尿酸是嘌呤的代谢产物,嘌呤主要来源于饮食和人体自身的合成。体内的尿酸30%从消化道排泄,70%从肾脏排泄。正常情况下,人体每天产生的尿酸和排泄的尿酸保持平衡,若这种平衡被打破,就易出现高尿酸血症,为痛风的发作创造了先决因素。 尽管高尿酸血症和痛风是临床常见病症,且发病率逐年上升,但关于高尿酸血症和痛风的那些事,不少人还存在认识误区! 1. 高尿酸血症都会发生痛风性关节炎? 高尿酸血症是痛风发生的必要因素,但只有尿酸盐沉积在关节及其周围组织中引发无菌性炎症才会有痛风的发作。据统计,约有10%的高尿酸血症患者会发生痛风。反之,一些平时血尿酸不是很高甚至正常的人,在过度高嘌呤饮食或剧烈运动所致的血液浓缩、乳酸升高影响尿酸排泄等诱因下,可导致一过性高尿酸血症,引起痛风发作。 2. 高尿酸血症只影响关节? 正如前述,当血尿酸超过饱和浓度,尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织引起痛风性关节炎。 同样,这些尿酸盐也可粘附沉积在肾小管和血管等部位,吸引中性粒细胞、巨噬细胞释放致炎症因子以及金属蛋白酶、水解酶等,引起肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤。 此外,高尿酸血症引起心、脑、肾等多器官损害的机制包括促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达,导致血管舒缩功能失调;引起LDL-C氧化修饰,导致动脉粥样硬化;损害线粒体、溶酶体功能,引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等;激活肾素-血管紧张素、醛固酮系统,导致血管重构、器官受损;促进炎性反应,导致血小板聚集黏附。 总之,高尿酸血症不只影响关节,还会影响心、脑、肾等器官。 3. 没有任何症状的高尿酸血症不需要治疗? 血尿酸升高是高尿酸血症相关病变的先决条件,因此控制高尿酸血症才是治疗的根本。即使没有任何症状,亦需根据尿酸的严重程度、是否合并肥胖、高血压、血脂紊乱、糖尿病等情况,采用适度运动、控制饮食及药物等手段控制尿酸水平。 4. 关节炎发作时就降尿酸,关节没有肿痛时不需要降尿酸? 关节炎发作时主要是控制炎症,防止血尿酸的波动。对于既往没有使用降尿酸药物的患者,无需立即使用降尿酸药物;对于已经使用降尿酸的患者,无需调整降尿酸药物。关节肿痛消失2-4周可以开始或调整降尿酸药物。 5. 关节发炎时,用抗生素有效? 很多患者来就诊时会告诉医生,既往痛风发作时会使用抗生素,感觉有效。其实,痛风性关节炎是无菌性炎症,抗生素治疗是无效的,不恰当的使用抗生素不仅会增加药物的副作用,而且有些抗生素会与尿酸竞争性从肾脏排泄,导致血尿酸排泄减少。而造成抗生素有效的错觉,一是因为痛风发作初期,疾病有自限性,通常2周左右可自行缓解,另外有相当一部分患者在使用抗生素的同时,会加用地塞米松,而地塞米松有很强的抗炎作用。 6. 高尿酸血症只需要严格控制饮食就能使血尿酸恢复正常? 饮食是血尿酸的一个重要来源,但饮食来源的尿酸含量只占人体总尿酸量的20%,因此,即使严格的饮食控制仅能降低血尿酸60-90umol/L。 7. 血尿酸正常了,就可以立即停用降尿酸药物? 血尿酸正常了,并不代表体内总尿酸正常,通常仍有尿酸沉积在关节、血管壁等组织中,因此血尿酸正常,不宜立即减少降尿酸药物。 8. 血尿酸降到正常就行了? 为了有利于组织中尿酸的溶解,通常血尿酸需降到360umol/L以下,对于有痛风石或关节频繁发作者,血尿酸需降到300umol/L以下。 9. 尿酸降得越低越好? 虽然血尿酸越低,组织中的尿酸越易溶解,但生理浓度的血尿酸水平对神经系统有一定的保护作用,血尿酸水平过低有可能增加神经退行性疾病发生的风险,因此对于高尿酸血症的患者建议血尿酸控制在180umol/L以上。 以上内容均为上海岳阳风湿平台制作
【摘要】本文例举张秋娟教授治疗脑垂体泌乳素型腺瘤验案1则。张教授多年致力于垂体瘤的相关研究,在中医药辩证治疗垂体瘤方面经验丰富,以辨病辨证结合,祛痰化瘀并举,扶正驱邪兼顾,调节情志起居,临床效果显著。1 病案实录脉案一梁某,男性,31岁。首次就诊日期:2013年9月28日。患者2013年9月于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院就诊,查垂体MRI增强示蝶鞍扩大,鞍底骨质塌陷;垂体高度明显增高,形态欠规则,向上突至鞍上池平面,垂体大小27×25mm;左侧海绵窦受累;视交叉受推移。增强后强化明显。放射学诊断:垂体瘤。查PRL>200ng/ml(2.64-13.13 ng/ml)。患者服用溴隐亭每日3粒,为求中医治疗,来我科就诊。就诊时,患者无视力无明显障碍,视野无受限,二便调,胃纳可,夜寐安,舌淡暗,苔薄白,脉细。西医诊断:垂体腺瘤(PRL型);中医诊断: 辨病:癥瘕; 辨证: 痰浊互结,肾阳亏虚证。治以化痰祛瘀,补肾助阳。方药:垂体瘤协定方加减( 姜半夏、制南星、莪术、三棱、昆布、海藻、等)每日1剂,水煎服。嘱患者注重起居有时及情志调畅。此后患者每半月复诊,临症加减。3月后,复测PRL值123.34ng/ml(2.64-13.13ng/ml),嘱患者溴隐亭逐渐减量至2粒。至2014.916复查垂体MRI增强示蝶鞍扩大,鞍底骨质塌陷;垂体高度明显增高,形态欠规则,向上突至鞍上池平面,垂体大小16×17×18mm,较2013-9-16明显缩小;左侧海绵窦稍受累;视交叉稍受推移,平扫T1WI见等信号内高低信号灶,增强后强化明显,中央少许不强化坏死区。垂体柄向左偏移。放射学诊断:垂体瘤,较前明显缩小。患者甚喜。脉案二高某,女,46岁。初诊日期:2014年3月6日。患者2013年12月18日,因头痛剧烈于桂林医学院附属医院查头颅MRI:垂体形态饱满,高度约为1.4cm,信号均匀。患者遂2013年12月24日,至广西医科大学第一附属医院就诊,查垂体MRI增强:蝶鞍扩大,腺垂体外形增大,平扫呈等信号,动态增强扫描腺垂体右侧见一较大类圆形低信号灶,界限清、较光整,范围约13×13×11mm,垂体柄受压左偏,视交叉未见明确受压,神经脑垂体未见异常;两侧海绵窦未见异常。所示脑实质未见异常信号。诊断意见:垂体占位,腺瘤可能性大。查PRL>41.08ng/ml(3.34-26.72 ng/ml)。患者未服用西药,未行手术,为求中医治疗,来我科就诊。就诊时,患者无明显复视及视物模糊,无恶心呕吐,纳可,便调,夜寐安,舌淡暗、苔薄白,脉细。西医诊断:垂体腺瘤(PRL型);中医诊断: 辨病:癥瘕; 辨证: 痰浊互结,肾阳亏虚证。治以化痰祛瘀,补肾助阳。方用垂体瘤协定方( 天南星、姜半夏、三棱、莪术、海藻、昆布等)日1剂,日两次,水煎温服。并嘱患者慎起居及畅情志。2014年4月3日,患者二诊,诉月经周期正常但量较少兼有痛经,予上方加五灵脂12g、菟丝子15g、当归12g、熟地12g等。随访。2014年6月19日,患者三诊。诉月经量可,且痛经症状已缓解,复测PRL值为326.7uIU/ml(127-637uIU/ml),随后半年患者症平,临症加减。半年后复测PRL值297.3uIU/ml(127-637uIU/ml)。至2015年3月19日,患者服中药1年,复查垂体MRI增强:垂体形态不规则,腺垂体体积缩小,上缘凹陷,垂体右份见线样短T1长T2信号影,增强扫描病灶未见强化。余所见垂体内未见异常信号影及异常强化灶。垂体柄左偏,无偏移。视交叉显示清晰,未见受压征象。余脑实质未见异常信号影。脑室系统无扩张。脑沟,脑池无增宽。中线结构居中,无移位。查PRL值291.5uIU/ml(127-637uIU/ml)。患者康复甚喜。2.感悟:2.1中医对垂体瘤的认识查阅古籍,祖国医学中对于本病并无明确的记载,但根据临床观察,总结分析,其病位在脑,属有形之邪,中医中的“脑瘤”、“癥瘕”可表现为此类症状[12]。如《黄帝内经·灵枢》有文“气上逆则六输不通,温气不行,凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣。”治以“留者攻之,坚者削之,结者散之,逸者行之”法则;《黄帝八十一难经·五十五难》中道“故积者,五脏所生……积者,阴气也,其始发有常处,其痛不离其部,上下有所始终,左右有穷处”。元·朱震亨在《丹溪心法·积聚痞块》中提到“痞块在中为痰饮,在右为食,积在左为血块,气不能作块成聚,块乃有形之物也,痰与食积、死血而成也”。也认为本病归因于“痰”。隋·巢元方在《诸病原候论·癥瘕候》中写道:“癥瘕者,皆由寒热不调,饮食不化,与脏气相搏结所生也……其病不动者,其名为癥”。故我们可以从祖国医学中找到治疗现代垂体瘤疾病的方法。“肾主藏精,主骨生髓”,中医认为,肾为先天之本,主生长发育和生殖。因此,当肾精不足时,可导致精血不能上呈,进而髓海不足而经络闭涩。痰湿瘀滞于脑络,日久生瘤。痰蒙清窍,脑络不通,阻滞中焦,津液耗伤可分别出现头痛昏蒙、眩晕耳鸣,头痛,恶心欲呕,口干等诸症。因此,虚实夹杂,痰瘀互结、邪毒积聚为垂体瘤的主要病理基础。2.2垂宁方简介垂宁方是在临床中总结出的治疗垂体瘤的协定方该方已获得国家专利一项(专利号:201110385705.6),相关研究获得了上海市卫生局临床成果奖,为中医药“从临床疗效到实验室验证”的研究思路提供了充分的证据。垂宁方治以化痰散结、逐瘀通络。主要为:天南星、姜半夏、三棱、莪术、海藻、昆布、生牡蛎、川芎等。制南星、姜半夏为君药,三棱、莪术为臣药,海藻、昆布、生牡蛎等为佐药,川芎、茯苓为使药。制南星、姜半夏均为辛温治痰之品,。其中半夏可燥湿化痰,降逆止呕,消痞散结。《本草汇言》中提到“半夏利痰涎,开结气,燥脾湿,温内寒之药也”。制南星主经络之风痰,《开宝本草》指其“破坚积,消痈肿”。但天南星、半夏均为有毒之品,故天南星、半夏需经炮制,减其毒性。二药相须为用,合为君药,可达到消肿散结,温化顽痰之效。莪术、三棱二者合为臣药。配伍出自《经验良方》三棱丸,莪术与三棱共用,有散结消肿、破血行瘀之功,用于治疗瘀血经闭,行经腹痛,癥瘕积聚等邪之有形。《药品化义》有文:“蓬术味辛性烈,专攻气中之血,主破积消坚,去积聚癖块,经闭血瘀,扑报疼痛。与三棱功用颇同。