北京301医院第七医学中心血液科科普号

现今不断涌现的新的化疗药物、多药联合的强烈化疗及造血干细胞移植的开展已使急性白血病的预后获得很大改善，但难治性和复发性病例仍缺乏有效的治疗方法，而且治疗过程中出现的不良反应也是一个亟待解决的问题。最近针对白血病细胞增殖情况提出靶向治疗成为治疗研究中的一个重要领域。如：（1）单克隆抗体的靶向治疗，我们应用CD33抗体，诱导复发白血病成功，特别急性早幼粒细胞白血病融合基因复发，应用CD33抗体缓解，随后做自体造血干细胞移植，患者治愈，现在已无病生存；（2）融合基因的靶向治疗；（3）凋亡调节因子的靶向治疗；（4）STAT信号转导途径的靶向治疗，最成功是慢性粒细胞白血病，国外报告疗效肯定，有理论基础；（5）DNA甲基化靶向治疗，部分白血病和MDS是甲基化导致的疾病，老年白血病用地昔他滨去甲基化，大大改善病人的预后；（6）细胞因子-受体介导的靶向治疗。所以靶向治疗在白血病开辟了新方法。

难治和复发白血病病人,用联合化疗方法疗效极差,生存率很低,异基因造血干细胞移植是复发白血病可能获得治愈的唯一途径。但是即使国外常规移植的技术，难治和复发白血病病人疗效仍然很差，多数是晚期白血病，生存率只有20%-30%，失败的主要原因是移植后复发率高和较高移植相关合并症。难治复发白血病的移植治疗技术复杂，最近几年我们在技术创新方面取得长足的进步，在选择移植时机和免疫治疗应用积累了丰富经验，单倍型移植选择KIR不合供者，以“ G-CSF 动员的外周血干细胞输注”替代“供者淋巴细胞输注”，使移植物抗白血病（ GVL ）作用更强而排异减弱，提高了无病生存，本专科拥有单倍型二次复杂移植经验，单倍型移植有更强抗白血病作用，多名复发白血病单倍型二次移植后取得很好疗效，改善了病人恶劣的预后，为复发白血病患者重获新生开辟了道路。研究显示复发和难治白血病移植后存活达到50%以上，结果是令人鼓舞。

多发性骨髓瘤疾病 多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓内肿瘤性浆细胞增生，常侵犯多处骨组织，引起多发性溶骨性病损。肿瘤性浆细胞可合成并分泌免疫球蛋白。由于肿瘤性浆细胞为单克隆性，故所产生的免疫球蛋白为均一的、类型相同的单克隆免疫球蛋白，称为M蛋白或M成分。浆细胞除合成完全的免疫球蛋白外，也可合成过多的轻链或重链这种游离的轻链称为Bence-Jones蛋白。这是诊断多发性骨髓瘤的重要指标。骨髓瘤是一种罕见的疾病。本病为老年人发病,发病年龄多在50～80岁之间，40岁以前少见。男性多于女性。 主要症状？第一，坏细胞破坏骨髓中红细胞、血小板及粒性白血球（一种白细胞）的生产，导致贫血、血小板减少症及使血液中的粒细胞减少。第二，过多的浆细胞会造成骨骼破坏。第三，剩余的正常浆细胞产生较少的抗体，因而使得对感染的抵抗力降低。第四，骨髓瘤细胞产生的Ig过多及Ig聚合可使血液粘度增高，引起血粘度过高综合征，表现为紫癜、视网膜出血、出血时间延长等。血粘度过高影响血液循环引起组织缺氧，以脑、眼、肾、肢端最明显，可引起头昏、眩晕、意识障碍等神经症状。肾损伤可引起肾功能不全。 治疗及进展？ 骨髓瘤的常规治疗包括化疗及干扰素等治疗，但常规治疗方法无法治愈本病，只是延缓疾病的发展。近年来自体造血干细胞移植取得一定效果，使一部分病人获得完全缓解。反应停在骨髓瘤的治疗上取得不错的效果，联合激素治疗效果更明显。目前新药硼替佐米在骨髓瘤中的应用使得骨髓瘤的治疗取得了突破性进展，使得缓解率和长期生存率都明显提高。

