张永泉医生的科普号

抗核抗体新年过得安安静静，那成想过完“破五”就惊喜不断，有很久不怀孕出去玩耍怀孕的，还有就是在肚子里哥哥把妹妹欺负的不行的龙凤胎哥妹顺利出生，好在体重还是那么给力，晃荡了三年安稳来到父母身边。不过最让我哭笑不得的是，下夜班补足觉以后发现一个夺命连环call，急着询问才发现是因为复查完抗核抗体（ANA）由原先的1：320滴度变成了1：10000滴度，在电话里她带者哭腔给我说当地医生说我很重，让我加甲泼尼龙、环孢素、人免疫蛋白，不用就会胎停，我很不理解的问，你确定这俩滴度有差别？我想电话那头的她肯定很无语，心想这么简单的数学问题都不会，你的硕士文凭是不是买的！话没有说出，不过还是小心的问：“张大夫，你看这是稀释1万倍还是阳性，我这是得了多重的病啊”，好在张大夫是文科生，一直对数字不敏感，要不还真的被被它吓唬住了。看到这里我就想问大家：你觉得这位榴妈的ANA是不是更严重了？是不是像她担心的那样病入膏肓，跟她当地医生的判断是否有出入？抗核抗体概念想了解这些问题，需要搞清楚很多问题，我们把问题简单化，只是来了解抗核抗体（ANA）本身，其他分抗体（抗SSA、SSB等抗体）不在讨论之列。ANA名称是抗核抗体，简单说就是针对细胞核产生的免疫反应，细胞核主要是遗传物质，包括DNA、组蛋白、核小体，随着时间推移，ANA已经不局限于细胞核物质，整个细胞物质产生的抗体就叫抗核抗体。换句话说如果ANA阳性，就是你的机体产生了针对你自身细胞的免疫反应，这对于很多人来说是很难接受的，我们的免疫系统肯定不能杀死我们自己，它只对外来感染的病毒、细菌等物质才能产生免疫反应，而现实是这样的吗？很显然，我们的机体因为衰老，无时无刻不在产生针对自身细胞的免疫反应，在不断产生针对自身细胞成分的相关抗体，只是在我们精密的免疫系统的调控下，这些是有序的自我修复。抗核抗体解读那问题来了，ANA阳性是不是就代表着机体出问题了？想回答这个问题，还要结合前面说的，由于我们自身衰老的细胞需要清除，机体在不断的通过免疫途径清除衰老细胞，这就会产生ANA阳性结果，但是在机体里面这个抗体的产生是很微量的，可控的，但是当我们的身体免疫系统出现问题，不能控制这种情况或者抑制外来物质激活的免疫反应，我们机体产生过量的无节制的自身抗体，这就变成了免疫疾病。那我们判断这种异常的阈值是多少的时候，抗核抗体检测就应运而生。我们现在有很多检测ANA的方法，比如荧光法、发光法、ELISA等方法，金标准就是免疫荧光法，每种方法都会有它的标准值，这个标准值是我们人为设定的阈值，由于公司不同，我们对于ANA免疫荧光法的阈值有两套标准，一套是1：40标准，一套是1：100标准，这个比值都是稀释的倍数，我们人为设定稀释低于这个倍数阳性是没有意义的。为了便于检验操作，我们检测的时候，血清稀释有些秉持着整数倍来检测，比如1：40；1：80；1：160；1：320，而对于1：100，则采用不同的稀释方法，变为1：100；1：320；1：1000；1：3200；1：10000，大家可以看到，由于不同的稀释方法，我们的到的结果就会差很多，上边提到的那位榴妈，就是因为不同的稀释方法造成了恐慌。既然有滴度，那越大的稀释倍数是不是代表着我的免疫问题越重？这里边我们要澄清一点，就是稀释的滴度跟病情没有半毛钱关系，稀释倍数越大，只是提示你越有可能有免疫疾病。除了看你的稀释倍数，荧光类型对于我们判断你的免疫是否有问题也很重要，你只要记住一点致密颗粒型只见于正常人群，并没有病理意义。

低分子肝素在现下的保胎圈可以说是明星药物，本来想写一篇怎样调整低分子肝素用量的文章，发现真的是太难了，看了很多的指南、专家共识，最后发现谁和谁都不一样，而在现实中也是用的五花八门，有的一天用1支，有的用2支，还有一天3支的，往往问你的主治医生，她（他）也说不出来，就是觉得你的血值卡顿了，该用！那到底该怎样选择低分子肝素的剂量呢？实际上决定我们低分子肝素用量最根本的依据就是你的诊断，换句话说并不是所有人保胎都需要用低分子肝素，只有影响凝血的疾病才需要低分子肝素干预！既然可以不用，更不用说剂量选择了！当然明确诊断了，我们的低分子肝素用量、用药持续时间基本上也就可以确定了！     低分子肝素最常用于抗磷脂抗体阳性人群，包括经典磷脂（抗心磷脂抗体、β2糖蛋白1、狼疮抗凝物）、非经典磷脂抗体（aPS/PT、β2糖蛋白结构域1有文献报道与异常妊娠相关）。