张锡纯认为“三棱气味俱淡,微有辛意;莪术味微苦,气微香,亦微有辛意,性皆微温,为活衄化瘀的要药”,《古今医鉴》云:“痰积流注于血、与血相搏,,皆为痛,治之当以散结顺气,化痰和血为主”。丹溪云:“久得涩脉,痰饮胶固,脉道阻滞也,卒难得开,必费调理”,君臣相配,使痰化瘀消。君臣相配,使痰化瘀消。血中气药三棱与气中血药莪术相使,可活血化瘀行气。海藻、昆布、生牡蛎为佐,用以消痰破积、软坚散结,助南星、半夏化痰散结。海藻、昆布相须为用,两药均具有清热消痰,软坚散结之功效。并且可助胆南星、姜半夏消痰软坚。生牡蛎味辛而“通九窍”,助三棱、莪术行气活血,解毒散结。川芎为使。本病病位在头,居于高位,唯风可到,川芎辛温升散,为血中气药,能上行头目,引诸药上行直达病所,所谓“阴中有阳,可自地升天”;茯苓味甘而淡,甘能健脾,淡能利湿,《世补斋医书》中记载“痰之本,水也,茯苓可以行水;痰之动,湿也,茯苓又可行湿”。通过大量临床观察总结可以得出,该协定方可有效降低泌乳素水平,缩小异常垂体组织,进而治愈垂体瘤。2.3 辨证论治张秋娟教授通过大量的临床观察总结,认为垂体瘤多为痰瘀互结,肾精亏虚之证。治疗上需要根据患者个人情况,临证加减,扶正与祛邪并重。通过大量的临床经验,张教授认为垂体瘤患者病因责之于先天与后天[13]。先天禀赋不足所致肝肾亏虚,脑髓失养;也就是现代医学中的“下丘脑- 垂体- 卵巢轴”功能失常。后天脾胃失调所致气血亏虚,痰瘀内生。日久导致痰瘀互结,虚实夹杂。通过临床观察,发现有功能型垂体瘤与体质的关系[14]:气虚体质的病人多数为PRL型垂体瘤,治以补气益血;而痰湿体质患者多为GH 型、TSH 型垂体瘤,应治以化痰祛湿、开窍醒脑;ACTH型多归为阴虚体质,证属肝肾阴虚,治以补肝益肾、滋阴潜阳[15]。通过辨证论治,使PRL型垂体瘤患者停用溴隐亭后,泌乳素控制在正常水平;溢乳、恶心呕吐、头晕头痛、月经紊乱等症状消失。最终使得影像学显示正常。闭经、溢乳等常常为患者的首发症状,《竹林女科》论闭经“以乳众血枯名”。清代王泰林《环溪草堂医案》云: “乳房属胃,乳汁为血之所化,无乳子而乳房膨胀,亦下乳汁,此非血之有馀,乃不循其道,遂以下归冲脉而为月水,反随肝气上入乳房变为乳汁。事出反常,非细故矣。夫血犹水也,气犹风也,血随气行,如水为风激而作波澜也。”认为其与肝气郁滞导致疏泄失常密切相关。患者患病时,往往出现月经失调、不孕不育、性欲下降等,给患者身心带来极大的压力。因此,张教授在治疗此类病证中,重在调畅情志,常用疏肝理气开郁之品,如柴胡、香附、郁金、川楝子等。并嘱患者调整心态,认真坚持服用中药积极治疗,保持良好的生活状态。与此同时,张教授反复强调重视睡眠,因为人体内分泌系统修复的关键时间为晚上11点至凌晨2点。因此,充足的睡眠是治疗本病的中必要条件。
【摘要】目的观察垂宁方治疗泌乳素(PRL)型垂体腺瘤的临床疗效。方法将176例PRL型垂体腺瘤患者随机分为2组,分别接受垂宁方联合溴隐亭和单纯溴隐亭治疗,比较PRL水平、治愈率、有效率和不良反应发生率等差异。结果2组治疗后3、6、9、12个月PRL水平均较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05)。2组PRL水平在治疗后3、6、9、12个月组间差异均有统计学意义(P<0.05);2组治愈率、有效率差异亦有统计学意义(P<0.05)。结论垂宁方联合溴隐亭降低血泌乳素水平安全有效。垂体腺瘤是常见的颅内良性肿瘤之一,发病率在颅内肿瘤中仅次于脑胶质细胞瘤和脑膜瘤。泌乳素(PRL)型垂体腺瘤是最常见的类型,占垂体腺瘤的80% ~85%,女性患者表现为闭经、泌乳、不孕等,男性患者表现为性欲低下、阳痿、不育等,若肿瘤过大,产生占位,可引起垂体卒中、视野缺损、失明等严重后果。PRL型垂体腺瘤的西医治疗以药物、手术及放疗为主,但手术或放疗不能完全根除肿瘤组织,可复发,且易伤及正常腺体组织,影响垂体分泌功能;药物治疗以溴隐亭为主,但通常需要终身服药,且存在产生耐药性或因间断服药而复发等问题,不能彻底治愈肿瘤 。以中药垂宁方联合溴隐亭治疗PRL型垂体腺瘤是较为理想的治疗方法,报告如下。1 临床资料1.1 一般资料全部病例来自2011年1月_一2O13年6月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院脑垂体瘤专病门诊就诊的PRL型垂体腺瘤患者176例,女性,采用区组随机化方法,按照1:1比例分为垂宁方联合溴隐亭组(观察组)和溴隐亭组(对照组)各88例。因患者不能耐受溴隐亭而无法坚持致脱落8例,其余病例均进入疗效结果分析。观察组88例,年龄17—5O岁,平均(33.2±8.8)岁,平均PRL水平(114.34 4-55.24) g/L;对照组80例,年龄l7~5O岁,平均(33.2±8.8)岁,平均PRL水平(114.34±55.24) g/L。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。1.2 诊断标准参照《协和内分泌和代谢学》 、《Williams textbook of endocrinology》制定:临床有月经周期紊乱、月经稀发或闭经、泌乳、不孕症状;血清学测定:血清PRL>29.20 g/L;鞍区MRI提示垂体有占位性病变(垂体肿瘤最大直径<10 ram)。1.3 辨证标准中医痰瘀互结证:月经失调、溢乳、不孕不育。头痛昏闷,痛有定处,身重肢倦,纳呆食少。舌质紫暗或有瘀斑、瘀点,苔白腻,脉弦滑或细涩。1.4 纳入标准纳入符合垂体腺瘤诊断标准;中医辨证为痰瘀互结证;女性,年龄14~65岁,知情同意者。1.5 排除标准不符合诊断标准者;其他垂体疾病及原发性甲状腺功能减退症、生理性或药理性PRL水平升高者;合并有心、肝、肾和造血系统等严重的原发J眭疾病者;难以对本研究的有效性作出确切评价者;妊娠或哺乳期妇女。2 治疗与观察方法2.I 治疗方法2.1.1 对照组:均采用溴隐亭(匈牙利吉瑞大药厂,国药准字H20070335)治疗,服药期间避孕。用法:溴隐亭起始量1.25 mg餐后口服,每日1次,根据患者耐受情况,每2周增加剂量,增加量为每次1.25 mg,每Ft最高剂量15 mg,PRL正常后3个月开始逐渐减量,使用最小剂量维持PRL于正常水平。大多数患者维持量在每日 1.25—5.0 mg,平均每日2.5 mg。2.1.2 观察组:在对照组治疗基础上加用垂宁方:姜半夏9 g,天南星20 g,三棱15 g,莪术15 g,海藻15 g,昆布l5 g,石见穿15 g,牡蛎30 g,川芎9 g。偏肾阳虚,加淫羊藿6 g、巴戟天1O g;偏肾阴虚,加女贞子10 g、墨旱莲10 g;兼气滞,加郁金10 g、柴胡10 g;乳胀明显,加夏枯草1O g、桃仁10 g。水煎,每日1剂,早晚各服1次,连续服用12个月。2.2 观察指标与方法在治疗前及治疗后第3、6、9、12个月后分别进行疗效观察。激素水平:一般在月经第2日或月经结束3—5日后要求患者9:00—11:00在安静的状态下由医院检验科抽取静脉血。症状判断:由2位固定的具有中医专业临床经验的主治以上医师完成。不良反应检测:记录明显的肝肾功能损害、严重的血液系统疾患、心脑血管意外事件。2.3 统计学方法全部资料采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差(元±s)表示,采用Mann—Whitney U检验;计数资料采用 检验,P<0.05为差异有统计学意义。3 疗效观察3.1 疗效判定标准参照文献制定:治愈:临床症状消失,PRL<29.20 Ixg/L;好转:临床症状有改善,PRL下降950%;无效:临床症状元改善,PRL下降<50%。3.2 结果3.2.1 2组患者治疗前后PRL水平比较:观察组治疗后3、6、9、12个月与治疗前相比有统计学意义;对照组治疗后3、6、9、12个月与治疗前比较差异有统计学意义;治疗后3、6、9、12个月,2组间差异均有统计学意义(P<0.05)。3.2.2 2组患者临床疗效比较:观察组治愈率70.5% ,有效率100%;对照组治愈率37.5% ,有效率90% ,2组间差异均有统计学意义(P<0.05)。3.2.3 2组不良反应发生率比较:观察组不良反应发生率O% ,对照组为60% ,2组比较差异有统计学意义( =73.92,P<0.05)。4 讨论多巴胺受体激动剂(DA)为治疗PRL型垂体腺瘤患者的首选,目前主要有溴隐亭。药物能使绝大多数患者PRL水平恢复正常,肿瘤体积缩小,适用于各种大小的肿瘤。但药物治疗周期长,大部分患者需终生服药,费用昂贵。且DA易产生头痛、头晕,恶心、呕吐、消化性溃疡,以及鼻腔充血、便秘、体位性低血压等不良反应,严重者会出现休克表现;乏力、焦虑、抑郁、酒精不能耐受,药物诱发垂体瘤卒中,长期使用导致PRL型垂体腺瘤纤维化,并有高达10% -25% 的耐药现象 。减少溴隐亭不良反应,增加疗效是值得探讨的课题。中医学无PRL型垂体腺瘤记载,可归于“脑瘤”范畴。张秋娟教授参阅古籍,结合现代药理研究成果,从痰、从瘀论治本病,确立化痰祛瘀法,创立了垂宁方。胆南星、姜半夏为君药,治疗痰疾,古有“温药和之” 以及“痰为阴邪,非温不能” 的治法,此二者均为辛温治痰之品,半夏走肠胃而主湿痰多,胆南星走经络而主风痰多,二药相须为用,治痰力胜,尤以祛顽痰为著。痰瘀相关,以三棱、莪术为臣,此二药相伍应用出自《经验良方》三棱丸,君臣相配,使痰化瘀消。海藻、昆布、生牡蛎、石见穿为佐,海藻、昆布、生牡蛎伍用出自《证治准绳》含化丸,消痰破积、软坚散结,助胆南星、半夏化痰散结之力;石见穿味辛而通九窍,助三棱、莪术行气活血,解毒散结。川芎为使,因病位在头,高巅之上,惟风可到,川芎为“阴中有阳,可自地升天”,上行头目,引诸药上行,直达病所。本研究显示垂宁方联合溴隐亭自治疗后3个月起PRL水平优于单独使用溴隐亭;疗效亦优于单独使用溴隐亭,差异有统计学意义(P<0.05);未发生不良反应。故垂宁方联合溴隐亭治疗PRL型垂体腺瘤起效快、不良反应少。
