蛋蛋 胆道闭锁行亲体肝脏移植,天津市第一中心医院手术过程及术后早期视频http://weibo.com/1410824382/profile?rightmod=1&wvr=5&mod=personinfo技术的要点:基本胆道闭锁患儿,男性,8个月。术前肝硬化,黄疸,低白蛋白,腹水,反流性胆管炎。手术要点:患者目前捐献左外也,重量180克约占自己肝脏20%。肝动脉采用显微镜下吻合。术中B超监测血流状况。
随着肝移植手术技术的不断成熟以及麻醉经验的丰富,儿童肝移植受者的术后管理逐渐简单化,术后重症监护的时间在不断缩短、早期出院率提高。如同所有的大手术,术前即开始合理的管理可以为术后早期恢复打下基础。术前如果能把肝功能不全的各个并发症都处理好,包括降低门静脉高压,改善营养状态,控制继发感染,纠正代谢紊乱后能明显降低术后手术相关的发病率和死亡率。活体肝移植手术正在广泛开展,这一技术使得医生可以选择的合适的时机进行手术,为能更好的改善术前患者状况赢得了时间。对患者术前的治疗难点往往预示着术中的特殊需要以及术后结局的好坏。可见,对接受肝移植的儿童的治疗与护理需要内科医生与外科医生的共同协作。这种内外科相辅相成的工作模式能提供不同的专业知识与技术,为患儿的最佳恢复成为可能。一、 术前影响移植后患者管理的各种因素1. 慢性胆汁郁积性肝病所与肝移植受者情况都是不尽相同的。大部分儿童肝移植者肝功能不全的病因都是慢性胆汁郁积性疾病。胆汁性肝移硬化的患儿通常对营养有特别的要求,这类患儿对脂肪几乎完全不能吸收,热量摄入往往不足。另外,肝硬化患儿接受肝移植时可能会伴有严重的合成功能障碍和脾功能亢进,而相应的凝血功能缺陷以及血小板减低症会增加术中出血的风险。当门脉高压进展为晚期后肝功能失代偿,临床出现难以控制的腹水、相对低氧血症、肾功能不全、电解质紊乱、或新发生的胃肠道出血。这时候再行肝移植术的话,手术的风险以及难度也会加大。此外,这一类的患儿本身的自身免疫功能潜在受到抑制,因此术后感染的机会也会相应增加。除了这些普遍存在于慢性胆汁郁积性肝硬化的问题外,他们还会有特异性的隐性的功能失调,这就要求术后的处理应当因人而异特殊问题特殊对待。例如,胆道闭锁的患儿通常都会有腹部手术史,这样便增加了术中出血与难以预料的肠道损伤。另外,胆道闭锁的患儿也有可能会合并其他部位的畸形,如先天性心脏病或胃肠转位不良。一些症状性胆汁郁积于肺动脉高压有关。晚期家族性肝内胆汁郁积症的患儿,小肠功能往往有缺陷,术后可能出现严重的腹泻,因此而增加营养支持与口服药治疗的难度。同样,原发性硬化性胆管炎的患者可能会存在隐性的肠道疾病、感染性疾病和止痛药物依赖。上述各种情况都需要移植术后给予特殊处理。再有就是长期依赖肠外营养的慢性胆汁郁积症患者,可能会伴随潜在的肺部疾患以及临界性胃肠吸收功能障碍。由此可见,只有充分了解患者术前全身状况以及疾病情况才能使术后的管理达到理想的效果。2. 暴发性肝衰儿科疾病中另外一种需要进行肝移植的就是急性肝功能衰竭。肝衰的病程因人而异,通常会伴随其他重要脏器的损伤。这一异质性患病群体,其中每个人多器官功能失调的具体表现都不相同,因此术后管理的要求也颇具特异性。急性肝衰患者易发生严重的肝性脑病和威胁生命的脑水肿。而合理处理液体出入量,纠正电解质、血压和脑灌注压的异常,使病人不管手术与否都能生存下来。