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目前的治疗白血病方法已经不仅仅局限于传统的化学治疗及放射治疗，更多新的进展表现在靶向治疗及生物免疫治疗，而且靶向治疗及生物免疫治疗则是抗白血病治疗中里程碑式的进展，这些治疗对人体正常器官损害小而且治疗效果显著。即使如此，依然有部分肿瘤在治疗过程中复发，成为肿瘤治疗过程中难以逾越的屏障。最新的研究证实：许多肿瘤细胞缺少MHC-I类抗原，从而使肿瘤细胞能够对正常免疫细胞产生抵抗与逃逸，最终导致肿瘤治疗失败。生物免疫治疗包括细胞免疫治疗及细胞因子治疗，细胞免疫治疗从LAK细胞开始逐渐发展到包括CIK、DC-CIK、CTL、NK细胞治疗等在内的综合性治疗，而细胞因子主要为可以刺激淋巴细胞功能的白介素2等及干扰素。在所有免疫细胞当中，自然杀伤细胞（NK，natural killer cell）是免疫系统中的哨兵，可是快速响应并杀死病变细胞。目前普遍认为NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现较早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应；NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素。NK细胞的杀伤活性无MHC（主要组织相容性复合体）限制，而且不依赖抗体。然而最新有研究认为缺乏MHC-I类抗原的肿瘤细胞会灭活NK细胞，而许多肿瘤细胞缺少MHC-I类抗原，能抵抗NK细胞的监视和杀伤。在Journal ofClinical Investigation杂志上的一项新研究显示，特定细胞因子治疗能增强NK细胞杀伤缺乏MHC-I类抗原肿瘤细胞的能力。利用小鼠模型，加州大学伯克利分校Dacid Raulet 确定，缺乏MHC-I类抗原的肿瘤细胞会灭活NK细胞。DavidRaulet认为：由MHC-I类抗原阳性肿瘤细胞和MHC-I类抗原阴性肿瘤细胞组成的混合瘤也会引起NK细胞变得无反应，即NK细胞无法识别及杀伤肿瘤细胞。NK细胞无效与MHC-I类抗原阴性肿瘤细胞干扰或损害早期信号传导同时出现；即使阴性细胞在混合肿瘤中所占比例极少，也可以产生同样结果。这一机制表明MHC-I类抗原缺失可以促使肿瘤细胞引起NK细胞失活，从而逃避NK细胞的杀伤作用。更重要的是，治疗MHC-I类抗原缺失的肿瘤小鼠，用细胞因子IL-12和IL-18或突变形式的IL -2可恢复NK细胞活性，减少肿瘤大小，并增加小鼠存活；但是对于具有MHC-I类相合的肿瘤，上述方法是无效的。

我院主办2014年全国诱导免疫耐受在造血干细胞移植应用新进展研讨会，移植后环磷酰胺诱导免疫耐受疗效显著由中国免疫学会血液免疫分会主办，北京军区总医院血液科承办的“2014年全国诱导免疫耐受在造血干细胞移植临床应用新进展研讨会”于2014年11月30日在北京金台饭店举行，来自全国各地专家300人参加会议，国内知名血液病专家，血液免疫分会前任主任委员王德炳教授和和北京军区总医院陈竹副院长为会议的召开致开幕词。本次会议主题清晰，诱导免疫耐受在造血干细胞移植应用的基础和临床实践，探讨诱导免疫耐受前沿课题和交流最新研究成果，注重学术氛围，美国Johns Hopkins university 专家Luznik做了精彩报告，国内血液学及免疫学知名专家就相关问题进行专题演讲，会议是高水平的学术盛会。诱导免疫耐受是造血干细胞移植核心技术，特别半相合移植，意义重大，已经获得长期随访结果，美国专家Luznik提出的移植后诱导耐受新技术，首次在国内报告实验室基础和临床的结果，引起国内专家关注，北京军区总医院血液科就采用的诱导耐受技术和临床做了专题报告，诱导免疫耐受新技术在再障病人移植治疗的结果做大会报告和交流，会议内容特别受欢迎，会议得到专家的高度评价。