【摘要】 目的:观察评价中药复方“垂宁方”治疗PRL型垂体腺瘤的临床疗效。方法:通过随机、不设盲、阳性药物平行对照方法,纳入2012年3月-4月期间,上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院垂体瘤专科门诊中不少于60例的PRL型垂体瘤患者,分为试验组和对照组各30例,试验组服用中药“垂宁方”治疗,对照组服用西药溴隐亭,治疗时间为24个月,观察跟踪两组治疗前后,在中医证候积分、血清PRL水平及垂体MRI动态增强显示瘤体变化情况。结果:评估治疗3个月、6个月、9个月、12个月,24个月阶段,试验组在中医症候积分、降低PRL水平与垂体MRI显示瘤体变化,相比对照组统计学差异显著(P<0.05);试验组治疗PRL型垂体瘤,总有效率93.7%,对照组总有效率为73.3%,两组比较有统计学差异(P<0.05);结论:中药“垂宁方”能有效改善PRL型垂体瘤患者中医症候,有效降低PRL型垂体瘤患者血清PRL水平,能有效缩小PRL型垂体瘤瘤体大小。中药“垂宁方”具有临床疗效优势,无明显不良反应,无明显毒副作用,具有较好的安全性。张秋娟教授通过多年的中医药治疗PRL型垂体瘤的临床实践,创制中药复方“垂宁方”,以化痰逐瘀,调补肾精肾气为治疗大法,结合患者的具体发病证候,病证结合,三因制宜。为进一步观察“垂宁方”的临床疗效和其安全性,本试验就是基于张秋娟教授的垂体瘤专科门诊的病例来源,通过随机、不设盲法、阳性药物平行对照法,对中药复方“垂宁方”治疗PRL型垂体瘤的临床疗效,与西药溴隐亭做一平行对比观察研究,为PRL型垂体瘤治疗的中医药创新提供理论和实践依据,同时为进一步深入系统性研究中药复方“垂宁方”治疗脑垂体瘤的作用机制做好前期工作。1临床资料与研究方法1.1 病例来源所有病例均来源于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院垂体瘤专科门诊,考虑进脱落的病例患者,最终观察治疗不少于60例PRL型垂体瘤患者。所有病例按照下文的诊断标准、纳入标准和排除标准进行筛选。病例收集时间为2012年5月-2014年5月。通过随机数字表法,将患者随机分为“垂宁方”试验组,溴隐亭对照组,每组不少于30例。1.2 诊断标准1.2.1西医诊断标准:参照《协和内分泌代谢学》(史轶蘩主编,科学出版社,1999年,第一版)、《Williams textbook of endocrinology》(Wilson JD 主编,Harcourt Publishers Limited,1998年,第九版)和《临床诊疗指南-内分泌学分册》(中华医学会编著,人民卫生出版社)。①性腺功能减退和泌乳。女性表现为月经紊乱或者闭经,男性表现为性功能低减。部分患者可合并泌乳或者触发泌乳。②垂体腺瘤压迫周围组织的临床表现:如头痛、视野缺损的临床表型。③血清学测定泌乳素水平显著升高。④鞍区MRI提示垂体有占位性异常信号病变。⑤除外其他垂体疾病以及原发性甲状腺功能减退症、生理性、药理性催乳素水平的升高1.2.2 中医诊断标准:查阅相关文献报道,除张秋娟教授曾报道90例垂体瘤临床分析(1995年上海市卫生局临床成果奖),其余对于中医药治疗垂体瘤只是个案报道。对于病因病机,辩证分型,目前虽然没有统一、标准的规范,但回顾既往中医学相关研究,分析已有病例资料,并参照《中医证候诊断标准》,PRL型垂体瘤诊断标准为:①主证女性:育龄期月经量少,甚或闭经,周期紊乱,或伴性欲冷淡,溢乳不孕。男性:性欲低下、阳痿、不长胡须、声音变细、不育,甚至乳房发育,泌乳。②兼证痰湿内盛型:头昏如裹、形体肥胖、身重倦怠嗜卧、胸闷泛恶、纳少、女性可见白带质稀量多。舌苔厚腻,脉弦滑。气滞血瘀型:胸胁胀满甚或痛有定处,刺痛拒按、心烦易怒、善太息、呕恶嗳气、头晕头痛、女性经色暗黑量少,血块多。舌质紫暗,脉弦。气血亏虚型:头晕目眩、少气懒言、乏力自汗、面色淡白或萎黄、胃纳欠佳、女性经量少色淡。舌质淡,苔薄脉细。睥肾阳虚型:神疲乏力,形寒肢冷、头昏头晕、视力模糊,畏寒怕冷、腰膝酸软、面色晄白、便溏质稀、小腹冷凉。舌淡苔白润有齿痕,脉细软无力。1.3 纳入标准① 符合垂体瘤的西医诊断标准;② 符合垂体瘤中医诊断标准;③ 愿意接受本临床研究者;④ 初发,或大腺瘤术后,纳入前半年以上未用药,自愿纯中药治疗及自愿服用溴隐亭治疗者。1.4 排除标准① 不符合诊断标准者;② 除外其他垂体疾病以及原发性甲状腺功能减退症、生理性、药理性泌乳素水平的升高。③ 合并心、肝、肾和造血系统等严重的原发性疾病,难以对本研究的有效性做出确切评价者。④ 妊娠或哺乳期妇女;⑤ 占位效应严重,如失明,视野缺损加重,肿瘤进展迅速的,需要及时行手术缓解局部神经压迫症状的患者;⑥ 合并其他实体瘤、血液系统肿瘤者;⑦ 依从性差或因各种原因终止研究可能性大、不能完成研究流程者。1.5 剔除标准① 凡未按照规定治疗或服用溴隐亭以外对疗效结果有影响的其他药品。② 无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判定者。③ 主动中止中药、西药治疗的患者。2.治疗方法2.1 试验组给予中药复方“垂宁方”——岳阳医院垂体瘤协定方的基础上随型加减;其基本药物组成为制南星、姜半夏、三棱、莪术、仙灵脾、菟丝子、熟地、山茱萸等药。痰湿内盛者加用浙贝母、茯苓、苍白术等;气血亏虚者加用生黄芪、党参、当归、熟地、白芍等;阳虚者加用高良姜、巴戟天、附子、肉桂等;气滞血瘀者加香附、枳壳、桃仁、红花、五灵脂、鸡血藤等;乳房泌乳者加用生麦芽、香附等;头痛剧烈者加用全蝎、蜈蚣等;夜寐欠佳者加用夜交藤、石菖蒲、远志等。每日一剂,每次200ml,早晚各一次分服,疗程为2年。2.2 对照组给予西药溴隐亭(甲磺酸溴隐亭片,意大利诺华制药公司)治疗,剂量1.25mg——10mg/d,跟踪随访2年。3. 观察指标3.1 一般项目① 人口学资料:姓名、性别、年龄、住址、职业、婚否、联系方式等。② 诊断及治疗史:初始症状、病程、中西医诊断、临床表现、血清学PRL指标、垂体增强MRI检查、既往史、过敏史等。3.2 疗效性观测指标3.2.1 中医临床证候观测根据主证和兼证的临床表现,制定中医临床证候积分量化表(见附表)。每隔3个月进行一次症状及症候的积分评定。3.2.2 血清PRL水平的检测要求患者在空腹状态,女性一般在月经第二天或结束之后的三至五天后,上午九至十点左右,抽血化验检测血清PRL水平,每隔3个月进行一次检测并记录。3.2.3 垂体动态增强MRI影像学检查要求患者在定点医院复查垂体动态增强MRI,每隔12个月进行一次检查检录。3.3 疗效标准3.3.1 证候疗效评定疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则》(郑筱萸 中国医药科技出版社 2002年)的疗效评定标准,采用尼莫地平法计算:疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。所有症状都分为无、轻、中、重四级。主证的症状、体征积分,如月经周期、经量、天数、性功能情况、头痛、头晕情况等,根据轻重程度依次记为0、2、4、6分;兼证如形体肥胖、肢体困重、胸胁胀满、刺痛,气短乏力、懒言自汗等,反应患者痰湿内盛、气滞血瘀、气血亏虚、脾肾阳虚四型的症状,根据轻重程度依次记为0、1、2、3分。舌脉根据有无积分。①临床治愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%。②显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%,<95%。③有效:中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%,<70%。④无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚至加重,证候积分减少<30%。3.3.2 综合疗效评定标准①临床治愈:临床症状完全消除,血清PRL水平下降至正常范围,垂体MRI示瘤体消失。②显效:临床症状得到改善,血清PRL水平下降至正常范围,垂体MRI示瘤体较前缩小或不再生长。③有效:临床症状有所改善,血清PRL水平未降至正常范围,垂体MRI示瘤体较前有所缩小或不再生长。④无效:临床症状未得到明显改善,血清PRL水平未见明显变化,垂体MRI示瘤体不再生长。⑤恶化:临床症状恶化,血清血清PRL水平升高,垂体MRI示瘤体继续生长。3.4 安全性评价标准安全性评估来自对所有不良事件和实验室检查结果的监控和记录,当患者在临床观察期间新发不适主诉和(或)检查异常,研究者需仔细分析,判断事件与临床观察的相关性,给予相应的处理,并决定是否终止观察,所有不良事件均需详细记录其发生及处理经过,并随访直至事件妥善处理或患者病情稳定。随访方式可以是住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。1级:安全,无任何不良反应;2级:如有不良反应,不需要做任何处理可继续给药;3级:有安全性问题,有中等程度的不良反应,做处理后可继续给药;4级:因不良反应终止实验。4.数据的录入与统计数据应用SPSS17.0软件进行统计学处理,计数资料用率来表示,计量资料用( ±s)描述,先进行正态性检验,计数资料用卡方检验,计量资料若符合正态分布用t检验,若不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验,P<0.05被认为检验具有统计学差异。5.讨论在功能性脑垂体瘤中,PRL型垂体瘤(prolactinoma)发生率居于首位,约为80-85%。女性患者比男性患者多5倍,约占女性患者发病比例的60%,年龄多分布在20-50岁之间。内分泌学功能改变方面,女性患者往往出现各种形式的月经紊乱,开始月经稀发、经量减少进而逐渐出现闭经现象。泌乳多为触发性,严重时甚至可自发性的溢乳。即PRL增高所致的闭经、泌乳、不孕三联征(又称Forbis-Albright综合征),是其特征性的临床表现。还可有体毛增多,皮下脂肪增厚,腋毛脱落等。男性患者出现性欲减低、性能力减退,甚至男性乳房发育、溢乳、胡须稀少、生殖器萎缩、精子减少、活力低下、男性不育。在瘤体直径大于10mm以上,称之为垂体巨(大)腺瘤,其往往产生占位效应,可引起头痛不适、视力下降,视野模糊甚至缺损等。