根据既往的异常妊娠史，分为抗磷脂综合征（APS）、产科抗磷脂综合征（OAPS）、非标准产科抗磷脂综合征，抗磷脂抗体阳性（包括非经典磷脂抗体阳性），而每一个诊断也就代表着不同的低分子肝素用量要求。这里面APS/OAPS有明确的相关指南，我们的认识是统一的，低分子肝素需要整个孕期应用，一般情况下的用量是预防剂量（依诺肝素40mgihqd），那什么时候用治疗剂量(1mg/Kg，皮下注射2次)，我们2020年ACR生殖健康指南主要建议曾经应用阿司匹林/低分子肝素治疗失败的患者，在这里张大夫不反对诊断ASP/OAPS的榴妈用治疗剂量的低分子肝素，毕竟临床指南只是规范我们临床活动，不能代表真实临床，但是还是建议大家一定要结合异常妊娠史，越是大月份治疗越积极，还有就是参考凝血检查、超声检查评估病情，不能一概而论。当然这里要明确一点，APS/OAPS的辅助检查中抗心磷脂抗体/β2糖蛋白结构域1的滴度是中高滴度，不是低滴度的抗体，如果是低滴度或者三个月复查磷脂抗体阴性了，那就需要考虑是不是非标准OAPS，而对于非标准产科抗磷脂综合征这个概念，并没有达成共识。Arachchillage等在2015年首先提出了非标准产科APS概念。包括（1）临床标准：①2次不明原因的自然流产；②3次非连续的自然流产；③晚发型子痫前期；④胎盘早剥或晚期早产；⑤2次辅助生殖治疗失败。（2）实验室标准：①抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白1抗体低度阳性（第95～99百分位数）；②符合APS临床标准伴非连续抗磷脂抗体阳性，2019年欧洲成人APS管理建议认为：非标准产科APS临床表现是两次<10周的自然流产或由于重度子痫前期或子痫导致≥34周分娩。但并未给出实验室标准。而对于治疗的建议除了肯定阿司匹林（75-100mg），对于低分子肝素并未给出明确的推荐，因为这里面包含的临床分类过于复杂，需要结合你的具体情况进行判读，对于用药，既往妊娠是需要重点参考的，有34周后异常妊娠的，还是建议整个妊娠期应用，而对于10周前的异常妊娠就需要结合多方面因素评判了！我们可以看到这类患者分层过于复杂，并不能保证划入非标准产科抗磷脂综合征患者临床特点的统一，这也就严重干扰了我们对治疗方案的选择，也就造成低分子肝素用量的千差万别，需要根据各种资料来综合评判低分子肝素用量、用药时间，但总的来说，这类患者不能过于积极抗凝，毕竟不是标准APS/OAPS。说完上边的，最后一种如果单纯出现抗磷脂抗体阳性，而没有异常妊娠史，低分子肝素我们用不用，我想这种情况肯定一点就是不能过度抗凝了，而这时候对于磷脂抗体进行危险分级就有一定帮助了，对于高危的我们还是需要严密观察，适度抗凝治疗的！对于抗磷脂抗体高危危险等级，大家可以参考2019年欧洲成人APS管理建议，主要包括高滴度抗磷脂抗体、多种磷脂抗体阳性尤其三种均阳性、伴发于系统性红斑狼疮。说完低分子肝素在抗磷脂综合征的应用范围，下面我们来看一看其他可能需要应用低分子肝素的情况！我们前面说到了引起高凝的疾病都有可能用到，首先就是易栓症，主要是包括PC、PS降低，抗凝血酶降低，还有就是PCOS伴有胰岛素抵抗高凝状态的，这一类患者对于低分子肝素的用量，一般情况下就是预防剂量，需不需要整个孕期用，还要看既往异常妊娠史。看到这里我想很多人已经蒙圈了，我也是，我们很难用一个固定标准来规范低分子肝素的用量，这需要我们医务工作者不懈的努力做好临床研究。看到上边的内容，我们在欢快的用低分子肝素的时候，也要注意以下情况，不要乐极生悲！1.如果有子宫内膜异位症、巧囊、腺肌症，尤其是腺肌症，不管你的抗磷脂抗体滴度怎么高，都要注意不要抗凝过了，容易出血，还有就是容易出现绒毛膜下血肿！2.不是有异常妊娠史就需要阿司匹林、低分子肝素等药物抗凝，复发性流产原因不只是凝血因素，早有文献报道对于原因不明的复发性流产低分子肝素、阿司匹林无效！3.血栓弹力图不能作为加低分子肝素的依据，因为这个检查要求严苛，检验科能不能两小时处理标本，能不能做好37℃恒温，做好这些还有一个很重要的问题，那就是血栓弹力图这个检查影响因素太多了，就这一点严重影响了它作为用药调整依据的地位！当然血栓弹力图作为安全指标还是很好的！

