个月频率回院随访，以便及时发现疾病进展，更换治疗方案，提高患者治疗依从性。1.新辅助治疗阶段：新辅助治疗目前虽然未被纳入国际指南推荐，但在临床研究和实践中采用新辅助治疗改善局限及局部晚期前列腺癌患者预后仍是目前临床关注的热点。目前临床中常用的新辅助治疗方案包括ADT单药治疗、ADT联合新型内分泌治疗及ADT联合化疗。在前列腺根治术或根治性放疗前进行新辅助治疗可以有效缩小肿瘤体积、减少局部肿瘤负荷、降低术前肿瘤临床和病理分期、改善其他病理不良结局（如淋巴结阳性率、手术切缘阳性率等），为实施根治性手术提供机会，但目前尚无证据表明患者会有预后获益。在新辅助治疗前，为确保患者的依从性及后续治疗的连续性，应该对患者进行全面系统的评估。新辅助治疗后，需根据前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）水平或影像学检查评估患者是否具备手术指征。同时，从患者需求角度来看，患者对肿瘤的缓解情况及指标的控制情况会更为关切，因此会倾向每个月回院随访，增加治疗依从性，获得最佳手术时机。2.高危前列腺癌起始辅助治疗6个月内：与接受根治性治疗的低危或中危前列腺癌患者相比，高危前列腺癌患者发生BCR、转移和恶性肿瘤相关死亡的风险更高。因此，对于分期较晚、存在不良病理特征及较多BCR危险因素等的高危前列腺癌患者，根治性治疗后应进行规范化随访，有利于及时发现BCR征象及转移情况，从而在适当情况下进一步给予个性化辅助治疗或综合干预。虽然以放疗为基础的治疗是目前国际指南推荐的辅助治疗方案，但鉴于经济状况、治疗便捷性和可及性等因素，ADT常作为我国高危前列腺癌患者根治性治疗后的主要辅助治疗手段，其目的在于控制前列腺癌进展。目前局限高危患者的术后辅助治疗时机和时间存在争议，但由于患者术后6周内进行内分泌治疗会影响根治术效果的判断，因此术后6周内不建议行内分泌治疗。高危前列腺癌患者在行辅助内分泌治疗初期，应及时关注切缘残余病灶及微小转移灶的治疗效果（值得注意的是，如果PSA降到极低水平或检测不到，则无法评估潜在病灶）以及患者血清睾酮水平的变化，建议每1～3个月回院随访1次。3.BCR阶段：前列腺癌根治术后，仍有15%～45%的患者会出现BCR。BCR是提示前列腺癌根治术后复发或转移的重要依据之一，也是考虑是否需要调整治疗策略的重要节点。若患者在根治术后出现BCR，应结合影像学检查进行全面评估，以判断是否已发生临床复发。而对于已经发生BCR而没有检测到的患者，可能错过早期挽救性治疗时机，进而影响生活质量甚至预期寿命。因此对于前列腺癌根治术后患者，应重视BCR的早期发现、正确评估和规范化随访干预，以改善患者的远期健康结局。前列腺根治术后BCR患者进行风险分层有助于制定个体化治疗方案。EMBARK研究表明，高危BCR患者接受ADT联合新型内分泌治疗可显著改善生存。一项多中心研究结果支持高危BCR患者接受早期挽救性放疗，低危BCR患者进行定期监测。此外，PSA持续（定义为术后PSA≥0.1ng/ml）是前列腺癌根治术后复发的不良预后因素，术后应密切监测PSA，以评估是否出现PSA持续。4.新诊断mHSPC初始药物治疗后前6个月：转移性前列腺癌是严重影响患者预后的重要疾病阶段。根据2023年美国国家癌症研究所统计数据，局限性前列腺癌患者的5年相对生存率已接近100%，而发生远处转移的前列腺癌患者5年相对生存率只有34.1%。我国每年新诊断的mHSPC比例高达54%，疾病负担较重。作为新兴的系统治疗方案，以ADT为基础的二联或三联治疗方案目前临床应用也较为普遍。不同联合治疗方案的快速发展在提高患者获益的同时也使患者管理更加复杂。在ADT联合治疗的早期，可能会存在睾酮和PSA水平的波动、骨“闪烁”的发生以及点火效应。此外，新型联合用药方案引起的药物不良反应和经济负担对患者的随访管理影响也应引起充分关注。mHSPC作为延缓疾病进展的mCRPC关键治疗窗口应引起足够重视。5.mCRPC阶段：mCRPC是前列腺癌特征性的疾病阶段，也是临床治疗策略的重要切换点。mCRPC具有高度侵袭性，整体预后较差，中位生存时间仅为17.5～34.7个月。在mCRPC阶段，患者应在维持去势治疗的基础上，开启后续治疗。因此，在mCRPC阶段的患者依然要密切监测睾酮水平，使其维持在去势水平，其随访频率应根据下一步的治疗方式而定。此外，超过70%的mCRPC患者会出现骨转移，而骨转移还会引起病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（skeletal-relatedevents，SREs），患者出院后仍需面对诸多骨相关问题，严重影响生活质量。因此，在mCRPC阶段，推荐在确诊前列腺癌骨转移时即考虑应用地舒单抗等骨保护剂，以降低或延缓SREs的发生。mCRPC阶段治疗的目标主要是延长生存，改善生活质量。在治疗期间医师需让患者定期密切随访，随访时间间隔应根据患者主诉及具体治疗方式进行调整。