部分垂体瘤存在局部或广泛浸润,向鞍旁侵袭包绕颈内动脉,向上突破鞍膈,浸润到前颅底及第三脑室,向下侵及鞍底骨质和硬膜,侵犯、破坏鞍周旁结构。由于PRL型垂体瘤通常发生于青壮年时期,病程较长且腺瘤生长缓慢,影响患者的生长发育、生育功能、学习和工作能力。目前许多患者首诊的科室也会相对分散。这不仅需要神经科、内分泌科医生重视,而且需要相关科室如眼科、妇产科,男科等的重视,加强各科对相关疾病与垂体腺瘤的鉴别诊治水平。基于目前西医对垂体瘤,尤其是发病率较高,治疗上尚有诸多不足的PRL型垂体瘤,治疗现状的认识,迫切需要中医药临床治疗上的系统研究。中医在宏观辨病与辨证理论指导下的治疗,尤其是在多靶点、多个系统表现的神经内分泌疾病方面,具有广阔的应用前景。病证结合,专病专方的诊治,是其发展的必然趋势。张秋娟教授在长期对PRL型脑垂体瘤的临床治疗和研究中,自拟专病协定方“垂宁方”,结合患者具体证因加减治疗。提出脑垂体瘤形成的病机皆归于虚实两端。虚则肾精亏虚。脑垂体位于脑髓,为人体内分泌中枢,中医认为肾藏精、主骨生髓,邪之所凑,其气必虚,故垂体瘤发病,必伤及肾精肾气。临床上表现可见性激素的低下:月经不调,性欲低下,不孕不育;实则气血津液代谢失调,生痰成瘀,痰瘀凝滞,上犯清窍,扰乱神明,留于局部发为癥积,下可壅塞胞宫,血道不通。认为垂体瘤为内在整体状态的正气紊乱:脾肾阳虚,气血亏虚影响到肾精肾气的化生,进而致气化不利,血气凝滞,瘀血,痰湿内停,留而成积。进而上扰清窍,痰蒙浊闭,阻塞脑络。中药复方“垂宁方”药物组成中,有制南星、姜半夏、熟地、山茱萸、菟丝子、仙灵脾化痰逐瘀、填补肾精为君药。《本经逢原》曰“南星、半夏皆治痰药也。然南星专走经络,故中风麻痹以之为向导,半夏专走肠胃,故呕逆泄泻以之为向导。”制南星苦温辛烈,循经走络开结闭,上可致巅顶,《医学启源》更是提到:南星去上焦痰及头眩晕。旁可达四末,下行消痈肿。为风痰湿痰之要药。半夏辛温泄散,燥湿化痰,消痞散结以健脾,杜绝生痰之源,二者相须为用,治痰力胜,尤以祛顽痰为著。熟地、山萸肉为填补肾精之要品,以仙灵脾温补肾气,菟丝子平补阴阳,两者相辅相成共同促进肾精肾气的化生。三棱、莪术通经散结为臣药。纵观本方,“垂宁方”化痰逐瘀,散结消瘤,调补肾气,充益肾精,组方攻守相备,虚实兼顾,祛邪不伤正,扶正不碍邪。张秋娟教授在临床运用上,颇为讲究,独具特色的地方在于药味剂量,其中制南星可重用至50克,《中国药典》、《中华本草》等记载其通常用量均在10克以内,敢于打破常规,充分发挥制南星的独特药理作用。临床不良反应观察发现,较大剂量制南星的煎服,未见肝肾功能等临床生化指标异常,临床应用安全有效。这体现了着重从“痰瘀”入手的用药特点。张景岳在《景岳全书》提到:“痰即人身之津液, 无非水谷之所化, 化得其正, 则形体强, 荣卫充, 而痰皆本气血, 若化失其正。则脏腑病, 津液败, 而气血即成痰涎。”津血生理上同源,痰和瘀则作为津血的病理产物亦有千丝万缕的联系。痰瘀胶结缠绵,蕴积于脉络不解,逐渐发展成为窠囊( 瘤块、肿块等),进一步作为痰瘀邪气的盘踞之地,反过来因实致虚,干扰着正常的气血津液布谢,加剧阴血津液正气的损伤,形成恶性循环。制南星是生南星经生姜、白矾炮制而成,燥性及毒性均降低,化痰散结通络的力量加强,这正是与“痰瘀为病”病机相契合药物的最佳选择。本次临床试验中发现,垂宁方试验组与溴隐亭对照组在治疗前期的疗效比较,比如治疗3个月的中医证候积分比较,治疗3个月及治疗6个月的血清PRL水平下降至正常范围病例数等比较,并不具有统计学差异。系因溴隐亭可以透过血脑屏障,作用于PRL型垂体瘤腺体细胞膜内的多巴胺受体,并与之结合产生类多巴胺效应,抑制PRL合成与释放,特异性减少PRL型垂体瘤细胞的DNA和RNA的量,减少细胞核分裂,并促进其在细胞内的裂解,使得血清PRL水平明显下降,增加垂体对FSH、LH的释放,促使排卵恢复,行经和生育能力。Tyrrell等的报道认为血清PRL水平在溴隐亭用药后前四周下降最明显。这合理解释了对照组溴隐亭在试验初期,快速下降PRL水平,改善临床症状等的疗效作用的实验结果。同时本次临床试验中发现,治疗6个月后,试验组中医证候积分改善对比既有具有统计学差异;治疗9个月后,试验组开始明显降低PRL水平优势;治疗12个月,试验组较对照组垂体动态增强MRI显示瘤体变化比较有优势。可能原因:一是试验组中药复方制剂随着疗程增长,疗效日益稳定。二是可能同溴隐亭耐药性相关。文献报道显示PRL型垂体瘤对溴隐亭可有高达10-25%的耐药现象。耐药是正规剂量治疗后血清PRL水平下降和肿瘤缩小不明显,即使增加溴隐亭服用的剂量。有人统计了21个关于溴隐亭治疗PRL型垂体瘤的研究文献,发现如果每日给药10mg,肿瘤体积仍不能缩小,则再增加剂量也没有临床意义。中药复方“垂宁方”治疗组与溴隐亭治疗组安全性比较中发现,未出现不良反应。对照组出现溴隐亭常见副作用如恶心呕吐4例,眩晕3例,头痛2例,食欲不振3例,开始治疗1——4周后,上述不良反应患者耐受,未予处理。两组治疗前后体格检查、实验室检查也未见明显异常变化。安全性为1-2级。提示实验组“垂宁方”有较好的安全性。中药复方“垂宁方”治疗PRL型垂体瘤有效安全,具有独特优势,提高了患者的生活质量,值得推广,具有广阔的应用前景,适宜于中医药创新药物制剂研发提供研究思路。
吴*,女,22岁,初诊时间:2009.1,因月经不调在妇科治疗,服用溴隐亭1.5#/日,月经仍不规律,泌乳素仍持续不降。2010.3来岳阳医院垂体瘤专科就诊,查激素PRL:70 ng/ml,岳阳医院头颅MRI:(2010.3.5)垂体微腺瘤(高度约8.6mm,右侧见2mm大小低信号。停服用溴隐亭以纯中药治疗,2010.7月经规律,(7.14)查激素PRL20.6,(8.25)查激素PRL8.37,以后每季度查一次泌乳素都在正常范围。((2011.8.15)岳阳医院MR复查:垂体动态增强检查未见明显异常。治疗评价:全愈。治疗前:治疗后:
[摘要] 以张秋娟教授治疗垂体瘤经验用药为切入点,系统阐述垂体瘤肾虚为本、痰瘀互结的病机特点。认为张教授治疗本病的用药特色为:祛痰为首,软坚同行,破血并重,补肾为本,理气兼顾。垂体瘤是一组从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮参与细胞发生的肿瘤,是常见的颅内良性肿瘤,临床上主要表现为局部压迫症状和内分泌异常症状,其发病率为1/104,约占颅内肿瘤的10% ~12% 。垂体瘤通常发生于青壮年时期,因此常常会影响患者的生长发育、生育功能、学习能力等。垂体瘤属中医学闭经、乳泣、头痛、眩晕、积聚、虚劳等范畴。上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院张秋娟教授擅长脑垂体瘤的中西医结合治疗,对垂体瘤的中医发病特点、辨证施治思路和遣方用药特色等具有自己独特的见解,在临床取得良好的疗效。现将张教授临床诊治垂体瘤之主要经验用药及相关辨证思路整理如下。1 祛痰为首—— 天南星、半夏垂体瘤为本虚标实之证,其主要病理为痰瘀互结,邪毒积聚。“头为诸阳之会”,最不容邪气相犯,若感受六淫邪毒,邪气客于上焦,气化不利,经脉不通,瘀血、痰浊内停,内外合邪,则留结成块,发为脑瘤。痰浊所到之处气血运行阻滞,气不行则血不畅,久而经脉痹阻而成瘀,痰瘀互为因果,交错缠绵,成为痼疾。在治疗方面,张教授主张以祛痰为要则,以制天南星、半夏为首。《本草汇言》曰:“天南星,开结闭,散风痰之药也。南星之性,燥而颇急;半夏之性,燥而稍缓;南星之辛,劣而善行;半夏之辛,劣而能守。”天南星温苦辛烈,开泄走窜,具有化痰散结之功,以祛经络中之风痰;半夏辛温宣散,燥湿化痰,消痞散结,以堵生痰之源;二药一急一缓,一行一守,相须为用,尤以祛顽痰、老痰为著。现代药理研究表明,天南星水煎剂具有明显镇静作用,能够提高实验动物的电痉挛阈,同时其提取液能够抑制Hela 细胞生长,对小鼠肿瘤具有抑瘤作用。从用药安全出发,张教授主张用制天南星,天南星经炮制后大幅度降低其毒性,剂量可用30~120 g。2 软坚同行— —海藻、昆布张教授在垂体瘤的临床治疗中曾对200 例患者进行中医证型调查,研究发现,垂体腺瘤中以痰湿内阻型为最多见。痰浊为癥瘕积聚形成的关键,在治疗中以祛痰散结为要则。海藻、昆布皆性味寒咸,为治疗瘿瘤瘰疬之要药。《本草经疏》云:“昆布,咸能软坚,其性润下,寒能除热散结,故主十二种水肿、瘿瘤聚结气、瘘疮。”《本草便读》中提到:“海藻,咸寒润下之品,软坚行水,是其本功,故一切瘰疬瘿瘤顽痰胶结之证,皆可用之。”两者相须为用以软坚行水、消瘿瘤聚结之气为长,更增制天南星、半夏祛痰散结之功。张教授通过研究发现海藻所含有的特殊蛋白质——亲糖蛋白,能够抑制肿瘤增生,配伍昆布应用可有效提高疗效,临床用量各为15 g。对于体丰痰多平素喜食肥甘厚腻、痰湿体质较重的患者,张教授则在原方基础上再重用海藻、昆布,加以茯苓、山药、苍术健脾利湿,杜绝生痰之源。3 破血并重— —三棱、莪术垂体瘤主要病机为痰瘀互结,邪毒积聚,与其形成密切相关的另一重要因素为血瘀。《内经》中所论之“瘤”,为邪气内居,“津液久留”,阻碍血运,凝痰聚瘀而成,在治法上提出了“留者攻之,坚者削之,结者散之,逸者行之”等一系列法则。三棱、莪术伍用,出自《经验良方》三棱丸,用于治疗血滞经闭腹痛。三棱苦平辛散,入肝脾血分,为血中气药,以破血通经为长;莪术苦辛温香,入肝脾气分,为气中血药,善破气中之血,以破气消积为著,二药伍用,气血双施,活血化瘀、行气止痛,为张教授在垂体瘤遣方中的常用药对,化痰同时配伍大量三棱、莪术,尤宜于凝结停滞有形之坚积。4 补肾为本—— 菟丝子、黄芪垂体瘤为颅内有形实邪,张教授认为其病机根本则在于本虚标实,虚实夹杂,痰瘀互结为其标,肾精亏虚在其本。肾气虚弱,肾精亏虚,可使胞宫失养,生殖功能减退,女子出现月经量少、闭经、不孕等;男子则出现性功能减低等,这与垂体瘤异常分泌泌乳素抑制下丘脑- 垂体- 卵巢轴功能继而产生的一系列内分泌功能紊乱、生殖功能低下症状是一致的。在本病治疗中,张教授尤为重视补肾药的应用。菟丝子性甘平,气微温,入肝肾经,功主补肝肾、益精髓。《本草汇言》曰:“菟丝子,补肾养肝,温脾助胃之药也。