要想清晰解读化验单，我们需要先认识一下这里面的每一项，代表着什么意义，这样也好在大家看文章的时候能够对号入座！首先我们先看看每个细胞种类标注，有T淋巴细胞，辅助/诱导T淋巴细胞，抑制/杀伤T淋巴细胞，B淋巴细胞，自然杀伤细胞（NK），这就是我们前面一篇科普文章讲到的淋巴细胞亚群，不过在每种免疫细胞的后面，还有一个标记就是CD,这是什么意思呢？CD是cluster-differentiation的缩写，翻译成医学名词就是白细胞分化抗原，换句话说就是长在免疫细胞上的标记物，识别细胞及不同分化阶段细胞或细胞亚群最主要的方法，它不仅可以描述身份，还代表着不同的功能状态，CD3是可以与所有TCR（T细胞受体）结合，共同参与T细胞对抗原的识别。TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内。所以当有CD3阳性时，我们标记为CD3+，代表着它属于T细胞，然而T细胞并不是一个统一的功能的免疫细胞，根据不同功能特点，它还分为辅助/诱导T淋巴细胞(Th细胞)，抑制/杀伤T淋巴细胞（CTL细胞），Th细胞分泌CD4，是Th细胞TCR识别抗原的受体，与MHCⅡ类分子的非多肽区结合，参与Th细胞TCR识别抗原过程，所以分泌CD4的T细胞就被标记为Th细胞。CD8分子是MHCI类限制性T细胞识别抗原的辅助受体，能够与MHCI类分子结合而辅助TCR识别其递呈的抗原，并增强T细胞与抗原提呈细胞(APC)或靶细胞之间的相互作用。CTL细胞是分泌CD8的T细胞被活化后的免疫细胞，所以CD8+就成为CTL细胞的标记。CD19参与B细胞的增殖、分化、活化及抗体产生，促进BCR的信号转导，是B细胞的标志，但是需要注意一点就是活化的B细胞（浆细胞）不分泌CD19，换句话说这项检查不能完全代表你的体液免疫情况，因为我们的体液免疫示B细胞变成浆细胞才行。NK细胞介绍看到上边的介绍，我相信很多榴妈已经晕倒在手机前，哈哈哈，让我先放松一下，说实话我也不轻松，这些都是我挑着那些精华给大家进行介绍的，你只有清楚了这些，那我们在以后的分析中就不至于晕厥了，免疫嘛，就是弯弯绕的学科！好了，说完简单的，我们来讲一讲本科普的重点-NK细胞，可以说这是保胎圈的明星，不管你治不治疗它，都会遇到。想讲好它太难了，第一点需要说明的是NK细胞是一群免疫细胞，只要没有CD3+、CD19+、TCR、BCR就可以；第二点需要说明的是它没有特异性标记物，只有相对的，常用的是CD56、CD16，还有CD57等；第三点需要说明的是根据不同的标准，我们可以把它分成很多种，常用的分类包括：按照CD56、CD16，分为CD56+CD16-，CD56+CD16+，CD56-CD16+，实际上这是一种NK细胞逐渐成熟的表现，还有就是按照CD56分泌多少来分类，分泌多的是bright，分泌少的是dim，CD56分泌越少提示越成熟，在外周血NK细胞群中90%为CD56dim,10%CD56bright，那现在的问题来了，在我们常用的淋巴细胞亚群监测中CD56+CD16+到底是CD56dim还是CD56bright这就造成横看成岭侧成峰的效果，答案肯定是这里面既有CD56dim,还有CD56bright，但是有一点我们要说明的是这是外周血淋巴细胞亚群，所以很现实的一个问题是CD56+CD16+阳性NK细胞更多的是CD56dim。因为有CD16+提示NK细胞更成熟。说明白上面的问题，那我们下边开始对淋巴细胞亚群检查进行解读，而想正确解读那我们就需要从以下几点来探讨。01不同的免疫细胞分类代表不同的免疫类型 我们机体的免疫主要分为固有免疫、细胞免疫、体液免疫。固有免疫就是我们天生带的免疫，这些细胞可以直接杀伤入侵的病毒、细菌，或者是机体凋亡的细胞，这是我们的机体的“巡逻兵”，能不能发现敌人全靠他们了！当我们巡逻兵发现敌情之后，机体开始调动的就是前线部队（T细胞），根据不同的敌情，会有不同的应对，在信号兵（Th细胞）帮助下调动大部队（B细胞），或者是出动特种部队（CTL细胞）直接杀伤。清楚上边我们讲的这些，就可以理解了，淋巴细胞亚群检查中NK是提示固有免疫的，那他的免疫特点就需要符合固有免疫的特点，是针对病原体及异物的快速应答。当出现NK细胞数值及比值明显升高的时候，这就提示我们机体的固有免疫系统激活了！T细胞的改变就提示我们细胞免疫可能出现问题了，这里面在解读的时候我们需要注意的是CD4+这一条线，它针对的是MCH-II抗原，而这类抗原主要是病原菌，它的升高也提示可能是由病原菌激活的细胞免疫，但我们要说明的是这些推测对于复杂的免疫系统来说，很有可能是不准确的。