为这类患者放置测定颅压的装置是有必要的,因为通过测定颅压变化可及时作出处理,改善预后,但是本操作增加感染和出血。遗憾的是颅压过高往往在成功的肝移植术后仍不能很快恢复正常,一般要持续到第二到第三天。病人大多存在严重的凝血功能异常,手术大出血的危险也很大。再有,这类病人发生败血症的几率也较高,因此术后应当警惕感染的迹象,并经验性的应用抗生素,改善预后。3. 代谢性肝病第三类需要肝移植解决的儿科疾病为代谢性肝病,包括尿素循环缺陷、糖原累积症、新生儿血色沉着病、酪氨酸血症、Crigler-Najjar Ⅰ型,α1-抗胰蛋白酶缺乏以及Wilson`s病。这类人群在肝移植前有特殊药物使用史和饮食限制的经过,术后要根据具体情况作出相应调整。这类疾病中,部分需要在婴儿期行紧急肝移植术,如果病情进展,技术上并发症会增多,而对这方面病生理学知识的欠缺会增加术后治疗的难度。一般患有代谢性疾病的患儿还会合并相关其他脏器的损伤,如脑和肺脏,这就会影响术后患者对药物治疗的耐受以及其他治疗的效果。这类疾病一般都不会合并门脉高压症,但是有些病例发现术后发生肝细胞癌。再次肝移植最后要介绍的就是儿童再次肝移植。再次肝移植要比第一次肝移植困难许多,因此要求再次肝移植后的治疗都应经过仔细的考虑与有区别的对待。需要行二次肝移植的患者围手术并发症的风险较大,出血、难以估计的肠道损伤、伤口愈合不良以及严重的急性细胞排斥反应。这些患者由于术前长期药物治疗,肾功能多少受到影响,这也增加了术后处理的难度。这类病人术后结局受以下几方面的影响,如肝功能不全的程度,营养状态、是否出现胆道损伤。其抗排斥药物的使用力度要强于第一次移植术后。另外,要注意CMV术后感染与淋巴细胞增生性疾病。二、影响肝移植治疗的手术因素麻醉医师有必要将肝移植手术当中患者情况告诉ICU医师和肝病研究组。尽管外科医师能很详尽的管理患者术后各个方面,但是最后还是能有一个多学科并且完整的术后管理体系,因为外科医师免不了要进行其他手术,而且当一台手术结束后,他们也需要一定的放松。应由麻醉医师告知ICU医师术中失血量、输血量、每小时尿量、所用药物、术中生命体征、化验结果、冷缺血时间和热缺血时间、血管通路、监测模式等。而手术医师应告知的是移植物类型、供肝特点、再贯注时移植物的颜色和纹理,以及胆道和血管吻合的细节、有无肠道损伤、或肠内容物的溢出,气管插管的大小和位置,引流管的类型和数目,切口关闭类型。当ICU医师获得患者术中详细信息后,有利于他们预测受管理的注意事项以及可能出现的并发症。移植物的类型对数后管理又很重要的指导作用。由于缺乏体积小的适合儿童的肝脏供体,移植物科医师不得不寻求其他解决途径,如劈肝或活体肝移植,取部分肝脏移植到儿童体内。许多移植中心都已部分肝叶作为儿童肝移植的供肝来源。而部分肝脏的移植手术难道本身就很大,首先血管和胆道的吻合要更为困难,术后易出现血流异常或胆汁外露的问题。此外,由于存在一个肝脏切面,所以术后胆漏与感染的危险加大。手术医师的经验能在很大程度上影响手术的结局。一般来说,只有经验非常丰富技术成熟的移植中心才允许做部分肝脏移植术。三、术后重症监护的开始病人术后治疗是延续于手术人员将术中情况提供给ICU医师和肝脏病医师后的。我们推崇术后常规的治疗原则和诊治程序。病人转入监护室的第一步处理就是接通各监护导联的连线和液体入路,连接机械通气。