但补而不峻,温而不燥,故入肾经,虚可以补,实可以利,寒可以温,热可以凉,湿可以燥,燥可以润。”黄芪扶正补气、托毒外出而助活血通络。张教授多用生黄芪而不用炙黄芪,更强调其补气托毒之功,避其滋腻碍胃之嫌。两者相须为用,平补肾之阴阳,辅助正气,佐制祛痰活血峻猛攻伐而不伤正。对于烘热汗出、舌红苔少等阴虚症状较甚的患者,张教授以六味地黄丸为底方,再加用知母、黄柏等,旨在滋养肾阴,固充下元,清除相火,亦填充精血,促卵泡生长。对于畏寒怕冷、夜尿频多、舌淡胖大等阳虚症状较甚的患者,张教授多以二仙汤为底方,再加用巴戟天、肉苁蓉等,旨在温补肾阳,助火暖宫,亦补精益髓,促黄体发育。张教授在补气扶正的同时不忘加入陈皮、木香等理气药,使得整方攻补得宜,补中有行,补而不滞,滋而不腻。5 理气兼顾—— 枳壳、香附张教授认为本病的发生发展还与情志不遂所致肝气郁滞、疏泄失常密切相关。肾精亏虚则水不涵木,加重肝血不足;阴血两虚则肝体失养,最易肝失调达、气机不畅。若再情志不遂、烦躁易怒,则肝气循经上逆,此时精血不能下注胞宫反而随冲逆之气上行变为非时之乳,同时可兼见经行乳房胀痛、月经过少、闭经或不孕,这在泌乳素型垂体瘤患者中尤为多见。张教授在治疗中善用理气药,常在患者月经前加用枳壳、香附理气宽中,疏肝解郁,调理冲任。对于肝郁气滞而致月经不调的患者,在调理情志药物的基础之上,再加用鸡血藤、刘寄奴、怀牛膝、红花、桃仁、当归等活血调经之品建立月经周期。郁可致病,病亦可加重郁证,垂体瘤患者往往在反复缠绵的疾病过程中,情志寡欢不畅,郁郁不舒,张教授在用药同时亦注重对患者进行情绪疏导,通过宣教使患者对疾病有正确的认识并形成良好生活作息习惯,同时解除其心理负担,使其树立治疗疾病的信心。6 验案举例女,41 岁。患者因“月经量减少3 年余”来岳阳中西医结合医院就诊。患者3 年前无明显诱因下出现进行性月经量减少,逾期不行,伴乳房时有溢乳,先后予中西药调经未见明显效果。2012 年11 月在上海某三甲医院查血清泌乳素577 mIU/L,垂体MRI动态增强提示:垂体饱满,高度稍增高,垂体上缘呈弧形隆起,高度达8.3 mm;垂体柄略短缩;垂体右侧见轮廓欠清晰T1W1 稍低信号、T2W1 等信号灶, 增强后呈大小约3.5 mm×2 mm 扁圆状低强化影。确诊为泌乳素型垂体微腺瘤,考虑腺瘤较小,未行手术切除,予溴隐亭2.5 mg,每日1 次,口服治疗。因口服西药偶有恶心呕吐等不适症状,于2012 年12 月21日来本院就诊。初诊:患者神疲乏力,时有畏寒肢冷,月经延迟,月经量少,3 d 净,色淡,大便不成形,夜间尿频,胃纳不佳,夜寐欠安。舌淡红,苔白微腻,脉细。中医诊断:脑瘤,证属痰瘀互结,气阳两虚,治拟祛痰活血、益气温阳,方用:制天南星30 g、三棱30 g、莪术30 g、海藻15 g、昆布15 g、生牡蛎13 g、瓦楞子15 g、姜半夏9 g、茯苓12 g、浙贝母30 g、生黄芪30 g、菟丝子15 g、淫羊藿15 g、巴戟天15 g、桑螵蛸9 g、制香附9 g,每日一剂,水煎服,嘱患者溴隐亭维持原剂量服用,同时注意调摄起居饮食。服药3 个月后患者连续监测血清泌乳素维持25 mIU/L 左右,遂溴隐亭减至每日1.875 mg;原方加减调整,服药1年后患者诸症好转,月经量逐渐增多,乳房无明显溢乳,监测血清泌乳素在正常范围,遂溴隐亭减至每日1.25 mg。服药2 年后,患者月经周期及月经量正常,无乳房溢乳,血清泌乳素保持正常,复查垂体MRI 动态增强提示:未见明显异常。遂嘱患者停服溴隐亭,连续服中药至今,患者月经正常,无溢乳,反复监测血清泌乳素皆在正常范围,为临床痊愈。按:该例患者为中年女性,症见神疲乏力、畏寒肢冷、月经量减少、逾期不行,时有乳房溢乳,舌淡红,苔白微腻,脉细,证属脑瘤(痰瘀互结、气阳两虚型),张教授认为脑瘤病理基础为痰瘀互结,邪毒积聚,究其根本在于肾阳不足,胞宫失养,经血失于温煦,无力推动,故见月经量减少,逾期不行,畏寒肢冷;肾阳虚衰则水不涵木,肝体失养则疏泄失调,故见乳房溢乳。基于上述病机,张教授在祛痰活血的同时,以巴戟天、淫羊藿、菟丝子温肾助阳,生黄芪益气鼓舞肾阳,同时以香附理气调经,更在月经来临时予红花、桃仁、鸡血藤、刘寄奴、泽兰加强活血调经之用,此痰瘀同伐,气血并调,补气助阳,共奏祛邪扶正之效。
案例1: 刘*,女,22岁,初诊时间:2009.6临床症状:月经不调二年 查激素PRL:131.48ng/ml (上海第六人民医院),头颅MRI:(2009.6上海第六人民医院)垂体微腺瘤 (直径0.35cm,低信号),六院给服用溴隐亭2#,患者感胃脘部不适,自行改为1#。2009.6来岳阳医院垂体瘤专科治疗,服用中药+溴隐停改服为0.5#,月经逐渐规律,半年后月经正常。(09.12.9)查泌乳素为24.53ng/ml, 2009.12停服溴隐停,以纯中药治疗。2010.3.9在岳阳医院复查MR(垂体左上缘隆起,低信号改变,符合垂体瘤MR表现),继续中药治疗。(10.6.23) 查泌乳素为12.96ng/ml,以后每季度查一次泌乳素都在正常范围。(2011.1.31岳阳医院)垂体动态检查未见异常。治疗评价:全愈。
摘要:张秋娟教授长期从事神经内科方向的临床及科研工作,擅长脑垂体瘤的中西医结合治疗,针对本病肾元亏虚之病因,痰瘀互结之病机,从肾论治,化痰祛瘀并举,扶正祛邪并重,中西合璧,病-证-体结合,临证灵活化裁,兼顾情志起居调摄,疗效显著。笔者有幸跟师学习多年,兹将导师治疗本病的临证思路与经验整理总结如下,以供同道参考。关键词:中医泌乳素瘤化痰祛瘀垂体瘤属中医学“闭经”、“乳泣”“头痛”、“积聚”等范畴,为颅内常见肿瘤之一;其中,泌乳素瘤为其最多见的病理分型。目前西医对本病的治疗方法主要包括手术、放疗及溴隐亭、生长抑素类似物、替代激素药物等。然手术既易复发,又需面临各项并发症;放疗和药物治疗亦具明显副作用,临床上诸多患者因病势缠绵,西医疗效欠佳而辗转求助于中医。上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院张秋娟教授长期从事神经内科方向的临床及科研工作,擅长脑垂体瘤的中西医结合治疗,对垂体泌乳素瘤的病因病机、辨治思路和方法,以及遣方用药等具有独特的见解,且疗效显著。笔者有幸跟师学习多年,受益颇深,兹将导师治疗本病的临证思路与经验整理总结如下:1验案介绍患者,男性,31岁,主诉:头痛伴恶心呕吐半年现病史:患者于2011年起自觉头痛,伴恶心呕吐,2011年10月经浙江省某医院确诊为垂体泌乳素瘤,确诊时PRL>200ng/ml(参考值3.86-22.8ng/ml),2012年1月,上海华山医院垂体MRI示:“鞍区可见异常信号占位,T1W1为低信号为主,边缘清晰;大小约为2.0cm*2.1cm,可见明显的‘腰身’征。垂体柄左移。肿块向上生长压迫视交叉,鞍上池闭塞。向两侧侵及海绵窦。增强扫描肿块呈不均匀中等度强化”;结论:垂体巨大腺瘤。确诊后长期服用溴隐亭,患者因对手术存有顾虑,遂于我院就诊,行中医治疗。2012年3月初诊,患者近3周服用溴隐亭6粒qd,自觉时有头部胀痛,畏寒,偶有恶心,无明显溢乳,无复视及视物模糊,纳尚可,大便干结,小便调,夜寐一般,舌暗,苔薄白,脉细。中医诊断为“脑瘤”,辨证分型为肾阳亏虚,治拟化痰祛瘀,补肾助阳,方用垂体瘤协定方+象贝母30g、夏枯草30g、肉苁蓉15g、火麻仁18g、郁李仁15g,每日1剂,水煎服;嘱患者溴隐亭维持原剂量服用,并注重起居有常及情志调畅。二诊,患者服药后头痛好转,但自觉口干、畏寒,盖痰浊瘀血渐消,然痰瘀互结日久,津液耗伤,且肾精久亏,温煦不足,故仍守上方,加用巴戟天15g,一月后复诊,诸证和,继续守方,并随证加减,如恶心欲呕加用姜竹茹;肝气郁结予川楝子;大便干结复加全瓜蒌等。2013年3月,查泌乳素165.3ng/ml,患者无明显头痛,无恶心呕吐,偶有胃脘胀闷、消化不良,大便稍干结,予垂体瘤协定方+浙贝母30g、神曲12g、夏枯草30g、生黄芪30g、木香9g、海藻15g、昆布15g、芦荟1g。2012年10月起,予溴隐亭逐渐减量,至2013年11月,口服剂量为1.5粒。患者服药至今1年有半,自觉无特殊不适主诉;2013年8月查PRL151.3ng/ml;同年10月,华山医院复查垂体MR示:鞍区可见异常信号,T1W1为低信号为主,垂体柄观察不清,未加压迫视交叉,鞍上池尚可,未见两侧侵及海绵窦,增强扫描垂体强化不均。结论:垂体微腺瘤。目前患者症情稳定,仍在中药调理中。按:垂体泌乳素瘤发病多见于女性,本案为男性泌乳素瘤患者,有文献报道指出,男性泌乳素腺瘤以大腺瘤为主[1],肿瘤盘踞脑内,易见瘤体压迫垂体周围组织症群。中医学认为,垂体瘤为有形之邪,病位在脑。《灵枢》记载“凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣”,“汁沫与血相搏,则合并凝聚,不得散而成积矣”,故痰瘀互结,邪毒积聚为垂体瘤的主要病理基础,痰瘀阻滞脑络,清窍不通,不通则痛,发为头痛;痰瘀阻滞中焦,则见恶心欲呕,痰瘀为津液所化,津液耗伤,证见口干,治则以化痰祛瘀为要点。又因男性泌乳素瘤属中医“不育、“阳痿”等范畴,本病患者泌乳素水平高于正常范围,即提示睾酮水平低下,现代医学认为睾酮下降者辨证应为肾阳虚证,即下丘脑一垂体一性腺轴功能降低[2],故本病的基本病因责之为肾虚。肾精久亏,脑髓空虚,或肾阴亏损日久损阳,肾阳衰微,清阳不展,皆可见头痛;肾阳虚衰,温煦失职,故见畏寒;温煦无权,不能蒸腾气化水液、温润肠道,致阴寒内结,糟粕不行,证见大便干结,故当从肾论治,补肾助阳填精。本案中垂体瘤协定方具化痰散结,逐瘀通络之功效(详见下文)。巴戟天、肉苁蓉皆归肾经,巴戟天具补肾阳、强筋骨、祛风湿之功。《本草汇》记载:“巴戟天,为肾经血分之药,盖补助元阳则胃气滋长,诸虚自退……但其性多热,同黄柏、知母则强阴,同苁蓉、锁阳则助阳”;肉苁蓉有补肾阳、益精血之效。《本草汇言》曰:“因养命门,滋肾气补精血之药也。男子丹元虚冷而阳道以久沉,妇人冲任失调而阴气不治,此乃平补之剂”;两者相伍,其温肾壮阳,填精养血之功益彰。肉苁蓉亦能滋肾润肠,与火麻仁同用,后者归脾、胃、大肠经,滋脾润燥,两者伍用,滋补脾肾,共治血虚津枯之大便秘结。浙贝母虽苦寒,然有辛散之气,能泄降,亦可散结;夏枯草能散郁结,为瘿瘤瘰疬之要药,《神农本草经》记载其“味苦辛寒。