当然对于CD4+的明显降低，我们还需要注意排除HIV感染。对于CD19+能不能提示体液免疫激活，我们就需要辩证的看待了，因为我们体液免疫的激活主要是浆细胞的产生，而浆细胞没有CD19+。02外周血淋巴细胞亚群是对全身免疫状态评估看完上边的介绍我们清楚了，每个免疫细胞代表的免疫特点，那我们解读外周血淋巴细胞亚群就有了基础。不过，要想更好更客观的解读，那我们就需要清楚，我们查的淋巴细胞亚群是外周血的淋巴细胞亚群，体现的是全身免疫特点。为什么这么说呢，因为我们主要的免疫细胞是白细胞，而白细胞里面主要是中性粒细胞为主（约占70%），中性粒细胞是我们固有免疫的一部分，但是对于免疫反应来说，起到核心支配地位的是淋巴细胞，而这一类的免疫细胞约占白细胞的20-30%。而在外周血淋巴细胞里面，T细胞占淋巴细胞亚群的比率约为70%，B细胞约占20-30%，NK细胞约占10-15%。我们要分清楚这里面的占比关系，而对于NK细胞我们检查的是CD56+CD16+，这是偏于成熟的NK细胞，虽然没有按照CD56+分泌多少进行标记，但前面我们也提到过CD56bright细胞大多数是不成熟的NK细胞，大多数为CD56+CD16-，这一类只是占NK细胞的大约10%，所有我们就用CD56+CD16+来代替，而这一部分NK细胞大多数是CD56dim。我们为什么反复来绕NK细胞这个问题，主要是为我们后续阐述淋巴细胞亚群检查在生殖中的解读有关。03对于异常检查解读，我们要清楚某些疾病免疫的特点。淋巴细胞亚群检查抽的是外周血，那我前面说的就需要你在解读结果前首先考虑进去。为什么这么说？就是因为我们子宫局部的免疫特点跟外周血的免疫完全不是一个特点，子宫内膜局部是以固有免疫为特点的，也就是说内膜局部免疫细胞主要是NK细胞（主要是CD56bright）、巨噬细胞、中性粒细胞这一类固有免疫细胞，免疫特点跟外周血以T细胞为主的细胞免疫完全不同。而在外周淋巴细胞亚群解读中，很多会有异常免疫改变的疾病反倒是你首先要考虑的，比如说免疫疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等，它们都有自己的免疫发病机制，有不同的免疫特点。干燥综合征患者是体液免疫为主要特点的，很有可能B细胞占比会很高，系统性红斑狼疮患者Treg细胞、NK细胞会出现明显下降，而这只是一些可能是共性的结果，很多时候不同患者的淋巴细胞亚群只是反应的患者当时的免疫特点，而每个免疫病患者还有它不同免疫进程。除了这些，我们还有一类情况不得不提，那就是感染，包括乙肝、结核、子宫内膜炎等，这些疾病会造成我们的T细胞、NK细胞异常，在有上述疾病时候，对于淋巴细胞亚群的解读就要更加慎重！04对于淋巴细胞亚群检查的解读容易忽略的情况 除了上面的核心问题需要关注，还有很多情况我们在解读化验单的时候需要清楚，首先就是我们查的淋巴细胞总数是比较固定，这就造成我们其中每种不同免疫细胞占比会相互影响，比如说T细胞明显比率增高了，那NK细胞、B细胞就会降低，反之，也会出现T细胞下降造成NK细胞、B细胞占比升高的，那这个时候就需要参考两个检查来进行评估，一个是血常规，一个是淋巴细胞亚群中免疫细胞计数。除了这些还有就是上边提到的，但需要再次强调的，淋巴细胞亚群免疫特点只是反应抽血那一时间段的免疫特点，随着病情进程变化会有明显变化。

从2017年跟随刘湘源教授进修免疫生殖专业开始，短短的三年间，深深的感受到这个专业从开始的艰难推广，到现在火爆，生殖专科医生也在逐渐接受，而随之而来的就是各种五花八门的演绎传奇，有四架马车之说，有环孢素、他克莫司万能学说，还有大礼包方案，反正是各路神仙各路招数，有时候旅店老板也能横栅杆子搅一搅，时间久了，我们就发现免疫保胎的方案越来越趋于相同！在患者的推波助澜下，往往不管有没有免疫因素，开始也会用上泼尼松、美卓乐等糖皮质激素，还有一些会用地塞米松，不管她胰岛素是否抵抗，血糖是否升高，也不关注她是否孕前就出现了黄体功能下降，反正没有啥好说的，用上再说，虽然这是现实追求成功率的必然，但往往是药越用越多，失败却如影随形！在选择更多的免疫药物，追求更强大的免疫抑制作用的时候，我们就慢慢的滑向了另一个深渊--化疗式保胎方案！这个名词来自于一次群聊，一位专家展示了一张满头稀疏的新生碎发，本以为是肿瘤化疗以后的患者，谁知是一位孕25周的宝妈，原来为了保胎，一位保胎医生加用了硫唑嘌呤，出现了明显的骨髓抑制，白细胞明显下降，虽然不知道具体的用药方案，但是想来泼尼松、环孢素、他克莫司也必然不会少了！