前列腺癌药物去势治疗关键阶段对前列腺癌患者的生存质量及生活影响较大，应对处于此阶段的患者进行专业、规范、密切、全程的个性化随访。从患者需求角度出发，规范的个性化随访不仅有利于监测前列腺癌疾病发展进程，还可以在肿瘤出现进展时及时接受更合适的治疗，从而获得更好的预后。从医师角度出发，密切随访有助于直观了解患者的治疗效果、病情进展以及心理情绪健康，在恰当时机调整治疗策略。此外，密切随访还能提高患者及家属对前列腺癌的认识，增强患者治疗信心及对疾病自我管理的意识。三前列腺癌药物去势治疗后的随访及生活质量管理去势治疗包括手术去势治疗和药物去势治疗，因手术去势治疗具有不可逆性，对患者心理造成影响，从而影响生活质量，故一般首选药物去势治疗。前列腺癌药物去势治疗后的随访策略必须根据疾病分期、既往症状、预后因素和既往治疗进行个体化随访。经药物去势治疗的前列腺癌患者应定期随访，建议药物去势治疗开始后前6个月应每月监测PSA水平，待疾病稳定后可至少每3～6个月监测血清PSA、睾酮水平和肝肾功能等。骨密度监测频率主要基于骨折风险来决定，骨折高危患者一般推荐给予骨保护剂，1～2年复查骨密度。而对于药物不良反应的监测，其随访频率应该更高，至少每1～3个月随访1次。由于ADT的预后结局差异较大，因此包括实验室指标和生活质量在内的结构化随访可能对患者和治疗医师更加有价值。（一）围手术期的随访1.新辅助治疗的随访内容前列腺癌新辅助治疗后应综合评估生化指标、影像学以及患者报告临床结局三部分内容。生化指标监测主要包括PSA、睾酮、血常规、肝肾功能以及血电解质等，并建议在同一实验室监测从而有助于准确评估治疗疗效。目前，PSA是新辅助治疗阶段评价前列腺癌疗效和预后的重要指标，其下降程度和水平与生存密切相关。建议在新辅助治疗之前以及新辅助治疗期间每1～3个月检测PSA水平，并通过临床症状、影像学检查等评估现有治疗是否有效，及时调整治疗方案。睾酮水平的监测可预测疾病进展风险并评估患者生存情况，其监测频率与PSA保持一致，此外，对于其他生化指标，如血常规、碱性磷酸酶、血电解质等也应在治疗期间每隔1～3个月或出现相关症状或疾病进展时监测。接受新辅助治疗的前列腺癌患者随访期间是否要进行影像学评估应该视PSA下降情况及疾病进展而定。如治疗期间出现PSA水平升高或症状加重，则建议根据新辅助治疗前的影像学情况进行以盆腔MRI检查或以正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）为代表的全身影像学评估，也鼓励使用包括前列腺特异性膜抗原（prostatespecificmembraneantigen，PSMA）-PET-CT或PSMA-PET-MRI、MRI等能够发现肿瘤早期复发或转移的新兴检测技术，更为精准地评估患者病情。患者报告临床结局是从患者自我角度报告自身健康状况、功能状态以及治疗感受，从而评价治疗效果的重要指标。行新辅助治疗的患者大部分为高危局限性、局部进展期以及低转移负荷前列腺癌，虽然其临床症状不明显，但依然需要重视患者报告临床结局的记录与分析。2.根治性治疗后的随访内容（1）根治性手术：接受前列腺根治术的患者术后应进行定期随访，尤其是高危、病理分期较高、存在较多BCR风险因素及不良病理特征的患者，更应加强术后规律随访，以便及时发现局部复发和转移，对病情进行恰当全面综合评估，及时干预，制定后续治疗方案。前列腺癌根治性治疗后的定期规律随访主要包括PSA和影像学检查以及关注并发症发生情况。血清PSA水平的监测是前列腺癌随访的基本内容，根治性手术成功的患者在术后2个月PSA水平较低（＜0.1ng/ml），不易被检测到。根治术后规范的PSA水平的监测有助于及时发现BCR，并及时采取相应措施，避免延误治疗导致不良临床结局。《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2023》推荐PSA在治疗后前3年内每6个月随访1次，5年后至少每6～12个月随访1次。对于术后接受ADT辅助治疗的患者，应在治疗开始后的前6个月每个月同时监测睾酮及PSA水平，以证实治疗效果。对于无BCR且无症状的根治术后患者，不需进行常规骨扫描和其他影像学检查。若发生PSA持续升高、存在不良病理结果或存在转移症状，可以采取影像学检查来评估是否发生复发转移。根治术后，PSA水平＞0.2ng/ml以及持续升高可作为BCR的依据。考虑发生BCR的患者应进行的影像学检查主要包括经直肠超声检查、MRI、CT、PET-CT，需要根据不同个体进行综合全面评估后，选择适当的检测手段。影像学检查可以检测到根治术后的局部或远处转移病灶，但检测灵敏度依赖于PSA。PSA＜0.5ng/ml，PSMA-PET-CT灵敏度最高，可用于确诊根治术后BCR患者。