主寒热瘰疬,鼠瘘头疮,破证散瘿结气”,二药相合,消肿散结解毒力佳。海藻、昆布配伍亦为治瘿瘤、瘰疬之常见对药,海藻咸寒,清热消痰,软坚散结;昆布,《本草经疏》记载“其气味性能治疗,与海藻大略相同”,二者相须为用,共奏化痰软坚散结之功。黄芪具补气升阳,益卫固表之效,通过补气扶正,使邪毒上可托透外出;全瓜蒌兼涤痰与通腑之效,可化痰软坚,滑肠通便;芦荟泻下通便,使邪下亦有所出路;患者服用溴隐亭后恶心欲呕,竹茹姜炙后降逆止呕之效显著。全方旨在化痰祛瘀、温补肾阳的基础上,达到消瘤散结之目的。又“境缘不遇,营术不遂,深情牵挂,良药难医”(《医宗必谈》),故嘱患者服药同时,调摄起居,调畅七情,养心怡神,保持乐观的心态。2.讨论泌乳素瘤的西药治疗以溴隐亭为主,该药在降低泌乳素方面具有显著优势,但无效于缩小瘤体,又鉴于骤停溴隐亭可导致泌乳素水平的反跳,对于初诊时已服用该药的患者,张教授嘱大剂量服用者视病情变化逐渐减量,常规剂量者维持原量以治标,配合中药辨证以治本;标本兼治,待患者血清泌乳素趋于正常后,溴隐亭逐步减量至停药,继续予中药巩固疗效。由于长期服用溴隐亭多见恶心呕吐等副作用,于方中加入姜竹茹止呕,起到增效减毒的作用。在手术缓急的把握中,张教授认为<1cm的微腺瘤无手术指征,单予药物治疗可达到消癥化瘤的疗效,1-3cm的大腺瘤或>5cm的巨腺瘤如出现压迫症状时,先行视野检查,如检查示视野受损,则建议先予手术摘除瘤体,缓解视神经压迫,顾护视力,术后再行中药治疗。张教授认为本病多为邪实正虚,邪实主要为痰瘀互结;正虚多见于脾肾亏虚,辨治当结合患者病-证-体质,扶正祛邪兼顾,心身起居调理并重,在临床治疗中有以下几点认识:2.1辨治结合病证体质《南阳活人书》谓“因名识病,因病识证,如暗得明,胸中晓然”,张教授指出对本病的诊断当辨病为先,以病为纲,而后辨证与体质。辨病旨在通过影像学明确垂体病变与否、了解瘤体的位置、大小、对周围组织的压迫程度,及对周围骨质的破坏等,并采用生化检查分清垂体肿瘤的病理类型,从细致处认识本病的微观病理情况。在辨病的基础上,通过八纲辨证明晰本病的病因病机,张教授认为垂体肿瘤多因先天禀赋不足,肝肾亏虚,脑髓失养,后天脾胃失调,气血不足,痰浊内生,日久痰瘀互结,因果交错,虚实夹杂而变生;同时鉴于中医体质的相对稳定性及对疾病的易患性,张教授根据多年临床经验发现,体质与功能型垂体瘤的类型及证候具有一定的规律[3],PRL型多气虚体质,属气血亏虚证;GH型、TSH型多为痰湿体质,属痰湿内阻证;ACTH型多归为阴虚体质,属肝肾阴虚证。故辨治结合证候、体质有利于从整体宏观把握病情。在辨治中,治疗初期,对于有病有证者,张教授将其辨证分为4型[4],气血亏虚型治以补气益血;痰湿内阻型治以化痰祛湿,开窍醒脑;肝肾阴虚型治以补肝益肾,滋阴潜阳;脾肾阳虚型治以温补脾肾,壮阳补脑;治疗后期,患者溢乳、头痛、恶心欲呕、月经失调等诸症消失,仅血清泌乳素升高,或影像学显示有瘤体,处于有病无证的状态,基于中医体质的稳定性和可调性,张教授主张参照患者固有体质进行论治。2.2祛邪重在化痰祛瘀肿瘤之症候病机无外乎痰与瘀。《丹溪心法》指出:“痰夹瘀血,遂成窠囊”,即“津血同源”,津熬成痰,血滞成瘀,故“痰瘀同源”、“痰瘀同病”。张教授认为,痰饮与瘀血既是脏腑功能失调后形成的病理产物,同时又作为本病的致病因素引起垂体肿瘤。本病可分为内外之因,外因盖气虚质不耐风寒暑湿之邪,外邪入里,气血运行失调,气虚则血行无力,日久化瘀,血脉壅塞,饮水积聚成痰。内因或劳逸失常,或饮食失节,损伤脾胃,脾为生痰之源,脾虚运化失司,湿邪内生,机体气机不畅,脂浊不归正化,水湿停滞,生湿化痰,痰湿内蕴,逆而上扰清窍,闭阻脑络,致痰瘀结聚于脑,蕴结成瘤。痰瘀同源、同病,故同治。据此,张教授遵循“坚者削之”、“结者散之”的原则,以化痰软坚、活血化瘀为祛邪之法则,自拟垂体瘤协定方。方中以天南星、姜半夏为君药,半夏善治脾胃之湿痰,《本草汇言》曰“半夏……利痰涎,开结气,燥脾湿,温内寒之药也”;南星辛散之功胜于半夏,善治经络之风痰,王好古谓南星“治痰功同半夏,但半夏专理脾胃之痰湿,有内守之意;南星辛开走动,专主经络”,《珍珠囊》谓南星可“去上焦痰及眩晕”,且南星散结消痞之力强,《开宝本草》指其“破坚积,消痈肿”;二者合用温化一切顽痰、老痰,散结消肿。在化痰的同时,配伍大量三棱、莪术为臣药,尤宜于瘀阻癥瘕等有形之坚积,张锡纯谓“三棱、莪术性近和平,而以治女子瘀血,虽坚如铁石,亦能徐徐消除,而猛烈开破之品转不能建此奇功”;血中气药三棱与气中血药莪术相使,气血双施,活血化瘀行气,化积消块力彰。在此基础上,配以海藻、昆布、牡蛎等为佐,以助君药消痰软坚;川芎为使,其辛温升散,能上行头目,引诸药上行。2.3扶正重视补肾健脾《医宗必读》云:“积之由也,正气不足而后邪气踞之”,加之祛邪以化痰软坚、活血化瘀之峻猛攻伐之药,常易耗伤正气。故在治疗过程中,张教授本着“虚则补之”的原则,补肾健脾,顾护正气。张教授强调脑垂体的内分泌功能与中医学的肾有密切关系。肾主生殖,于女子,经水出诸肾,肾气虚弱,不能化生精血,可使冲任不能固摄乳汁,胞宫失养、生殖功能减退,故上为溢乳,下为月经不调,不孕;于男子,肾精亏虚,不能荣于阴器,阴不养阳,阳道不兴,故见阳萎、不育,并伴腰膝酸痛、头晕耳鸣等。肾藏精,精血充沛则目能视万物;精血不足则视物模糊、复视;本病病位在脑,肾主骨生髓,髓聚而为脑,其脉闭阻则头痛,且颅脑手术损伤髓海,故日久累及肾元。故张教授指出本病应从肾而论。尤其对于闭经、月经不调者,以补肾为本,采用中药建立月经人工周期。肾阴虚者,多用熟地、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、丹皮等药,滋养肾阴,固充下元,培补气血,使冲任精血充盈,下注胞宫,促卵泡发育;肾阳虚者,温肾助阳,多用仙灵脾、仙茅,菟丝子,巴戟天等药,温补命门之火,暖宫兴阳,促进黄体发育及功能健全;又女子月经以通为顺,在月经前期加用调经方活血化瘀,引血归经,方用丹参、桃仁、红花、赤芍、泽兰、刘寄奴、王不留行等药物,刺激子宫内膜,促成熟卵泡排卵。同时,因垂体瘤协定方及调经方药物皆有活血化瘀之效,故嘱育龄期患者晨起监测基础体温,一旦基础体温持续升高,须警惕已经受孕,并及时停药。肾为先天之本,脾为后天之本,两者互相资助,互相促进,且脾主运化,生理上为气血生化之源,病理上为生痰之源,正如《诸病源候论》指出,“凡脾胃不足,虚弱失调之人,多有积聚之病”,脾虚痰湿内生,日久易发为肿块。故“善治病者,惟在调和脾胃”,张教授在补肾的同时,常用黄芪、党参、白术、山药等益气健脾,以后天之气充养先天之气。2.4怡情着重疏肝理气清代王旭高在《环溪草堂医案》中所云:“乳房属胃,乳汁为血之所化,无乳子而乳房膨胀,亦下乳汁,此非血之有馀,乃不循其道,遂以下归冲脉而为月水,反随肝气上入乳房变为乳汁。事出反常,非细故矣。夫血犹水也,气犹风也,血随气行,如水为风激而作波澜也”。本病的发生发展和情志不遂,导致肝气郁滞、疏泄失常密切相关。中医学认为“郁”在此有两种含义。首先是“因郁而病”,泌乳素患者多见气虚质,患者生性内向,遇事后隐忍,长期而致情志不遂、肝郁气滞、经络气血受阻,属于先郁后病。其次为“因病而郁”,清代医家顾锡在《银海指南》中指出:“气血不顺,脉不和平,即是郁证,乃因病而郁也”。垂体瘤患者经过手术、放疗、溴隐亭治疗等,复加气血阴阳失衡,经络闭阻;再加之治疗对患者情绪的影响,以及患者在患病过程中长期饱受月经失调、不孕不育的痛苦,易现抑郁、焦虑情绪。患者“因郁而病”、“因病而郁”又可相互影响,形成恶性循环。由此,张教授在治疗中,注重对患者的情志调摄,擅用香附、柴胡、川楝子、郁金等药物疏肝理气药物,并对患者进行心理疏导,鼓励患者树立战胜疾病的信心,解除其精神负担,指导患者在日常生活工作中培养心胸开阔、积极乐观的性格,保持良好的精神状态。2.5药疗勿忘起居调摄《史记·扁鹊仓公列传》中记载“衣食不能适”者“不治”;现代研究数据亦显示,八成的肿瘤病因源于生活方式。要走出不良生活方式的阴影,调整生活起居习惯首当其冲。张教授常告诫患者要杜绝熬夜,保证充足的睡眠时间。因现代医学认为,垂体乃人体内分泌之中枢,而夜间ll点至凌晨2点间为内分泌系统修复最佳时间;中医养生历来也有“子午觉”之说,子时即23时至01时,乃一日中“阴中之阴”,为人体经气“合阴”之时,《内经》指出“阴气盛制寐”;故此时段睡眠效果最好,可起到事半功倍之效。午时即11时至13时,为一日中“阳中之阳”,亦为人体经气“合阳”之时,此时人体气血流注心经,适时休息片刻可养心怡神,因此在夜寐充足的基础上,也建议患者午间小憩,利用“子午觉”平衡气血阴阳,调整内分泌系统。如遇夜寐欠安者,方中加用菖蒲、远志、合欢皮、夜交藤、酸枣仁、茯苓、茯神等安神助眠之品。此外,张教授嘱患者饮食有节,慎食辛辣烟酒之品。3.结语综上所述,张教授针对本病肾元亏虚之病因,痰瘀互结之病机,从肾论治,化痰祛瘀并重,扶正祛邪兼顾,中西合璧,病-证-体结合,临证灵活化裁,兼顾情志起居调理,治疗经济、有效,患者依从性好,值得临床推广。