实际上这位宝妈还是幸运的，及时得到了专家纠正，而前一段时间我遇到的网络上另一位服用硫唑嘌呤的宝妈就更加凶险了，出现了粒细胞缺乏，还同时出现了继发感染，这是什么概念？这就犹如解散防御部队，任由外敌驰骋，对于国家是亡国灭种，对于她就是一尸两命的危险！那段时间我在直播间、榴妈群里反复的反对用硫唑嘌呤保胎，最主要的也是这个原因！现在想来当时还是对于保胎免疫药物的认识不清晰，对于胚胎植入过程中的免疫机制理解偏差！为什么免疫药物会越用越多？一个浅显的现实原因就是上一次失败以后我们没有找到更好的办法，只能是加重免疫药物的剂量，希望能增加成功率！然而还有一个深层次的就是对于胚胎的植入理论的认识不够，一部分是生殖免疫理论的不完善！在早期进修的时候，我给患者讲解为什么用免疫药物，最喜欢说的就是“同种半异体植入”，不能理解的就说你听不懂就想一想肾移植，不用免疫抑制药物能行嘛，以至于说的次数多了，我自己都认为这是真的了！确实，风湿科在介入到生殖领域里面，很多专家认为我们所需要参考的是系统性红斑狼疮患者妊娠管理的经验，而狼疮的治疗以及孕期的管理，也同样以免疫抑制剂为主，这就让我们在保胎的过程中，更多的是用泼尼松、环孢素等免疫抑制药！而我们自身所分泌的雌二醇、孕酮也同样具有一定的免疫抑制作用，这一切也让我们产生了错觉，认为失败的胚胎植入就是因为过度的免疫反应！而我们原先所关注的Th1/Th2、高NK、Th17/Treg细胞理论，也都是基于这一认识。但是大家一定要清楚，这些理论所解决的是胚胎植入过程中免疫耐受问题，描述的也只是胚胎植入过程中的一个方面，不能把它等同于肾移植的免疫特点。有些专家认为胚胎植入反倒是类似于肿瘤的免疫逃逸机制！有些人可能就说了，这不正好化疗嘛！说到这里，我们需要理清一些概念，虽然很多免疫药物都有免疫抑制作用，都叫做免疫抑制剂，但他们也分三六九等，第一代是抑制细胞增殖的免疫药物，包括糖皮质激素（作用机制复杂，剂量不同机制不同，可以抑制IL-2mRNA生成）、环磷酰胺、硫唑嘌呤，这一代是最强最广谱的，只要是增殖的细胞全部干死；第二代是抑制细胞因子合成，主要是抑制白介素2合成，常见的是环孢素A、他克莫司，这类药的特点就比较突出了，它只影响激活的免疫细胞，而且是以白介素2为主要免疫激活途径的，这算下来种类就很少了（巨噬细胞、NK细胞、Th1细胞、细胞毒性T淋巴细胞一部分）；第三代是抑制PI3K信号传导通路，抑制细胞增殖，常见的药物是雷帕霉素、霉酚酸酯。介绍完免疫抑制剂我们就需要看看到底那些药物可以用于保胎，或者换种说法，首先要保证孕期能够应用，我们参考2020ACR风湿病生殖健康管理指南，发现糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司可以用于免疫病妊娠期。那是不是免疫病能够用的免疫药物都可以作为免疫保胎药物，我想这里必须澄清一点，不是免疫药物都适合作为免疫保胎药物，为什么？这就必须从我们子宫内膜局部的免疫特点说起！子宫内膜局部免疫是典型的粘膜免疫，固有免疫作为主要的免疫激活因素占有主要地位，局限到子宫内膜就涉及到巨噬细胞、NK细胞，而T细胞则是作为小弟需要大哥的召唤，而在整个召唤过程中，炎性细胞因子就是信使，其中IL-2、肿瘤坏死因子等炎性细胞因子作为明星小弟起了重要作用，而作为T细胞来说，它区别于外周血T细胞的免疫特点，这就使我们在保胎过程中，针对性用白介素2抑制剂、肿瘤坏死因子拮抗剂会有效果的可能原因，而硫唑嘌呤作为增殖细胞抑制剂对于生殖免疫的特点从理论上就不太符合了，当然由于我不用硫唑嘌呤，临床有没有效果那就只能是有经验的老师来评判了，不用的一个很重要的原因就是它的骨髓抑制作用，作为风湿科医生我是听着硫唑嘌呤的骨髓抑制故事成长的，因为害怕而不敢用（也有老师遇到过胎儿骨髓抑制情况），当我们把泼尼松（或者美卓乐）、益赛普（或者阿达木单抗）、环孢素A（或者他克莫司）等药物用到一个人身上的时候，不同的作用机制放大了免疫抑制作用，一不小心就出现了我们上面提到的化疗保胎效果！当然，在这里还要提醒大家，从2016年英国的免疫病妊娠期用药指南开始，对于环孢素A、他克莫司都是尽量维持最低有效剂量，硫唑嘌呤建议小于等于2mg/Kg，大家要知道，这是免疫疾病免疫系统异常的用药，而这种免疫异常的特点与生殖免疫不同！当然在胚胎植入过程中，兑膜区的NK细胞也起到了引路人的作用，过度的压制也同样会出现植入失败的问题，这就是有些人说的免疫保胎的自伤问题！所有免疫保胎方案需要严格掌握标准，不能练成七伤拳，更不应该滑入化疗保胎的境地！