在欧洲泌尿外科协会指南指出，若PSA＞0.2ng/ml推荐行PSMA-PET-CT检查，若PSMA-PET-CT不可行，且PSA＞1ng/ml可行18F-FluciclovinePET-CT或CholinePET-CT。若存在骨痛或者其他可能进展的症状，无论PSA是否升高，都应考虑行骨扫描或其他影像学检查。术后尿失禁及性功能减退是前列腺癌根治术后常见的并发症。建议随访时对性功能及尿控功能进行评估，具体评估内容参考前列腺癌特异性生活质量评估量表。（2）根治性放疗：根治性放疗不同于根治性手术，放疗后PSA变化规律、放疗相关不良反应等均与根治性手术有所差别，接受根治性放疗患者进行随访以评估前列腺癌治疗的效果、监测治疗并发症等。随访内容主要包括PSA监测、影像学检查（骨扫描、CT/MRI及PET-CT等）及治疗相关并发症等。根治性放疗后，PSA下降缓慢，PSA可能在放疗结束超过3年后达到最低值。目前对于根治性放疗后PSA最低值的预后判断最佳截断值仍有争议，一般认为在3～5年后PSA水平最低值达到0.5ng/ml的患者预后较好。接受根治性放疗后影像学检查可参考根治性手术后随访相关内容，需要特别指出的是，若根治性放疗后需要活检，应该在放疗18个月以后进行。此外，接受根治性放疗后需关注患者治疗相关并发症的发生情况，尤其是放射性膀胱炎和放射性直肠炎等，以及患者恢复情况。（二）转移性前列腺癌的随访药物去势治疗常与其他药物联合用于转移性前列腺癌的治疗，需根据治疗方案制定随访计划，监测治疗效果，制定后续治疗方案。对于M1期前列腺癌患者，还需尊重患者的诉求制定随访频率。随访内容主要包括肿瘤控制情况（血清睾酮水平、PSA、影像学检查等）、治疗相关并发症、常见不良反应监测、临床症状进展等。1.肿瘤控制情况：经药物去势治疗的前列腺癌患者中仍有13%～38%难以达到去势水平（血清睾酮＜50ng/dl），并且在长期治疗期间，24%的患者出现暂时性睾酮水平突增（睾酮＞50ng/dl）。此外，在确认PSA升高和/或临床进展的患者中，也需通过评估血清睾酮水平来确认其去势抵抗状态。因此，为保证患者药物去势治疗期间睾酮能够达到并保持在去势水平、明确患者的去势抵抗状态，建议患者在药物去势治疗初期6个月内每个月检测1次睾酮水平，疾病控制稳定后每隔3～6个月检测1次睾酮水平。若随访检测中患者未达睾酮去势水平，应考虑更换其他激动剂、拮抗剂或睾丸切除术进行治疗。药物去势治疗后的PSA水平影响患者预后，定期复查PSA也有助于及时明确患者病情，进而调整治疗策略。PSA的升高通常早于出现临床症状，药物去势治疗后可通过血清PSA评估疾病缓解情况。对于mHSPC患者，建议无症状和临床改善的患者每3～6个月监测1次PSA。根据临床症状和风险评估，可能需要更频繁地就诊。对于mCRPC患者，建议每４周监测1次PSA。仅靠PSA监测不足以判断转移性前列腺癌的进展情况。对于接受药物去势治疗转移性的前列腺癌患者，即使PSA未升高，也有可能出现影像学进展，因此使用ADT的转移性前列腺癌患者也应进行常规影像学随访。推荐采用CT/MRI进行软组织及内脏转移灶评估，影像学的进展建议参考前列腺癌临床研究协作组（PCWG）3标准进行判定。对于mHSPC患者，每６个月评估1次影像学检查；而mCRPC患者，建议前6个月每8周1次评估影像学检查，之后每12周1次。前列腺癌是易出现骨转移的恶性肿瘤之一。骨扫描有助于评估骨转移程度。建议通过定期规律随访骨转移病灶及时预防SREs，改善SREs带来的不良影响。对于mHSPC患者，推荐每６或12个月行骨扫描、CT/MRI。建议mCRPC患者每隔3～6个月进行骨扫描、CT/MRI。若初次随访发现≥2个新病灶，需在发现新病灶后≥6周复查骨扫描进行确认，进展日期为初次随访时间，具体评估标准见表1。2.药物去势治疗相关并发症：药物去势治疗中较为严重的并发症主要为代谢综合征、心脑血管疾病、骨吸收以及心理健康问题。接受药物去势治疗的患者罹患心血管疾病、高血压以及糖尿病的风险增加。在启动ADT前应详细询问患者有无糖尿病等代谢综合征病史以及心血管病史，并进行筛查；检查空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白等相关指标，对于合并糖尿病或心血管基础疾病者，应在ADT前咨询内分泌或心内科医师。在整个ADT期间，应每隔6～12个月再次评估。长期药物去势治疗引起的骨丢失高于年龄相关的正常骨丢失，从而增加了转移性前列腺癌患者骨质疏松症和骨折的风险。在启动ADT前可考虑采用双能X线吸收法（dual-emissionX-rayabsorptiometry，DXA）骨密度测试仪器评估接受治疗患者的骨密度。接受ADT治疗的低骨折风险男性（基于FRAX算法）可考虑每2～3年进行DXA复查。对于骨质减少或有中度或高度骨折风险的男性，应给予骨保护剂，并可考虑每1～2年复查DXA骨密度，直到治疗停止。也可考虑定期监测维生素D和血钙水平，需要时常规补充维生素D和钙。药物去势治疗同时也会影响患者的心理和认知健康，引起或加重抑郁焦虑等心理问题。