1.问:什么是垂体瘤?答:是一种生长在脑垂体部位的肿瘤,临床多见发生在垂体前叶的垂体腺瘤。2.问:垂体瘤的发病率高么?答:垂体瘤是成年人常见的颅内肿瘤之一,绝大多数是良性肿瘤,发病率约占颅内肿瘤的10%-15%,女性发病率高于男性,多发于20-40岁人群。不过生了垂体瘤也不要怕,毕竟是良性的疾病,有办法治好的。3. 问:垂体瘤的症状有哪些?答:根据分泌激素的种类可分为:1)泌乳素分泌型——占垂体瘤的80%-85%,女性患者比男性多5倍。女性月经不调、闭经溢乳、不孕:青春期或已婚妇女,月经周期变长甚至闭经,乳房溢乳,婚后不能生育。男性性功能改变:男性性欲低下、阳痿、不长胡须、声音变细、不育。2)生长激素分泌型——面容、四肢及形体的改变:成人表现为手脚宽大、头颅及面容宽大、鼻肥大、唇增厚、毛发增多,并出现声音嘶哑、睡眠打鼾及睡眠呼吸暂停综合征等症状。3)促肾上腺皮质激素分泌型——向心性肥胖:患者会在胸、腹、臀部脂肪堆积,四肢相对瘦小,呈现“向心性肥胖”,脸部呈满月状,体重明显增加,四肢皮下血管显露并出现紫纹。4)无功能型垂体腺瘤——早期大多没有症状,当垂体瘤直径大于 1cm 者,可因压迫鞍膈而有严重头痛,疼痛部位主要位于眼眶后、前额部及双侧太阳穴附近;若向前上方发展可压迫视神经交叉出现视力减退,视野缺损,主要为双颞侧上方偏盲。 5)其它还有FSH、LH、TSH型垂体瘤,很少见。 除了各自的症状,共同表现还有多饮多尿(口渴、小便多),头痛,头晕,视力明显下降,视野缺损(两边看不清)。如果为垂体瘤卒中(肿瘤出血)还可以有剧烈头痛、恶心、呕吐、甚至失明。4. 问:如何检查出垂体瘤?答:磁共振检查(垂体动态增强)、内分泌学检查(泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素、甲状腺刺激素、黑色素刺激素、滤泡刺激素、黄体生成激素等)即可。5. 问:垂体瘤手术后会复发么?答:垂体瘤是良性肿瘤,有一定的复发率,大约百分之十几左右。主要还是和肿瘤本身特性、垂体周围有重要神经血管,不易切除干净有关。6. 垂体瘤治疗注意哪些事项?1)垂体瘤是一般脑内良性肿瘤,无需心理负担,可正常参加工作。2)加强营养,多食新鲜的、高蛋白质的食物,增强体质,使病后机体早日康复。3)认真服药,坚持随访。7. 垂体瘤患者饮食吃什么好?少吃辛辣及油腻的食物,无需特别忌口。8. 中药优势何在?需服用多久?岳阳中西医结合医院垂体瘤专病专科,经过长期的临床观察,证实中医药有明显的疗效优势。张秋娟教授中医药辨治垂体瘤方面经验颇丰,遣方用药独具匠心,疗效卓越,其科研成果“中医药治疗脑垂体肿瘤” 曾荣获上海市卫生局临床成果奖。张教授根椐中医对癥积肿瘤病因病机的认识和治疗原则,结合病人具体的临床证候进行辨证论治,从而消除脑垂体微腺瘤、降低手术后的复发率、减少服用西药后出现的副作用,解决了一些西医不能解决的问题,容易被患者接受,给脑垂体肿瘤患者再添希望。经临床观察,一般1.5年~2年可以使瘤体缩小和消失,激素恢复正常范围。9. 垂体微腺瘤是否可以纯中药治疗?我们提倡纯中医治疗,经临床观察,很多病人就是在纯中医治疗的情况下,激素恢复正常范围,磁共振复查垂体瘤消失。
中医药治疗脑垂体瘤的思路与方法摘要:脑垂体肿瘤是颅内最常见的肿瘤之一,约占颅内肿瘤的10%,目前西医对于垂体瘤的治疗方法主要包括手术、放疗及药物等,但手术后患者面临着各类并发症,且复发率高,而放疗和药物治疗具有明显的副作用。近年来中医药治疗垂体瘤的研究日益增多,并取得了一定的疗效。本文根据垂体瘤的中医病因病机,中医辨治思路,以及中医药临床疗效研究中的个案经验、专病专方、传统方剂化裁、针灸等治疗手段,综述中医药治疗本病的思路和方法。关键词:中医药垂体瘤思路与方法脑垂体肿瘤是颅内最常见的肿瘤之一,约占颅内肿瘤的10%,其临床表现多样,按功能分类可分为功能性和非功能性垂体腺瘤。功能性垂体腺瘤包括泌乳素型、生长素型、促肾上腺皮质激素型、促甲状腺素型、促性腺激素型和多分泌功能型,皆通过垂体腺分泌过量的激素,影响人体的生理机能。非功能性垂体腺瘤则大多通过压迫垂体或垂体周围组织、神经等,引起垂体功能和激素水平低下,视野障碍等。目前西医对于垂体瘤的治疗方法主要包括手术、放疗及溴隐亭、生长抑素类似物、替代激素药物等。由于手术治疗可伴随各类并发症,复发率高,而放疗和药物治疗具有明显的副作用,且部分患者症状无明显改善,再加之本病势缠绵难愈的特点更加重了患者的心理负担。传统中医学虽无垂体瘤病名记载,但根据其临床表现,现代中医可将其归于祖国医学“闭经”、“乳泣”“头痛”、“头风”、“眩晕”、“中风”、“积聚”、“虚劳”等范畴。近年来中医药治疗垂体瘤的研究日益增多,现根据垂体瘤的中医病因病机,辨治思路,以及临床疗效研究中的个案经验、专病专方、传统方剂化裁、针灸等治疗手段,综述中医药治疗本病的思路和方法。1现代中医对垂体瘤病因病机的认识张氏[1]认为垂体瘤多因先天禀赋不足,肝肾亏虚,脑髓失养,后天脾胃失调,气血不足,痰浊内生,日久痰瘀互结,因果交错,虚实夹杂而变生。其中肾精亏虚,脑髓失养为本,痰瘀互结,邪毒积聚为标。潘氏[2]强调鞍部肿瘤的形成主要责于痰瘀凝聚,结成瘤块,位于鞍部,阻塞脉络,引动肝风,伤阴损阳所致。颜氏[3]总结本病多因情志抑郁,气机不畅,气滞血瘀,血行受阻,久而为积;或因饮食不节,脾失健运,痰湿内生,阻滞脑络,痰瘀互结;或先天禀赋不足,后天脾胃失调,气血亏虚,血行不畅,气虚血结,而成积块。胡氏[4]认为脑肿瘤的病因病机属寒湿之邪,致通达头部手三阳、足三阳六条经络之中,营血气滞留凝,血气内乱,痰饮上泛侵扰于脑部,邪毒癖积蕴结成瘤。周氏[5]提出脑瘤病位虽然在脑,但与肝、肾、脾等脏腑有关,肝脾肾功能失调,影响及气、血、津液的正常运行敷布,因而湿、痰、瘀邪内生,日久化热,积久酿毒,痰瘀毒邪互结,挟风上窜,格阻脑内,引发瘤患。彭氏[6]归纳本病病机为“木热则脂流”,即内热久蕴,耗伤阴血,使肝失所养,肝火烁津为痰,痰热阻中,风阳上僭。许氏[7]指出本病的基本病机是本虚标实。从整体而言是本虚(脏气虚),包括肾虚(阴、阳、精、气)、脾虚、阴虚、气血虚,构成发病的病理基础。从局部而言,无论是血清PRL异常升高,还是存在垂体病灶,均说明机体内环境发生了病理改变,例如细胞免疫活跃、相关的细胞因子或神经递质功能增强等,是一种生物学的亢奋状态,属于局部标实证。综上所述,目前多数学者认为本病病位在脑,与肝、肾、脾关系密切;病因可概括为寒湿外邪人侵,禀赋不足,年迈体虚,情志失调,饮食不节等;其基本病机以气滞、痰凝、血瘀、毒聚为标,肝阴亏虚、肾精不足、脾胃失调为本。2中医辨治垂体瘤的思路诸专家以中医治疗垂体瘤,其辨治思路各有千秋,经验体会各有侧重,遣方用药各具特色,现通过文献复习将专家治疗本病的共性认识归纳如下:2.1病证结合,分型论治垂体瘤临床表现复杂多样,归属于传统中医学“青盲”、“头痛”、“头风”、“闭经”、“不孕”、“乳泣”等诸多范畴。然现代中医对本病的诊治须在明确病名诊断的前提上方可进行。换而言之,当辨病为先,以病为纲,病证结合,避免误诊。而对于垂体瘤的中医辨证分型,目前尚无统一标准。张氏[8]-[9]主张辨病-辨证-辨体质相结合,将垂体瘤辨证分为4型,并据多年临床经验总结发现,PRL型多气虚体质,属气血亏虚证;GH型、TSH型多为痰湿体质,属痰湿内阻证;ACTH型多归为阳虚体质,属脾肾阳虚证。肝肾阴虚型治以补肝益肾,滋阴潜阳;痰湿内阻型治以化痰祛湿,开窍醒脑;脾肾阳虚型治以温补脾肾,壮阳补脑;气血亏虚型治以……,自拟垂体瘤协定方(天南星、姜半夏、三棱、莪术、海藻、昆布、生牡蛎、瓦楞子等)为基础分型加减,并随兼症调整用药。许氏[7]将垂体泌乳素微腺瘤分为5型,肝气郁结证治宜疏肝解郁,柔肝缓急,常用柴胡、麦芽、夏枯草、郁金、绿萼梅、芍药、甘草等;肝郁化火证治宜清肝泻火,潜镇降逆,常用栀子、牡丹皮、枳壳、钩藤、黄芩、龙骨、牡蛎等;肾精亏损证治宜补肾益精、培育下元、荣通脑络,常用桑寄生、续断、女贞子、菟丝子、杜仲、山萸肉、补骨脂等平补而不过滋腻之品;气血两虚兼瘀滞证治宜补气养血,佐以活血化瘀,常用黄芪、太子参、白术、茯苓、当归、鸡血藤、三七粉、制鳖甲;脾虚痰湿证治宜健脾除湿,化痰散结,常用生薏苡仁、冬瓜皮、半夏、莱菔子、天竺黄、夏枯草、鸡内金等。潘氏[10]辨治垂体瘤以辨病为纲,辨证为目,先以内分泌功能亢进之有无,划分无功能性与功能性之垂体瘤。无功能性垂体瘤又据其痰瘀轻重分为两型,痰浊内蕴型多见于垂体微腺瘤,治以化痰涤浊、软坚消瘤,常投昆藻二陈汤合莪贝软坚汤;瘀血阻脑型常见于垂体瘤伴颅内高压征象,或蝶鞍已有病理损害、肿瘤较大者,治以活血化瘀,方用四物汤为主,气滞者予血府逐瘀汤,气虚予补阳还五汤。功能性垂体瘤据其虚实及阴阳偏颇,分为三型,肾精壅盛型,治以泻肾汤合大承气汤化裁;肝肾阴虚型,主用月蓉生精汤;脾肾阳虚型,基于精不足之潜因,采用补肾填精与温阳益气并举,以金匮肾气与月蓉生精汤合参。张氏[11]就垂体瘤伴发症状进行辨证论治,本病并发头痛头晕者属痰瘀互结之范畴,治拟活血祛瘀、散结消痰,采用血府逐瘀汤;垂体瘤动眼神经麻痹及溢乳,治宜益气活血,健脾散结,方用黄芪、太子参、麦冬、升麻、五味子、草决明、白术、生牡蛎、浙贝母、夏枯草、川芎、防风、黄精、半边莲、茯苓、甘草;垂体囊肿术后水肿者属阳虚水泛之范畴,以温阳利水化气为治则,方予真武汤加减。2.2参合检验,对症辨治脑垂体瘤的根本病变在垂体本身及内分泌激素水平发生变化,传统医学的诊断手段无法诊察上述内容,借助CT、MR等现代检测手段结果,可扩大中医药的感知范围,据此作为中医四诊的阳性指标,制定消积化癥的治疗原则进行中医辨治[11]。潘氏[12]强调治疗本病当重视参照检验结果,对症下药。影像学显示瘤体过大或有压迫症状者,嘱其先行手术,再用中药善后;视神经受压者予青箱子、谷精草、密蒙花等明目之剂;对于蝶鞍骨质破坏者,先软坚散结阻止损害,再行骨质修复,常用淫羊藿为补肾之剂,辅以鹿角霜、龟板、鳖甲等含钙中药。生化检验中,PRL增高者,选用补骨脂扶持,菟丝子收敛,其他内分泌激素增高者,从肾精壅盛论治,予以泻肾。2.3谨守病机,痰瘀同治从中医学的角度而言,肿瘤已成,或其一旦出现临床症状,其症候病机之核心不外乎痰、瘀、毒三者[13]。故痰、瘀、毒统领垂体瘤病机,痰瘀互结,邪毒积聚为本病之主要病理基础,已成诸多专家之共识,并在治疗上主张从痰瘀立论。张氏[9]认为生理上的“津血同源”必然导致病理上的“痰瘀互结”,拟化痰、软坚、活血、化瘀之总治则,治疗上重用制南星、姜半夏、海藻、昆布、生牡蛎、瓦楞子等化痰祛浊,软坚散结之品,并在此基础上配伍大量三棱、莪术等破血逐瘀之药。潘氏[2]临床用药以全蝎、蜈蚣、僵蚕、地龙为鞍部肿瘤之首选要药,盖其具有活血祛瘀,化痰散结,祛风止痉,通络止痛之效。颜氏[3]治疗本病祛痰与化瘀并重,化痰多用半夏、夏枯草、牡蛎、象贝母、海藻等药;祛瘀则常用水蛭行搜剔之功、川芎透过血脑屏障,增强药效。周氏[5]认为风痰瘀毒为脑病之主要病理因素,故化痰软坚散结常用制天南星、白附子、夏枯草、法半夏、海藻、牡蛎等,或配以远志、石菖蒲化痰开窍;瘀阻脑络常用药物有泽兰、土鳖虫、川芎、制大黄、炮穿山甲、失笑散、桃仁等活血消瘕;热毒内盛常用药物有龙胆草、山慈菇、漏芦、白毛夏枯草、白花蛇舌草、猫爪草等以清热解毒。2.4扶正祛邪,主次兼治扶正祛邪为中医治疗肿瘤的基本原则之一,而扶正和祛邪的主次轻重上当与本病分期及病证相结合。