然后迅速评估患者状态,判断患者的通气量是否充足,血流动力学是否稳定,血管通路情况和监测的模式。病人液体平衡的评估应从生命体征、中心经脉压监测、毛细血管再充盈情况,以及术前与术后体重的差异。然后根据血液学和代谢方面化验结果判定是否需要调节电解质和液体平衡,是否需要补充血制品,氧合与通气是否满意,是否存在酸碱失衡,了解肝功能。另外还需通过胸腹平片判断管路、引流和气管插管的位置。术后12小时内行腹部超声多普勒检查,了解血管是否通畅以及腹部积液的量。当然,有的移植中心主张应当更频繁的进行超声检查。四、术后治疗原则移植小组通常遵循标准化的以体重围基础的药物剂量方案,以减少用药失误或者遗漏的药物治疗。经典的术后方案如下(表59-1)1. 静脉补液以维持足够的血管内容量,保证移植物和其他脏器能获得充足的灌流。缓冲液如乳酸林格式氏液,可以按经计算得到速度的1.5~2倍的速度进行静脉点滴。随时根据cvp变化(维持在4~10)、每小时尿量来调节补液速度。根据早期化验结果技术调整酸碱失衡和血清电解质异常,应当特别注意的是高钾血症与代谢性酸中毒,这些是早期移植物血管容量反应血管内容量或代谢功能障碍的2个线索。对有可能出现脑水肿的患者,补液应当谨慎,要顾忌血管内容量以及颅压升高的矛盾。当腔静脉交叉夹闭后,可以利用利尿剂如速尿和肾剂量的多巴胺激活肾功能,肝硬化的病人对钠的吸收力很强,因此移植术后会较多的保留体内水分,这种情况下加用利尿剂是可以的。表1 术后治疗原则静脉补液乳酸林格氏液以按体重算得的维持速度的1.5~2倍进行滴注抑制胃酸分泌静脉用组氨受体拮抗剂后改为口服质子泵抑制剂抗生素的使用针对肠道菌属、肠球菌、葡萄球菌、预防CMV感染静点更昔洛韦7天后改为大剂量阿昔洛韦预防真菌制霉菌素预防血栓形成阿司匹林免疫抑制剂激素抗代谢药物硫唑嘌呤、骁奚钙调磷酸酶抑制剂环孢素、他克莫司IL-2受体拮抗剂单克隆抗体赛呢哌、舒莱抗淋巴细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白、OKT3雷帕霉素术后麻醉性镇痛、镇静芬太尼或吗啡,短效抗焦虑药实验室监测参数机械通气的脱机指征肾剂量多巴胺和利尿剂2. 应用肠道吸收的质子泵抑制剂可以抑制Ⅳ组氨受体,因而达到抑制胃酸的目的,可降低胃粘膜溃疡和胃肠出血的发生。如果使用骁奚抗排斥时,应同时应用质子泵抑制剂减轻该药物带来的肠道损伤。3. 围手术期使用能覆盖G+球菌和G—杆菌的抗生素,特别要涵盖抗葡萄球菌属以及肠球菌属。如果患者术前有关细菌感染、伤口延迟愈合或术中肠道损伤并有肠内容物外溢的情况,抗生素的使用时间应当尽量延长。这些患者容易发生耐药菌株引起的感染。预防性的抗生素治疗仅限于阻止耐药菌株如MRSA 或耐万古霉素肠球菌的出现时。同时也要针对机会感染进行预防性用药。为了防止患者术后出现CMV感染,术后前7天我们常规给予移植受者静脉用更昔洛韦,税后或者口服更昔洛韦活政口服大剂量阿昔洛维直到术后3个月为止。术后CMV感染人群也包括术前已有CMV或者供体CMV表达阳性的患者。术后移植物或肠道发生CMV感染的高峰期是术后6周左右。另外,移植术后也要警惕卡什肺囊虫的感染。移植后第一年,患者每周3次服用SMZ-CO能有效的预防卡什肺囊虫的感染。对于真菌感染的预防,要求在应用激素时联合使用制霉菌素能达到预防效果。术前长期使用抗生素者,爆发性肝衰者、胆漏患者、侵袭性真菌感染者长期应用氟康唑时,应注意监测钙调磷酸酶药物的血药浓度。