此外药物去势治疗还可能与认知功能下降、痴呆或进展后的阿尔兹海默的发生有关。认知能力下降和疲劳可能在药物去势治疗开始后6个月内出现，但该情况会随时间推移而得到改善。因此，对转移性前列腺癌患者心理以及认知健康问题的关注应该是随访内容中的一个重要组成部分。在各个疾病阶段接受药物去势治疗过程中，均应评估患者发生相关并发症的风险，及时监测与治疗。3.常见不良反应监测：转移性前列腺癌患者在去势治疗基础上常需联合其他新型内分泌治疗、化疗等其他创新型药物，可能引起肝肾功能异常、骨髓抑制等不良反应。定期监测不良反应有助于及时发现不良反应并给予相关干预措施，确保患者治疗依从性，提高随访率。中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症（febrileneutropenia，FN）是化疗常见不良反应之一。ADT联合多西他赛治疗期间，应密切监测患者的血常规，用药后1周内复查，后每3～5d复查，以便及早发现中性粒细胞减少症或FN。在ADT联合阿比特龙治疗期间，应注重加强对血电解质的随访。在治疗第1个月，需2周随访1次血电解质情况，后续可每4周随访1次。在应用PARP抑制剂时，应对其血液学不良反应引起充分重视，在治疗首个月应每周监测血常规指标，之后每月监测。转移性前列腺癌患者药物去势治疗后每月至少检测1次肝肾功能及血常规，其他不良反应随访情况详见表2。4.临床症状进展：转移性前列腺癌的临床症状可能与实验室或影像学检查结果不符。因此，需要定期随访患者的临床症状，检查患者是否存在脊髓压迫的早期体征、骨折风险增加的骨组织病变以及泌尿系统并发症（输尿管梗阻、膀胱出口梗阻等）。当怀疑患者出现疾病进展时，需要对肿瘤进行重新分期并调整后续随访计划。（三）生活质量结局ADT药物作为前列腺癌治疗的基石，贯穿前列腺癌从局限期到转移期的所有疾病阶段。同时ADT及疾病所带来的不良反应使患者面临较多的躯体和心理问题，如药物去势治疗导致的不良反应涉及多个器官系统，影响患者的生理和心理健康，导致患者生活质量下降。在我国开展的一项促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRHa）治疗前列腺癌的现状调查结果显示，GnRHa的不良反应和长期注射引起的不适是影响患者生活质量的重要因素，可能造成患者依从性降低，进而影响患者预后。因此在前列腺癌的随访管理中不应只关注与疾病进展相关的指标，更应注重加强对于治疗并发症、不良反应、注射过程中的治疗体验等生活质量结局管理。由于生活质量具有主观性，临床上很难评估。根据前列腺癌患者之间存在的一些共同特征，目前已开发并验证了专门评估前列腺癌特异性生活质量的量表（表3），包括欧洲癌症研究与治疗协作组（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC）QLQ-PR55量表、美国前列腺癌治疗功能评估（FACT-P）量表及UCLA-PCI量表等。国内外指南建议将改善患者生活质量作为前列腺癌的重要治疗目标，对于接受ADT的患者可通过运动、多学科康复、心理支持或采用可改善注射体验的治疗方案来改善生活质量。此外，间歇性ADT也可降低不良反应、维持患者生活质量。然而目前对间歇性和持续性ADT的优劣对比尚未达成共识，但有文献指出，对于低瘤负荷且无明显合并疾病和高危因素的患者，间歇性ADT的疗效与持续性ADT相当，但在维持生活质量方面更具有优势。不过也有研究显示，间歇性ADT相比持续性ADT可能带来死亡风险的升高。因此，是否进行间歇或连续ADT必须根据患者的偏好、治疗对健康相关生活质量影响的预期和疾病状态进行个体化决策。尽可能延长前列腺癌患者生存期的同时，也应关注患者生活质量的改善。本共识基于国内前列腺癌的随访现状，并综合了国内外相关指南或共识情况下，为前列腺癌患者药物去势治疗后的随访及生活质量管理提供了依据。在选择ADT方案时，临床医师不仅要考虑治疗效果，还应向患者解释每种治疗方案的潜在获益和风险，与患者沟通治疗常见不良反应及预防处理原则、注射过程中的感受及对生活质量的预期影响等，且应充分考虑患者的偏好并将其纳入治疗决策。但因现有研究的局限性，本共识意见仅作为临床参考。来源：中华肿瘤杂志转载自：中华医学会男科学分会https://mp.weixin.qq.com/s/6WYfKFO2LYABEg_W2m9GEw