会议期间，陈惠仁教授与国家科技最高奖获得者王振义教授合影 第十四届全国实验血液学学术会议由中国病理生理学会实验血液学专业委员会主办，上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所、上海市医学会血液分会承办，会议于2013年11月15-16日在上海浦东嘉里大酒店召开。会议邀请了国内外享有盛名的专家做精彩的专题讲座，围绕血液肿瘤生物学和靶向治疗、干细胞和造血调控、血栓和血管生物学和血液免疫学等主题，介绍国内外相关领域的最新进展，搭建合作与交流的平台，这是一个高学术水平和富有成果的盛会。

一、怎样尽早发现CML？许多CML患者是因为其他原因查血常规，或者常规做查体的情况下发现白细胞升高，外周血分类可以看到不成熟的粒细胞，如杆状核细胞增多，甚至可以找到早幼粒细胞及原始细胞。经过血液专科骨髓形态、染色体、BCR/ABL1融合基因，而诊断CML。还有一部分患者是出现了乏力、体重下降、低热、腹部包块等不适症状，到医院就诊，发现白细胞异常升高，进一步检查后发现CML。所以，出现头痛脑热，身体不适的时候做最基本的血常规检查，往往可以较早的发现血象异常，早期就诊。二、CML诊断的标准CML往往有典型的临床表现，白细胞异常升高、嗜酸嗜碱细胞升高，脾肿大，骨髓增生异常活跃等。特异性的诊断标准是，费城染色体（Ph）阳性，BCR/ABL1融合基因阳性，这是CML诊断的必须条件。少数患者虽然有典型的CML的表现，但是Ph染色体或者BCR/ABL1融合基因阴性。Ph染色体及BCR/ABL1基因存在变异性，可以通过FISH或者BCR/ABL1基因筛查的方法，发现变异型CML。变异型CML对靶向药物TKI类药物仍有效。而不存在Ph染色体及BCR/ABL1基因的患者，是要排除CML诊断的，考虑不典型慢粒等MPN诊断，相应的治疗原则也是完全不同。三、诊断了CML，应该怎么办？对于刚刚诊断CML的患者，往往感觉是天都塌了。“白血病”，多么可怕和陌生的名词。许多家属选择暂时不告诉患者疾病诊断。CML，尤其是慢性期，疾病进展相对缓和，不会像急性白血病那么来势凶险，许多患者可能只需要门诊治疗。由于有靶向药物，异基因移植的效果也最好，CML是白血病中疗效最好的类型之一。一旦确诊CML，需要尽快治疗。有条件，尽快应用伊马替尼这类的靶向药物。另外，CML需要长期规律服药，定期随访，以便适时调整治疗方案。四、CML的药物治疗选择说到CML的治疗，首先需要明确的是疾病分期。慢粒自然病程分为3个期：慢性期、加速期、急变期。绝大多数患者刚刚诊断CML时处于慢性期，约20%的患者在诊断慢粒时已经处于加速期，极少数患者发现时就已经急变了。（一）慢性期的药物治疗首选络氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼，也就是格列卫。对于经费困难，不能够负担格列卫治疗的患者，备选的治疗是干扰素。羟基脲等化疗药物多用于病初，降低高白细胞负荷。伊马替尼：2001年中国上市，成为慢粒的一线治疗。慢性期400/日。著名的IRIS研究，对于刚刚诊断的CML，8年总生存率85%。评估预后的金指标也是细胞遗传学检查。这里需要提醒的是，作为疗效评估金指标的医保遗传学检查指的是G显带的染色体检查，而不是FISH。近两年，基因学检查，BCR/ABL定量的结果越来越受到重视，格列卫治疗3个月、6个月的基因定量的检查<10%备认为是早期预后的重要指标，以指导患者早期改变治疗策略。二代TKI类药物：尼洛替尼及达沙替尼在欧美已经纳入到初诊CML的一线治疗。目前中国的CML指南仍把二代药物放在二线的治疗位置。往往用于格列卫效果不满意的CML。干扰素从1980开始应用于CML，1990年后成为CML-CP患者的一线治疗。2000以后，其一线位置被格列卫取代。但对于经费困难、格列卫不耐受、妊娠期等的患者仍在广泛应用。中国CML指南，仍将其放在一线治疗。低危、中危、高危慢性期CML的中位生存率分别为98个月，65个月，42个月。与传统羟基脲及化疗相比相比，确实使一部分患者的生存率明显延长。干扰素治疗的最重要的预后指标是细胞遗传学反应，也就是有没有Ph染色体的消失。干扰素对进展到加速期及急变期的患者疗效差。羟基脲 上个世纪60年代应用于临床，一度曾经是CML的一线治疗。目前仅作为发病初期，高白细胞血症期间的辅助治疗。化疗 慢性期患者，除非伊马替尼等治疗效果不佳，一般不做推荐。（二）加速期及急变期的治疗TKI 对于疾病没有应用过格列卫类药物治疗的患者，首选TKI类药物：伊马替尼、尼洛替尼及达沙替尼。对于应用TKI类药物过程期间疾病进展的患者，需要做TKI的耐药突变，筛选可能有效的TKI药物。联合化疗 ：高三尖杉酯碱上个世纪70年在我国开始应用，多用于进展期治疗。对于干扰素或5、格列卫耐药的患者，联合应用可以提高疗效。由于作用机制不同，对T315I突变的患者有效。价格便宜，应用安全。对于进入急变期的CML，根据是AML变还是ALL变，选择相应的化疗方案治疗。五、HSCT异基因移植从1973年开始用于CML的治疗，成为唯一的彻底根治的手段。随着移植技术的提高及支持治疗的加强，疗效也在不断改善。不同的移植中心结果差异很大。慢粒的移植指证1、进展期慢粒，唯一的方法，只要有条件，疾病控制后快移植。供者可以选择同胞相合、非血缘相合、半相同供者。2、慢性期药物效果不好的对于慢粒慢性期患者的治疗选择。IRIS研究8年长期总生存率85%。而道培团队慢粒慢性期进行同胞相合移植长期生存率90%，非血缘全相合总生存率为85%。欧美国际指南为一线或二线TKI。异基因移植放在二线甚至三线的位置。结合中国的国情，中国的CML指南仍然将异基因移植放在一线的位置。但是，对于格列卫疗效好的CML-CP患者，不主张进行半相合移植。3、儿童慢粒