颜氏[3]指出本病早期应以祛邪为主,如化痰消肿、活血消肿、清热解毒等;中后期应以扶正为主,固本清源,扶正达邪,如大补元气之人参、黄芪等。潘氏[12]认为垂体肿瘤的治疗主要有纠偏匡正与消瘤化痰两大法则,纠偏匡正乃调整患者内分泌功能紊乱,为补虚扶正之策;消瘤化痰包括化痰散结与活血化瘀,为祛邪攻瘤之举;两法随其内分泌紊乱与占位性病变之主次,予以配伍择用。彭氏[14]治疗肢端肥大症从病程长短着手,病程短者,正气不伤,辨证为痰热阻气,血络瘀阻,肝阳偏亢,以宣气涤痰,活血通络,凉肝清热为治法,予自拟宣气涤痰汤(旋复花、菖蒲、茯苓、半夏、胆星、竹沥、黄连、瓜蒌仁、生姜),参以活血通络平肝之品;病程长者,复兼手术放疗之损伤,见气血两虚,痰凝瘀阻等本虚标实,先拟温化痰饮,通利血脉,方用桂枝茯苓丸合蠲饮六神汤,后痰饮渐化,改用痰瘀兼治,气血两补,予上方再参补阳还五汤。沈氏[15]强调本病日久则体虚,应以滋补扶正,肝肾阴虚者可予六味地黄丸加何首乌、菟丝子,枸杞子等;脾虚者,间服异功散加味,以达攻实不伤正,补虚不碍邪之效。2.5调摄情志,心身共治郁怒伤肝,情志不遂,气机逆乱,痰浊随上逆之气血阻滞脑窍为垂体瘤的重要病机之一,张氏[16]、罗氏[17]、许氏[7]等均认为情志疏导对本病的治疗尤为关键,临证除加用柴胡、香附等疏肝调畅情志之药外,还鼓励患者树立战胜疾病的信心,解除其精神负担,指导患者在日常生活工作中培养心胸开阔、积极乐观的性格,保持良好的精神状态,劳逸结合,养成良好的作息习惯。杜氏[18]具体指出,垂体瘤患者心理情绪的变化由多方面因素引起,医生应加以区分并积极给予指导和治疗。首先,当患者被确诊时,可表现出悲观、失望、焦虑、抑郁等精神症状,医生在告知患者病情的同时,应详细介绍垂体瘤的基本情况,使患者增强信心并配合治疗。其次,在诊疗中,患者的心理状态会随着疾病的病情变化而发生改变,此时医生当细致了解患者在治疗过程中的状况,并积极给予干预。再次,垂体瘤疾病本身造成的压迫症状,内分泌功能紊乱等,亦会引起患者的心理变化,因此医生在用药的同时,更应关注患者的心理改变,巧妙地运用关怀性沟通,耐心地倾听患者的忧虑和恐惧,了解患者尚未表达的需要。3中医药治疗垂体瘤的临床疗效研究3.1专家个案荟萃在垂体瘤的临床治疗中荟萃了众多名老中医的经验,在遣方用药时或擅于自拟处方,或善以传统方剂辨证加减,或长于针灸综合诊治。3.1.1专方专药以辨病为主所产生的专方专药是中医治疗垂体瘤的重要内容,众多专家在归纳临床经验的基础上,分别从肝、从肾、从脾或从肝脾肾综合立方。现总结文献报道如下:张氏[19]指出脑垂体瘤所表现出的月经不调、闭经、溢乳、性功能低下等证候,均与中医肾主发育生殖有关,故治疗当从肾而论,注重补肾培元,于临床反复验证,屡起沉疴。张氏针对一例生长激素腺瘤术后患者,辨证为肾阳亏虚,以温补肾阳、逐瘀通络、涤痰散结为治则,方用垂体瘤协定方加熟地,巴戟天,仙茅,淫羊藿,蜈蚣,全蝎,藿香,佩兰,皂角刺,服药1年后,患者除原有“典型面貌”与肢端肥大外,诸症皆减,血清生长激素处于正常水平。彭氏[20]针对泌乳素腺瘤引起的闭经,从肝论治,以冲任为重心,调畅气血,兼顾脾肾。彭氏中药辨治肝郁肾虚、冲任失调型泌乳素腺瘤一例,立疏肝益肾、调理冲任之法;方用柴胡、黄芩、川楝子、生黄芪、生杜仲等药,四诊后患者月经恢复如常,PRL回归正常范围。许氏[7]主张本病当从肝脾肾立论,以调畅气机,培育下元,促进运化,最终达到恢复月经和提高生殖能力之目的。许氏临证治疗垂体瘤溢乳闭经患者一例,证属脾肾气亏,血虚肝热,兼有血瘀,治宜补肾健脾,清肝养血,佐以化瘀,投以疏肝补肾,健脾祛瘀之剂,药用桑寄生,续断,太子参,冬瓜皮,生龙骨,生牡蛎,栀子,牡丹皮,杜仲,当归,川芎,茯苓,绿萼梅,钩藤,首乌藤,珍珠母;服药3周后,患者即恢复排卵、正常行经并成功受孕。叶氏[21]指出手术治疗损伤气血,放疗损阴伤津,故垂体瘤术后放疗者气阴两虚证候极为明显。叶氏自拟通络地黄汤(生地黄、云苓、山萸肉、丹皮、泽泻、淮山药、蕤仁肉、女贞子、旱莲草、白芍、丹参、田七末),治疗肝肾两虚,脉络瘀阻型垂体瘤术后患者,全方旨在养肝明目,滋肾通络,服药1年后,患者视力提高,自觉症状消失,2年后MRI复查示瘤体完全消失。颜氏[3]治疗垂体瘤擅用荸荠之苗、灶心土等引经药,并提倡本病若无垂体危象及垂体卒中等严重临床表现者,可采用纯中医中药治疗。文献报道颜氏治疗垂体巨腺瘤致失明者一例,辨证为痰热与瘀血交阻脑络型,治拟清热化痰、祛瘀止痛,选用黄连、枳实、紫苏叶、生半夏、生南星、生附子、生大黄、水蛭、海藻、煅牡蛎、夏枯草、羚羊角粉、泽兰、泽泻、猪苓、茯苓、川芎、通天草等药,三诊后患者症状明显改善,瘤体缩小。陈氏[22]据多年经验总结认为,垂体瘤出现内分泌异常的种种证候,中医辨证主要归之于肾,治疗以温阳补肾为第一要务。陈氏中药辨治一例肾阳衰微型垂体瘤患者,为达温补肾阳、益气固本、散结消肿之效,方用仙茅、淫羊藿、淡附片、生黄芪、海藻、昆布、僵蚕、三棱、莪术、川芎、红花、丹参、当归、全蝎、蜈蚣等药,患者单纯服中药汤剂3年,瘤体病灶完全消失,多年顽疾告愈。3.1.2传统方剂化裁部分专家根据垂体瘤的特点,采用辨病与辨病相结合的方法,选取部分传统方剂随证加减,提高了本病的疗效。倪氏[23]诊治一例肾阳虚衰型垂体巨腺瘤,以温阳化气为先,方用肾气丸加减,患者服用2周后极度畏寒、下肢水肿等诸症好转,守方续进2月,MR示瘤体略有缩小,生活质量得以显著改善。罗氏[17]从肝、脑、肾、脾论治垂体瘤,倡导柔肝疏肝解郁,活血豁痰调经为其根本治法,主方在逍遥散基础上重用麦芽,并斟酌加入少量开窍豁痰镇静之药。罗氏采用溴隐亭配合中药治疗垂体微腺瘤致月经不调一例,以活血通经为法,方用当归,赤芍,丹参,桃仁,鸡血藤,皂角刺,泽兰,益母草,牛膝,十诊后患者月经周期规则,BBT双向,PRL维持正常。赵氏[24]报道中药辨治一例肝郁血虚型垂体微腺瘤致闭经不孕者,本着“坚者削(消)之”、“虚者补之”和“热者清之”之大法,嘱患者早服加味逍遥散加减,晚服桂枝茯苓丸加减,治疗三月后,患者垂体微腺瘤消失并顺利妊娠。沈氏[15]以活血祛瘀、清上蠲痛为本病之基本治法,临证治疗垂体瘤术后复发伴头痛患者一例,辨证为气滞血瘀清窍不通;治以活血化瘀通窍;方以血府逐瘀汤合清上蠲痛汤加减,治疗半年后,患者视力转佳,头痛已除,CT复查显示垂体瘤缩小。3.1.3针灸治疗针灸总体而言具有疏通经络,调和阴阳气血、扶正祛邪的作用,目前以针灸治疗垂体瘤仅限于少数个案报道。刘氏[25]应用针刺结合足疗辨证干预垂体瘤,取神庭,攒竹,太阳,外关,中院,悬钟,太冲为主穴;结合足疗基本反射区(肾、输尿管、膀胱),经治1年后,患者各项激素指标显著改善,头目胀痛明显好转。李氏[26]以针刺治疗垂体瘤卒中术后失明一例,予风府辅以上星、印堂、水沟、风池、完骨、翳风捻转补泻;局部取穴攒竹、睛明、承泣平补平泻,内关、足三里、三阴交、光明、太溪平补平泻;头维、太阳、合谷、中渚、太冲、足临泣泻法,治疗半年后,患者视力有所恢复。冯氏[27]采用神庭、百会、足三里、三阴交为主穴,配以中脘、合谷、关元、子宫、血海等穴,联合中药六味地黄汤加柴胡、白芍、枳壳、香附、蔓荆子等,治疗脑垂体催乳素瘤,具有较好的临床效果。3.2临床疗效实验研究张氏[8]随机选取泌乳素型垂体腺瘤患者62例,经中医辨证分型,予垂体瘤协定方辨证加减,结果显示治疗后患者的临床症状、血清PRL水平及垂体MRI均明显改善,总有效率为82%。尚氏[28]观察复方垂体瘤自拟方(酒柴胡、葛根、酒当归、酒白芍、炒白术、土茯苓、生麦芽、炒麦芽、牡丹皮、山栀子、薄荷、烧生姜、炙甘草)对泌乳素腺瘤的临床疗效,将33例患者随机分为中药组(垂体瘤自拟方),中药西药结合组(垂体瘤自拟方加溴隐亭)及西药组(溴隐亭),结果提示该中药复方结合溴隐亭应用可有效地改善患者的临床症状和血清泌乳素水平;降低溴隐亭的不良反应,以及停药后血清泌乳素水平的反跳;并可有效抑制垂体泌乳素腺瘤的增长、抑制肿瘤复发。常氏[29]以益气活血、温阳固摄法治疗垂体腺瘤术后尿崩症患者,方用固泉汤(黄芪、桂枝、茯苓、白术、枣皮、山药、菟丝子、金樱子、生地、桑螵蛸、覆盆子、苏木、鸡内金、乌药、知母、升麻)辨证加减,所治12例患者均有效,其中治愈4例,显效6例,好转2例;患者治疗后尿量、尿渗透压、尿比重、血渗透压与治疗前相比,具有极显著差异。张氏[30]采用中药抑乳胶囊(由鹿角胶、肉苁蓉、庶虫、威灵仙、郁金等药制成腔囊)治疗垂体微腺瘤患者20例,以溴隐亭治疗20例为对照,结果显示两组临床总有效率无显著差异,但治疗组在治疗前后血清激素变化、用药不良反应、停药1年后的复发率、PRL水平回升等方面优于对照组。4小结与展望近年来,垂体瘤在辨证分型论治研究中已积累了一定的临床经验和研究成果,但由于垂体瘤的中医证候缺乏统一的诊断标准,因此造成了辨证分型的不统一,证名不规范等问题,今后应加强对证型的规范化研究,制定统一的证型标准,在辨病的基础上,根据证型确立固定基础方随证加减。垂体瘤在临床治疗方面汇集了大量专家的经验总结,然而这类经验总结缺乏循证医学的证据,上述引用的文献中多为专家治疗经验的理论阐述和病案举隅类的个案报道,缺乏大样本的经验总结。以往中医的发展依赖经验医学,专家的经验总结并非“金科玉律”,当然循证医学亦不能替代经验治疗,故今后应平衡循证研究与经验总结的关系,推崇在循证医学的基础上发掘整理老中医的经验。目前垂体瘤临床疗效的文献报道也集中于个案、专病专方、验方等方面,研究缺乏大样本、多中心的随机、对照试验,且均为短期疗效的观察。今后应引入流行病学的调查方法,通过系统设计和前瞻性对照研究等,采用大样本调查,获得系统性、科学性、客观性、可重复性的结果,为中医治疗垂体瘤的疗效评定提供临床依据。在疗效领域的另一问题是缺乏统一的垂体瘤中医药疗效评价的标准,未来应尽快完善评价标准的规范化制订。其中生存质量的评价应受到重视,因为随着医学模式的转变,对患者的治疗不应该仅停留在对疾病的生物学治疗,更应该加强对患者的人文关怀,关注患者的主观感受和心理变化,无论垂体瘤本身引起的各类症状,还是手术、放疗、溴隐亭等治疗副作用,都给患者带来不同程度的痛苦症状,故改善生存质量是临床治疗中必需重视的问题,目前生存质量评价在垂体瘤治疗领域仅被极少数学者所关注,而今后可将其作为中医药疗效的重要指标之一,广泛应用于临床疗效的评价中。