最近泌尿外科门急诊，好多中年女性，或多或少的都出现以下症状： 1.下腹部酸胀不适，多为阵发性酸胀不适，热敷或喝热水也不能减轻； 2.尿急尿频：有这种情况的女性就更苦了，感觉不能离开马桶了，因为一泡尿来了，就迫不及待的要上厕所；而且还会出现0.5---1小时就要上一次厕所，真是苦不堪言！ 3.血尿：血尿分为镜下血尿和肉眼血尿。镜下血尿，顾名思义，只是显微镜下能看到有红细胞；肉眼血尿，就像图片中所示，鲜红色或者“酱油色”的血尿。 4.其他症状：小便痛，是因为尿液刺激尿道口引起的疼痛；发热，尿路感染合并肾脏部位感染，会有发热表现。 以上说了女性尿路感染的表现，那尿路感染的原因和诱因有哪些？总结下来有以下几点： 1.解剖因素：我们知道，女同志的尿道很短，而且尿道口距离肛门口很近，所以肠道的细菌很容易“爬行”进入尿道，引起尿路感染； 2.因为年龄的缘故，中年女性体内的激素和免疫力发生变化，不再像年轻时候那样“扛的住”尿路感染的“攻击”。常引起女性尿路感染的诱因有熬夜、久坐不动、吃辣、不喝水，喝酒等。 所以中年女性如何预防尿路感染呢？解剖因素我们不能改变（也改变不了了），所以务必多喝水，不熬夜，不久坐，不吃辣，不喝酒。切记哦～

前列腺腺癌（ProstaticAcinarAdenocarcinoma,PAA）约占前列腺癌（ProstateCancer,CaP）病例的95%，另外5%的前列腺癌，包括前列腺导管腺癌（ProstaticDuctalAdenocarcinoma,PDA）、前列腺导管内癌（IntraductalCarcinomaoftheProstate,IDC-P）和前列腺筛状癌（CribriformCarcinomaoftheProstate,CC-P）等，与PAA相比，预后普遍较差，因此准确识别它们的特征对临床决策至关重要。近日，兰州大学第二医院王志平教授和美国Brown大学ChengLiang教授团队的史一博博士在《UROLOGICONCOLOGY》上汇总比较与CC-P、PDA和IDC-P相关的分子病理学、遗传学、治疗方法和肿瘤学结。前列腺导管腺癌ProstaticDuctalAdenocarcinoma,PDAPDA的特征为乳头状结构和筛状腺，内衬高柱状假复层细胞和/或前列腺上皮内瘤变（PIN）样生长，基底细胞层不规则。由于PDA来自尿道周围导管或前列腺外周导管，因此通常与PAA同时存在。PDA普遍存在DNA修复基因、WNT通路（CTNNB1、APC）和MAPK通路（BRAF、KRAS、MAP2K1）的突变。对PDA和PAA病变的基因组和转录组差异的比较，发现在PDA中PTEN富集，Lotan和Morais等的研究显示PTEN缺失在PDA中并不常见。除上述基因改变外，CTNNB1、FOXA1、TP53和SPOP突变也常出现在PDA中。PDA病例的常规免疫组化染色证实前列腺特异性抗原（PSA）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、雄激素受体（AR）和α-甲基乙酰辅酶A（CoA）-还原酶标记阳性。PDA的最佳治疗方案尚未确定，尽管如此，PDA仍有多种治疗方案可供选择。早期的研究仅限于一些病例队列，这些病例显示了多西他赛或顺铂和吉西他滨的合理反应。在有CaP和睾丸或阴茎转移的患者中，87.5%的肿瘤具有PDA特征，其中60%的患者对多柔比星与长春新碱和紫杉类药物交替治疗方案有反应，取得了满意的临床反应和姑息治疗效果。一名接受前列腺癌根治术（RP）的PDA患者在局部复发并伴有肺转移后，接受了每3周静脉注射75mg/m2多柔比星的治疗后，肺部结节消退，症状完全缓解。此外，CA19-9阳性的PDA可通过顺铂和吉西他滨进行有效治疗。PDA被认为是CaP的一个高度侵袭性亚型，在组织学诊断中经常被低估。转移性PDA的5年生存率为72%，中位生存期为77个月。在最初的穿刺活检中出现PDA，即使比例很小，也与RP后生化复发（BCR）风险较高以及早期进展为转移性疾病的风险增加有关。PDA的PSA水平总体上低于PAA，这使得情况更加复杂。经分级、分期和结节状态调整后，组织学上混合型和纯合型PDA患者的RP后无转移生存率低于单纯PAA患者。与高风险PAA相比，PDA在局部干预失败后对ADT的反应性更低。此外，CaP中肿瘤导管成分的比例是决定肿瘤结局的关键：与Gleason评分相匹配，发现导管成分较高的肿瘤在发病时局部浸润更大。前列腺导管内癌IntraductalCarcinomaoftheProstate,IDC-PIDC-P显示为肿瘤性上皮增殖，广泛占据导管腺泡结构，至少部分保留基底细胞层。它具有高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）的共同特征，但可能表现出更高程度的结构和/或核不典型性、腺体过度拥挤（细胞度>50%）和坏死。IDC-P的发病机制可用两种学说解释。第一个描述了一种单克隆性疾病，高级别的PAA扩散到非肿瘤性导管和腺泡，类似于PDA的病因。第二种理论认为IDC-P是发生转移转化的前驱病变的结果，因此产生了不同于邻近前驱病变或低级别癌的克隆性增殖。在这两种情况下，PAA可能起源于相同的祖细胞，因此寻找可靠的基因组或分子标记来进展为IDC-P是具有挑战性的。75%的IDC-P病例发生了ERG重排，没有发现ETS基因家族的其他成员(如ETV1、ETV4或ETV5)重排。