张永泉医生孕后自备咨询表及检查说明怀孕以后怎样才能顺利，这需要我们紧密配合，张永泉医生把需要注意问题进行了简单的说明，还有就是可以关注微信公众号育麟阁，调取《张永泉医生总结孕期全套检查流程及注意事项》，建议大家参考！枣庄市立医院风湿免疫科张永泉孕后自备咨询表格孕后检查说明1.孕三项Hcg数值小于6万隔日1次，Hcg数值大于6万，每周2次，大于10万可以不再查，建议同一医院，同一台仪器。孕酮不低于15大单位，雌二醇初始不低于150大单位，Hcg大于1万，不低于300大单位。2.产科超声Hcg大于2000确定功能，Hcg在3万-5万确定胎心胎芽，以后12周前每2周复查一次超声，同时监测子宫动脉超声，12周NT以后每4周一次，20周以后关注脐动脉血流。12周以后每次超声需要监测宫颈管长度。3.抗磷脂综合征的榴妈，孕后早期需要检测一次抗磷脂抗体，包括抗心磷脂抗体，2糖蛋白1，狼疮抗凝物。4.甲状腺功能，孕后尽快复查一次，不管孕前咋样！甲状腺抗体阳性孕后只需要关注Tsh就可以了。5.褐色分泌物或者鲜血，出现上述症状及时就医调整药物，除了药物，需要完善血常规（关注血小板是否低）、凝血常规（注意APTT、PT是否过高）、血栓弹力图。6.12周以后每4周复查1次超声，注意胎儿发育，20周以后注意脐动脉血流，30周以后要严密注意血压、血常规、尿常规、D二聚体变化。

在复发性流产的病因检测中同型半胱氨酸是必查的一项，由于其损伤血管内皮细胞，引起凝血和纤溶系统功能失调，使血液处于高凝状态，成为易栓症家族一员，也作为我们临床医生改善妊娠结局的重要干预点，以至于在临床中已经人为的把同型半胱氨酸的干预阈值降到了8umol/L，然后看到为了一个同型半胱氨酸，就会加上叶酸、活性叶酸、维生素B6、维生素B12、甲钴胺等等药物，堪称治疗高同型半胱氨酸的全家福方案，很多人会煞有介事的说补充叶酸没有活性叶酸效果好，活性叶酸不参与DNA、蛋白质等代谢过程，维生素B6、B12、甲钴胺是叶酸代谢辅助因子，然后就全部用上了，实际上当你了解同型半胱氨酸代谢，才发现叶酸、维生素B6、B12根本不是你想加就能加的，为了精准用药，少用药（添乱帮平台最近的呐喊），我们来从头捋一捋同型半胱氨酸是这个治疗的中心，一切治疗都针对同型半胱氨酸的代谢过程。而对于同型半胱氨酸的消耗主要是两个途径：第一条途径是甲基化途径，通过5-甲基四氢叶酸提供甲基，在甲硫氨酸合成酶催化下，以维生素B12为辅酶，促进血液中同型半胱氨酸再次甲基化生成甲硫氨酸（蛋氨酸）；第二条途径是转硫化途径，HCY与丝氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）作用下形成胱硫醚，并在γ胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6为CBS辅酶。从第一条途径的描述当中我们可以了解到，要想完成HCY的代谢需要两个很重要的条件：（1）.5-甲基四氢叶酸提供甲基；（2）.维生素B12作为甲硫氨酸合成酶辅酶，加速5-甲基四氢叶酸与HCY的反应。下面我们来详细的了解这两个关键点。第一个条件的核心是5-甲基四氢叶酸，也就是我们说的活性叶酸。它的产生需要叶酸（由蝶啶、对氨基苯甲酸与1个或多个谷氨酸结合而成）在肝脏经二氢叶酸还原酶作用转变为二氢叶酸，然后转化为四氢叶酸，并在丝氨酸羟甲基转移酶的作用下转化为5、10亚甲基四氢叶酸，在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下，转化为5-甲基四氢叶酸。在这一通转化中我们看到一个明星检测，那就是叶酸代谢基因中的MTHFR，它包括两个位点：C677T、A1298C，包括三种类型基因改变：纯合子（TT、CC）、杂合子（CT、AC）、野生型（AA、CC），当MTHFR出现纯合子及杂合子改变时，提示我们机体5-甲基四氢叶酸生产出现问题，我们为了提供充分的高同型半胱氨酸所需的甲基，就必须生产足够的5-甲基四氢叶酸，而解决途径最直接的就是补充5-甲基四氢叶酸（活性叶酸），还有一个途径就是补充充分的叶酸，除了可以提供更多的四氢叶酸参与代谢以外，叶酸还可以通过转化为蝶酰单谷氨酸直接转化为5-甲基四氢叶酸。