4. 术后第一月应用阿司匹林预防血管内血栓形成,尽管这一措施并没有被具体研究过。许多中心并不接受这一观点,包括预防性应用肝素、右旋糖酐以及前列环素。5. 应用免疫抑制药预防急性细胞排斥反应。大多数移植中心三种药物联合应用的原则,激素、抗代谢药物(硫唑嘌呤或骁奚),钙调磷酸酶抑制剂(环孢霉素或他克莫司)。有的中心则推崇免激素抗排斥方案,从白介素-Ⅱ单克隆抗体受体拮抗剂(赛尼哌或舒莱)、抗淋巴细胞球蛋白(抗胸腺细胞球蛋白或莫罗单抗-CD3)中选择一种,在于常规抗排斥药联合应用。对于肾功能不全的患者,应适当后延钙调磷酸酶抑制剂的使用,而在此期间,可使用球蛋白介导的免疫抑制剂,当肾功能好转再改为常规免疫抑制剂。雷帕霉素也可用于肾功能不全的患者,但是该药与感动那血栓形成有关,并延缓伤口愈合,因此术后早期应用该药的报道很少。由于钙调磷酸酶固有的神经毒性,我们中心在移植术后患者神经症状改善后才使用这一类的药物。该药神经毒性的特征是脑灰质和脑白质脱髓鞘引起的癫痫,如果患者存在低镁血症则政治会加重。6. 尽管少数病人在手术室就能拔除气管插管,但大多数病人在术后当日还需要呼吸机辅助通气。如果患者术前没有肺部疾病,移植物功能良好的话,一般在术后第一日患者清醒后拔除气管插管。如果移植物功能恢复延迟,机械通气就必须维持导移植物功能改善以及精神正常后。术前既存在肺部疾患或用过镇静药物或有过机械通气支持,术后应根据患者对插管耐受程度而拔除插管。影响拔管的主要因素为气管插管位置不良,肺不张,暂时性膈肌运动不良、右侧反应性胸腔积液、液体负荷过重以及过度镇静。7. 应用镇痛和镇静药物如芬太尼或吗啡镇痛是儿童肝移植术后用药的重要一项。多数情况下,早期停用镇静药物早期拔管的可能性就很大。一般来讲,术后前3~4天多需要麻醉性的镇痛药缓解疼痛,之后便可以改为非麻醉性镇痛药。应当注意,延长麻醉药物的应用,会延缓胃肠功能的恢复,也会增加无效通气,所以应避免应用麻醉药物时间过长。8. 对移植物功能的变化、代谢平衡和通气支持是否充足的评价,需要借助于实验室化验检查的指标的监测。五、术后对移植物功能的观察指标病人术后转入监护室后应注意监测移植物功能。移植物功能最早的一个观察点就是术中对供体进行再贯注时,供体外观和稳定性的变化。另外胆汁产量也是术中衡量移植物功能的一个重要指标。此外,患者应用利尿剂后血流动力学的稳定性,酸碱平衡的稳定性,神经症状的恢复也可以从一定程度上反映移植物的功能。如果病人处于昏迷状态,那么监测颅压是非常有必要的。术后24~48小时,患者凝血功能很差,而不输血浆患者的凝血功能能逐渐恢复是比较理想的结果。尽管慢性胆汁淤积性疾病在术后常需要加用维生素K,但是如果没有出血迹象,;一般无需特殊处理凝血异常。血清胆红素水平在术后早期不能作为肝功能变化的有效指示,因为术中有可能大量补液使得血液稀释,所得胆红素水平会低于实际水平,但是术后胆红素水平会上涨,这种上涨的胆红素并不意味着移植物功能的不良。血清胆红素水平突然增高可能提示移植物充血、胆漏、败血症、药物毒性、溶血、腹腔内出血或是由于再贯注损伤引起的small for size综合征。原发性移植物无功能的发生率近年来不断减低。这些病例一般通过询问手术人员,会得知,肝脏再贯注是颜色很差,质地偏硬。