在这些ERG重排中，65%是ERG缺失，35%是ERG插入。除ERG基因融合外，IDC-P还发现PTEN和RB1缺失、MYC扩增以及FOXA1、TP53和SPOP突变。其中，PTEN缺陷被认为与IDC-P密切相关。在PAA中，PTEN突变与更晚期的疾病相关。具有同源DNA重组修复(HRR)基因(例如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和CHEK2)胚系突变的患者发生CaP的风险更高，预后更差。ADT治疗后IDC-P仍持续存在，表明IDC-P对CaP的常规系统治疗具有耐药性。接受新辅助ADT后再行RP的高危CaP患者，37%的患者（53/145）在ADT前的结节活检标本中出现IDC-P，45%的患者（65/145）在ADT后的RP标本中出现IDC-P迹象。新辅助ADT并未降低IDC-P的检出率，但这一结果可能部分受到结节活检取样方法的影响。在穿刺活检样本中，28%的IDC-P阳性病例在RP时IDC-P阴性，这些病例的无病生存率、癌症特异性生存率（CSS）和总生存率（OS）与穿刺活检时IDC-P阴性病例相当。在高危CaP病例的RP术后前列腺活检中出现IDC-P，与各种侵袭性病理特征呈正相关。IDC-P的存在本身就是一个不良的预后指标。IDC-P与较高的分级、较大的肿瘤体积、较高的睾丸外转移、精囊侵犯和盆腔淋巴结转移相关。此外，IDC-P始终与较高的BCR风险、较短的PFS和较低的RP后CSS关。无论Gleason分级如何，任何形式的IDC-P相关CaP患者的预后都明显差于无IDC-P患者。多变量分析表明，无论Gleason评分如何，IDC-P的存在都与较差的CSS显著相关（HR=2.6，95%CI=1.4-4.8，P=0.002）。前列腺筛状癌CribriformCarcinomaoftheProstate,CC-PCC-P显示小的圆形筛状腺，细胞连续增殖形成相互缠绕的管腔，以及更大的不规则筛状腺，并且总是缺乏基底细胞层。CC-P与常见肿瘤抑制基因的缺失有关，包括PTEN、TP53、NKX3-1、MAP3K7、RB1和CHD1。CC-P基因扩增的情况较少，仅有MYC和LY6的报道。在蛋白质表达方面，PTEN和CD44在CC-P中明显下调。同时，核受体相互作用蛋白（NRIP）、AR和表皮生长因子受体（EGFR）在CC-P中的表达水平较高，而DNA损伤结合蛋白2（DDB2）和p27的表达水平较低。CC-P的存在被认为是具有临床意义的预后不良的独立指标。重要的是，扩张型CC-P与BCR的更高风险和更多侵袭性组织病理学特征（如IDC-P、精囊侵犯和前列腺外扩展）相关。比较52例原发性前列腺切除术后有转移或癌症特定死因记录的患者和109例无转移或癌症特定死因记录的患者的Gleason4级模式组成时，多因素分析确定，CC-P的存在是3+4=7疾病中无远处转移生存率（DMFS）和CSS的不良独立预测因素，而它仅预测4+3=7疾病中的CSS。运用自动图像分析的人工智能算法发现，在819名接受RP的患者中，CC-P的数量与BCR之间存在正相关。原文转自：泌课https://mp.weixin.qq.com/s/hLNs_ADhxithBs6-BJyQig

界卫生组织（WHO）最新公布数据表明，全球每年有800万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的近六分之一。每年有1400多万新发癌症病例，预计到2030年这一数字将增加到2100多万。癌症已成为威胁人类生命的主要原因之一。为此世界卫生组织公布最新致癌物清单，值得注意的是烟草、酒精、黄曲霉素、咸鱼、幽门螺杆菌（感染）、马兜铃酸、槟榔等明确为一类致癌物，以下为致癌物的完整清单。小编特意把一类致癌物中耳熟能详的做了红色标记，千万记得远离！

2024年4月4日，来自巴黎萨克雷大学医学院的 EricSolary教授在CancerDiscovery 杂志发表题为“TargetingSenescenceforNext-GenerationCancerTreatments”的文章，该文章指出衰老与癌症相互作用中的四种矛盾，并强调靶向衰老细胞的疗法在防治癌症中的四个瓶颈。年龄是导致多种癌症发生最重要的危险因素，也是癌症治疗安全性和有效性的关键调节因素。在过去的几十年里，衰老和癌症已经被证明是密切相关的生物过程。随着年龄的增加，机体的肿瘤抑制能力逐渐降低，这也是导致癌症发病率年龄依赖性增加的主要原因。此外，基质细胞和全身环境的衰老相关变化也参与到肿瘤发生过程。衰老生物学强调了在各种模式生物中实验性调节改变其衰老方式的特征。它们包括几种基本类型的细胞功能障碍，如基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传和代谢变化以及蛋白质平衡失调。这些衰老特征可导致细胞衰老，包括产生促炎微环境的衰老相关分泌表型(SASP)。