看到这里我们就需要明确一下，在出现MTHFR纯合子突变的情况下，由于叶酸代谢能力明显下降，出现5-甲基四氢叶酸水平下降，造成高同型半胱氨酸血症，这种情况下我们直接补充活性叶酸是也没有问题的，而且更直接，但并不代表活性叶酸优于普通叶酸，足量的普通叶酸也可以提供足量的5-甲基四氢叶酸，因为它的转化并非单一途径。还有一个问题需要说明的是“活性叶酸不参与DNA、蛋白质等代谢过程”，这个观点也是不正确的，因为5-甲基四氢叶酸在提供了甲基后就转化为四氢叶酸，我们知道，这是叶酸的主要活性物质，还有生产的S-腺苷甲硫氨酸，参与了DNA合成、DNA甲基化、蛋白质等体内复杂的一碳转移过程，所以不用担心你缺了啥，因为它自产自销。第二个条件的核心是维生素B12。它作为甲硫氨酸合成酶辅酶，决定着甲硫氨酸合成酶的干事效率，维生素B12充足，就会能力满满！但是我们不能过于乐观，因为维生素B12的状态并不是它自己说了算，这就又涉及到叶酸代谢基因中的另一个明星MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）。MTRR具有甲基化还原维生素B12的作用，从而可以确保甲硫氨酸合成酶功能的发挥。如果MTRR基因突变造成酶活性降低，那么甲硫氨酸合成酶活性也随之降低，同型半胱氨酸的转化会受到影响，甲基传递也会出现障碍。MTRR检测位点主要是A66G，同样也包括三种类型基因改变：纯合子（GG）、杂合子（AG）、野生型（AA），当MTRR出现纯合子及杂合子改变时，提示我们机体维生素B12甲基化出现问题，这时候就需要我们补充甲基化的维生素B12。在这里我们就清楚了维生素B12该该什么时候去补，但还需要弄清楚维生素B12、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺之间的区别。实际上维生素B12家族包括：氰钴胺（VB12）、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺，后三种都是氰钴胺（VB12）类似物。甲钴胺、腺苷钴胺具有直接生物活性，氰钴胺（VB12）、羟钴胺需转化为甲钴胺、腺苷钴胺。而在这里面甲钴胺才是甲硫氨酸合成酶辅酶，其他的氰钴胺（VB12）、腺苷钴胺、羟钴胺就不是我们所需要的维生素B12了。第一个途径只是解决了50%HCY的转化，剩下的50%就需要第二途径-转硫化途径。在第二途径里面，胱硫醚β合成酶（CBS）成为一个很重要的酶。CBS基因定位于21q22.3上，目前已发现33个突变位点，其中以T833C和G919A点突变报道较多，导致先天性同型半胱氨酸尿症，同时血浆中同型半胱氨酸浓度超过正常值的10倍左右。出现基因突变我们没有办法解决，就只能求助于CBS的辅助酶维生素B6，这就是2019年高同型半胱氨酸血症指南对于遗传性高同型半胱氨酸（特指CBS缺陷，又称经典型同型半胱氨酸血症）治疗建议先应用维生素B6治疗。通过上面的论述，我们可以总结如下：1.正常人群预防神经管畸形，单纯叶酸（0.4mg）就可以。2.出现MTHFR纯合子突变时我们可以选用活性叶酸，但非必须。3.出现MTRR纯合子突变时我们应该补充甲钴胺，而非维生素B12、腺苷钴胺、羟钴胺。4.维生素B6可以作为单纯降低同型半胱氨酸药物。5.MTHFR没有纯合子、杂合子突变时，不需补充活性叶酸。6.MTHFR纯合子、杂合子突变时，可通过增加叶酸用量进行补充。7.MTRR没有纯合子、杂合子突变时，不需补充甲钴胺。

十二周备孕方法主要聚焦于自身的身体状态，是自我健康备孕的方法，我们希望通过改变自我而改变我们的孕育之路！要想成功，我们就需要有的放矢，本评价主要集中在体质，包括中医体质，以及现代医学的体质指数等评价，好的身体代表着更好的生育能力，针对我们身体状态的调整，可以改善我们的免疫，可以调理我们的内分泌，是我们顺利孕育的基础！结合我们对女性生殖系统及身体健康状态的评估而制定的备孕计划，将以改善生活习惯、中药理疗等自我调整方法为主，会为我们战胜复发性流产提供更多机会！也可以作为非复发性流产者优生优育的阶梯，通过与相应的药物治疗方案结合，以期减少孕前、孕后药物用量。