由于我国独生子女家庭日益增多，因而缺少同胞相合的造血干细胞移植供者。为了解决这一问题，一方面需要扩大骨髓库的规模，使找到非血缘供者的机会增加；另一方面也需要探索采用亲属间半相合的供者进行移植。一般来说，几乎每一个需要移植的患者至少有一个半相合的供者，如兄弟姐妹、父母、子女等。要成功开展半相合移植需要克服排斥反应、移植物抗宿主病（GVHD）、感染和免疫功能重建等难题。 研究组做了大胆探索、缜密设计，采用独特的移植方案，使半相合移植获得成功，取得了与同胞相合移植相似的疗效与总生存率，我们在陈惠仁主任主持，在1998年率先实现单倍型移植技术，拥有最长随访病人，已完成300例半相合移植，重复性很好。陆道培教授开展此项工作，论文发表在国际著名的血液学领域杂志《Blood》上，受到国际社会的瞩目。 北京军区总医院血液科主任陈惠仁是作为第四完成者，联合申报单倍型移植成果，先后荣获中华医学会科技进步二等奖、北京市科学进步一等奖及解放军总后勤部科技进步二等奖。这一造血干细胞移植领域的重大进展，将根本解决供者短缺的问题，使更多急待移植而缺乏相合供者的病人可通过半相合移植获得新生北京市成果见网站http://www.bjjlb.org.cn/jlgg/2006gg/1.htm

2011年12月18日，由国家卫生部医管司和健康报主办的“2011改革创新医院”颁奖盛典，在北京隆重举行。来自全国各地的院长们走过红地毯步入会场，巨型液晶显示屏上，不断闪现着改革创新医院管理者优秀代表们的身影。 “改革创新医院”评选活动始于2010年，评选活动从今年4月启动以来，以“汇集改革亮点、共享创新成果、推进医改进程”为宗旨，对一大批医院的改革亮点进行了专题展示，推出了120家“2011医院改革创新医院”。北京军区总医院继去年获得后，今年是第二次获得此殊荣