小鼠实验也观察到，衰老细胞在组织中的积累推动了正常和病理衰老。在时间和空间上协调衰老细胞积累的主要调节因子的存在仍然是一个争论的主题。因此，人们特别关注细胞衰老作为驱动正常和病理性衰老的一般机制。就癌症而言，虽然致癌基因或端粒缩短引起的衰老具有抑癌作用，但衰老组织中衰老细胞的积累可能导致与年龄相关的癌症发病率增加。根据尚未完全阐明的背景因素，抗癌疗法也可能引发细胞衰老，这种疗法具有有利或不利的影响。揭开癌症和衰老之间的复杂关系是一个活跃的研究领域，其目标是专门针对这些过程的促癌作用，使衰老成为下一代癌症治疗的一个可改变的致癌因素，同时减少有害的促癌作用(图1)。细胞衰老的四个矛盾在近几十年来研究细胞衰老和癌症之间的复杂关系过程中，研究人员发现存在以下四个矛盾点。衰老的抑癌作用癌基因诱导衰老的发现证明衰老生物学和癌症是相互对立的，细胞衰老的激活是一种抑癌机制。端粒缩短是引发衰老的机制之一，通过充当无限制增殖的屏障来阻止肿瘤的进展。因此，癌细胞的一个几乎普遍的特征是通过转录抑制TERT来激活端粒维持，TERT是核糖核蛋白复合物的逆转录酶催化亚基，被称为端粒酶，并维持足够的端粒长度来支持无限增殖。这些结果表明，通过抑制端粒酶迫使癌前细胞和癌细胞衰老可以预防或治疗癌症。然而，这种策略与端粒酶抑制的促衰老作用（可能影响干细胞生物学）和癌细胞通过激活端粒维持的替代途径逃避端粒酶抑制的能力相冲突。细胞衰老的促癌作用端粒酶抑制方法的另一个潜在障碍是细胞衰老促进癌症进展的矛盾能力。现在有明确的证据表明，肿瘤微环境内和驻留肿瘤细胞中的衰老细胞起着致瘤作用，并有助于癌症复发、侵袭和转移。这种效应涉及SASP，它创造了一个促炎环境，这种效应有时被称为“组织炎症”。随着免疫功能的重塑，衰老和破坏的组织微环境对衰老细胞的清除减少，这可能有助于癌症的发生、发展和治疗耐药性。癌症和衰老细胞之间的共同特征这些特征包括端粒长度和端粒保护因子组成的变化、突变负荷增加和DNA损伤反应。衰老和癌细胞在表观遗传程序(包括甲基化重塑和组成性异染色质丢失)和代谢程序(包括线粒体和氧化还原功能障碍以及非氧化性糖酵解的增加)中也表现出类似的变化，这被称为Warburg效应。衰老细胞相反的免疫调节特性衰老与免疫能力下降有关。这种所谓的免疫衰老被认为会导致癌症免疫监测不理想，免疫治疗效果下降，老年癌症患者不良后果的风险增加。此外，衰老细胞，无论其来源如何，都表现出免疫调节特性。某些衰老细胞表现出免疫抑制作用，为肿瘤进展和免疫治疗失败铺平了道路，而其他细胞具有免疫原性，并刺激抗肿瘤免疫反应。利用衰老细胞的这些免疫调节特性来对抗癌症的策略是有希望的，尽管看起来是对立的，因为它们包括使用抗衰老药物来消除免疫抑制的衰老细胞，包括由一线治疗产生的衰老癌细胞，以及将衰老癌细胞作为治疗性靶点。系统性因素和SASP的异质性可能是决定采用何种治疗策略的关键因素。靶向衰老以改善癌症治疗的四大瓶颈从癌症和衰老之间的复杂关系中，研究人员确定了四个需要解决的瓶颈，以便有效的将最新的衰老生物学知识转化为癌症患者的下一代治疗策略。区分衰老标志的促癌和抗癌作用为了从衰老和癌症之间矛盾的相互作用中产生创新的治疗方法，需要仔细识别衰老因子的促癌和抗癌作用。例如，我们研究了是否有可能在不促进衰老的情况下抑制端粒酶激活的致癌特性。虽然通过端粒磨损来防止复制性衰老是端粒酶公认的主要功能，但该酶可以直接或间接影响转化所需的其他生物过程，而不依赖于其对端粒长度的作用。例如，在MYC转化的细胞中发现了TERT的端粒独立作用，这是MYC稳定和与靶基因启动子结合所必需的，表明TERT通过端粒外功能具有致癌作用。另一个例子是保护蛋白TRF2(端粒重复结合因子2)，它有助于端粒DNA折叠和保护。在人类恶性肿瘤中经常观察到TRF2剂量的增加，并可能有助于癌细胞的端粒维持，但其抑制会触发促进NK细胞活化的细胞外源性程序，这表明解除这种端粒维持成分的管制可能有助于绕过先天免疫监视。比如DNA损伤反应的中心调节器p53，它既介导肿瘤抑制又影响寿命，这当然是一个有趣的研究方向。解读衰老在基因嵌合体向癌症转变中的作用基因组生物学的进步揭示了体细胞突变克隆在几乎每一个更新组织中的时间依赖性积累。这些体细胞突变通常影响肿瘤的驱动因子，如NOTCH1、TP53、FGFR3和PPM1D。产生的克隆的大小也随着年龄的增长而增加。癌症可能从其中一个克隆体的转化中产生。另一种选择是，这些克隆的积累可能会通过一条独特的进化轨迹为癌症的出现奠定基础。相反，突变克隆可能具有抗肿瘤作用，并通过细胞竞争保持组织完整性，因为一些遗传变异，如食道上皮中发现的NOTCH1突变，赋予非恶性细胞相对于恶性细胞更好的适应性。幸运的是，当报道衰老组织中突变谱系的积累和扩大时，恶性肿瘤的出现仍然是罕见的事件。限制这种出现的细胞和分子机制目前尚不清楚。细胞衰老在非恶性克隆结果中的作用仍有待破译。