姓名: 年龄: 异常妊娠:诊断CTD，APS，高/低NK，低VD，高HCY，PCOS，子宫内膜异位症中医体质平和质 气虚质 阳虚质阴虚质 痰湿型 中医体质血瘀型气郁型 特禀质湿热型排卵E2身高体重BMI指数内脏脂肪率皮下脂肪率健康VAS评价糖耐量试验空腹30分钟60分钟120分钟180分钟胰岛素释放空腹30分钟60分钟120分钟180分钟甘油三酯总胆固醇血尿酸超声内膜厚度 血流类型 内膜容积2-10mm卵泡数优势卵泡子宫动脉R PI RI s/dL PI RI s/d月经初潮时间？既往是否规律？每次周期间隔多长时间?月经前是否有小腹痛？腰疼？乏力？点滴出血？水样分泌物？月经期持续多长时间？量多少？有没有血块？颜色鲜红？暗黑？是否伴有水样分泌物？有没有腹痛？有没有腰疼？有血块吗？乳房胀痛？感冒？腹泻？头痛？鼻出血？月经后有没有腹痛？腰疼？乏力？排卵期在月经第几天？有没有出血？水样分泌物？腹痛？腰疼？有没有同房时疼痛出血？既往是否发现CA125、CA199升高？既往是否通过腹腔镜、超声发现子宫内膜异位？子宫腺肌症？巧克力囊肿？备注：

“不孝有三，无后为大”，想来为了那个独特的小Y，有很多人是想尽了办法，出国去，花钱太多，还人生地不熟的，不是自己娃怎么办，在世界标杆的大美帝国，都有喜当爹，更别说东南亚了，这时候我们的周围就充斥这一个神奇的圈子，会有人告诉你“那个村有个老中医会调理，想要啥来啥”，然后就发现原来我身边的盆友的小舅子的小姨子的嫂子就是在哪儿调理成功的，就这样，喝着中国古老的神秘苦咖啡，等待十月怀胎后发现，原来是几家欢喜几家愁啊，生儿的就敲锣打鼓，生女儿的就偃旗息鼓，然后就是神仙之名无情的扣在了老中医头上。中医有个说法“偏方多来自《千金要方》”，实际上，我看到的那些生儿秘方从方子组成上，还真的没有超出《千金要方》中的丹参丸，我们先看一看原方“丹参2两，续断2两，芍药2两，白胶2两，白术2两，柏子仁2两，人参30铢，芎?30铢，干姜30铢，当归1两18铢，橘皮1两18铢，吴茱萸1两18铢，白芷1两，冠缨（烧灰）1两，芜荑18铢，干地黄1两半，甘草2两，犬卵1具（干），东门上雄鸡头1枚，以上十九味，末之，蜜和丸，酒服十丸，日再，稍加至二十丸，如梧子大”，怎样理解，这就不用我们费心列举，在《千金方衍义》中已经有明确的论述：“方中理中、四物培养血气，芷、芜、丹、续祛风和荣，白胶有散瘀止血之功，柏仁有除风润燥之力、用犬卵者，取其资壮元阳，鸡头者专取东方生气，冠缨沾日月光华，为男子章身之具，用以入药，以类感也，然必末满三月，混沌未分，服之庶克有济”，而对于本方作用原理，原书也做了论述，“阴阳调和，二气相感，阳施阴化，是以有娠，而三阴所会则多生女。但妊娠二月名曰始膏，精气成于胞里。至于三月，名曰始胎，血脉不流，象形而变，未有定仪，见物而化，是时男女未分，故未满三月者，可服药方术转之，令生男也”。从上面的论述我们可以看到，在古代医学中认为生女是因为三阴所会，我们要先弄清楚这个三阴是啥，在这个论述里肯定不是经络中的三阴（少阴、厥阴、太阴），结合情景，想来剩下的二阴就是天时地利了，尤其是时间，在我们那个神奇的流传很广的清宫秘藏中有很具体的体现，剩下的一阴就猜不出了，想来应该是后面提到的“用犬卵者，取其资壮元阳”，所以在本方中多为补气血，增阳气的中药。那这个中药方有效吗？老实说，我没有用过，而现代的医学知识也让我对它充满了疑问。我们现在解释性别的理论就是性染色体理论，通过X、Y的男方传递来决定男女，而在受精卵结合的那一刹那，孩子的性别已经决定了，这个理论可以很好的解决很多问题，通过三代性别筛查以后的结果看也是准确没有问题的，所以想来等你怀上以后在想改变性别那就是无稽之谈了。当用这个理论看不到希望的时候，我们的儿孙控们就把目标提前，我们来控制“Y型小蝌蚪”不就好了嘛，既然我们发现Y型小蝌蚪跑的快，耐力差，我们找一找那种情况下更有利于他，性别不就解决了嘛，随之酸碱理论的传入，那些儿孙控们就恨不得把老婆儿媳泡在碱面里面，压在瓜果山下面，因为水果是碱性的啊（这一条很多女性求之不得啊），发现世界男女比例真的出现问题，想来很多人在洋洋自得自己的英明，实际上殊不知，这个差别的产生仅仅是因为超声等可以鉴别性别的现代手段滥用的结果。对于男女我就不再进一步讲了，很多人来找我的主因不是男女问题，而是有没有的问题，当然也遇到过千辛万苦保胎到八九周去做非法胎儿性别鉴别而后打胎的，虽说把张大夫憋出内伤，但却无力改变，只好寄希望于我们伟大的国做好监管。费劲写这篇文章不是想勾起大家对性别干预的兴趣，只是希望更多的人不要因为性别而去伤害你肚子里的宝宝，不要因为性别而一次次让你的爱人接受轮回考验！