这些克隆细胞是否经历了阻止其转化的衰老，或者它们是否会绕过衰老而在衰老组织中持续存在并扩增?破译衰老在基因嵌合过渡中的作用，可能是推动衰老药物在预防衰老个体癌症发生中的应用所必需的。靶向肿瘤的生物学年龄流行病学研究表明，某些癌症亚型的发病率和转移性扩散存在明显的年龄依赖性差异。随着年龄的增长，这些变异和衰老细胞的积累之间的联系仍然难以捉摸。例如，乳腺肿瘤的一个亚组表现出加速衰老和过早衰老的特征。应用于肿瘤和肿瘤周围组织的衰老的多种细胞学和分子标记将根据它们的“生物年龄”更好的对癌症进行分类，这一分类预计对癌症患者的衰老生物学靶向具有很高的价值。例如，目前用来反映个体之间不同衰老轨迹的衰老时钟方法也可以应用于肿瘤。将肿瘤生物学年龄与患者的年代学和生物学年龄相匹配，可能为针对衰老特征的个性化治疗提供有见地的信息。值得注意的是，尽管这些时钟为测定生物年龄提供了有趣的潜在工具，但科学家仍然陷入了“原因或结果”的难题。治疗性衰老的短期和长期影响许多癌症干预措施诱导肿瘤细胞衰老。治疗性衰老的第一个效应是免疫调节效应。衰老肿瘤细胞在特定的肿瘤环境中表现出良好的免疫原性作用，通过促进先天和适应性免疫细胞的募集，进一步有助于控制肿瘤生长。然而，在其他肿瘤模型中，癌症治疗产生的SASP可以抑制宿主免疫，这表明在治疗诱导的衰老中调节SASP因子的释放可能需要促进有效的癌症免疫监测。治疗后产生的癌细胞衰老的另一个方面是，它可能并不总是不可逆转的。衰老细胞的功能变化包括维持持续衰老支持转录的必要性，这将细胞周期停滞的稳定性置于危险之中，偶尔会导致增殖特性的恢复。越来越多的证据表明，即使是完全衰老的细胞也可以重新获得增殖能力，这表明一种生物学进展可能解释了一些临床复发，因为衰老相关的干细胞样癌细胞重编程。尽管这种全功能衰老的可逆性尚待体内验证，其机制也尚不清楚，但肿瘤细胞从部分和短暂的衰老表型中逃逸已经得到了更好的识别，从而导致了侵袭性的临床复发。这些观察结果表明，目前的抗癌治疗方法可以通过药理学调节诱导衰老，以提高其疗效并降低其毒性。首先，如果癌症治疗与一种基于在此背景下确定的特定脆弱性选择性地消除治疗诱导的衰老癌细胞的药物相结合，肿瘤细胞根除可能会得到改善。作为概念的证明，靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体(一种在衰老过程中广泛诱导的细胞表面蛋白)的嵌合抗原受体T细胞被证明可以延长用诱导衰老药物联合治疗的肺腺癌小鼠的存活时间。另外，调节信号通路的药物可以通过微调SASP因子的释放来测试其促进或增强抗肿瘤免疫反应的能力。衰老不仅是癌症和癌症治疗毒性作用的重要危险因素，而且癌症及其治疗也通过诱导衰老和SASP显著促进衰老。与癌症治疗相关的风险之一是促进第二种癌症的发生。例如，治疗相关的髓系肿瘤可以在先前存在的遗传嵌合体的背景下通过克隆选择发展。通常，当使用一些细胞毒性药物治疗原发性癌症时，DNA损伤反应基因TP53、PPM1D和CHEK2的克隆突变暴露于治疗相关的髓系肿瘤中。这种效应可能是由治疗诱导的衰老细胞释放的促炎细胞因子驱动的，以牺牲野生型细胞为代价，促进了先前存在的克隆细胞的扩增，这表明减少SASP因子的产生和分泌的同源药物可能有助于防止克隆扩增和恶性转化。结论细胞衰老是衰老的标志，它是一把双刃剑，越来越多的研究发现它既是肿瘤发生的天然屏障，又可以通过多种机制促进肿瘤发生。细胞衰老也是多种癌症治疗的结果，可以促进肿瘤细胞根除或促进复发，并在非恶性组织中产生不良事件。随着靶向细胞衰老的药理学策略进入临床试验，识别肿瘤和周围组织的细胞衰老，并破译其在肿瘤发生、进展和治疗反应中的复杂作用变得越来越重要。这些治疗方法有可能极大地改善癌症治疗，同时减少抗癌经典疗法的促发事件。由于衰老在癌症中有时扮演着相反的角色，未来的治疗必须结合使用替代标记物来衡量衰老的类型，并根据个体和肿瘤的生物年龄进行选择性衰老治疗。提供可以分别针对癌症前效应和衰老前效应的原理证据是肿瘤治疗新兴领域的一个主要挑战。值得一提的是，2023年1月，来自西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家在Cell Metabolism 杂志发表题为“Meta-hallmarksofagingandcancer”的综述，该综述全面总结了衰老和癌症的特征之间的趋同、对抗或矛盾的关系。参考文献：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/4/635/741981/Targeting-Senescence-for-Next-Generation-Cancerhttps://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00492-2原文转自：Aginghttps://mp.weixin.qq.com/s/onIgkMWKKsnc1M2fsZpnPg