移植物失功能的表现可以是血流动力学不稳定、少尿、酸中毒、持续存在的凝血功能异常、以及迟迟不能恢复的神经功能。如果供体是重度脂肪肝、年龄偏大、缺血时间延长,移植物失功能的机会就会增加。因此这样的供体很少应用于儿童。损伤或者缺血的肝脏会释放转氨酶,如果化验发现肝酶升高,则有必要行肝脏影像学检查,以排除是否存在急性肝动脉血栓形成,这是可以纠正的。对于这种情况,我们现在主张行血管造影溶栓治疗,或者放置支架管,而无需开腹手术。影像指导下的治疗措施对于修复栓塞的肝动脉是一种较准确的方法,因为绝大多数早期血栓是由内膜下瓣膜引起而不是由血管吻合异常造成的。如果是血管吻合异常造成了移植物失功能,则应考虑尽快行再次肝移植术。六、血流动力学指征术后监测移植受者血流动力学的方法有很多种,包括动脉内放置导管监测生命体征、监测CVP、监测尿量、监测皮肤灌流和酸碱平衡。很少将肺动脉导管用于儿童身上。术后高血压很可能是血容量的变化、药物的副作用和不良感觉引起的。术前肝硬化的生理改变不容易与败血症相区分,前者的主要表现是全身血管阻力降低,脉压差增大,相对性低血压和超常心输出量。无症状性心动过缓也是术后一个常见的情况,其影响因素包括血管内容量过多,术前血管张力正常化,术迷走神经刺激或损伤,药物影响。静脉通路位置影响以及机械通气的影响。一般来说是不需要特殊干预的,这就要求,围手术期选择抗高血压药物应当避免使用降低心率的药物。七、手术并发症出现的指征手术并发症通常在手术后早期当患者仍未转出ICU时即可被发现。早期术后出血需要行开腹探查手术的情况已不多见,但如果持续失血则应考虑手术止血。术后出血原因:弥漫性凝血功能异常,或者局部血管出血。与其他非移植手术后出血处理原则一样,首先补充血容量,维持血流动力学稳定,纠正凝血功能异常,当出血严重而不能止血时才考虑行开腹探查止血。严重胆漏可以通过腹腔因流物引流出胆汁而辨认发现。由于胆漏可以自行修复,因此不建议已经发现就立即手术解决。一旦怀疑胆漏,应当在腹部超声检查下了解腹腔内有无大量积液。如果怀疑肠穿孔,则有必要立即行开腹探查术。吻合口处胆漏出现症状要晚,因为吻合口处水肿可能抑制胆汁漏出,而掩盖临床症状。另外,肠穿孔也会因为术后早期应用激素或者是麻醉药物的作用而掩盖。引流出乳糜样腹水代表暂时性的淋巴管破裂,但是这同样也是肠穿孔的一个表现。早期对腹水进行细胞计数、分析其胆红素、淀粉酶和甘油三酯水平有助于确定腹水性质和来源,因而能知道内科性或是外科性的治疗。恰当的引流腹水和经验性的抗生素治疗被证实是处理腹水的明智举措。八、 术后化验检查指标儿童肝移植术后转氨酶升高是一个比较普遍的现象。可能原因包括再灌注损伤、感染、血管内血栓形成、压迫性坏死、药物损伤和热表面损伤。术后早期(前几天)发生急性细胞排斥的现象并不多见,一般其发生的高峰期是术后1周到10天。腹部超声和血管多普勒检查对于检查和评价梭鱼肝脏血管的通畅是很有必要的。如果超声检查效果不佳,那么可以采取肝脏血管造影或手术探查等更具侵袭性的措施。肝移植术后早期血栓形成可以导致抑制物失功能或严重的坏死,因此必须紧急给予处理。有报道说部分这样的病例会合并严重的酸中毒和高钾血症,引起心律失常。很遗憾的是,即使去造成梗阻的血栓,建立通畅的血流后,仍有可能出现局灶性或弥漫性胆道损伤,这种情况则需要进行二次肝移植手术。术后早期,胆汁淤积的标志酶乳碱性磷酸酶、γ-GT以及胆红素水平异常升高是经常出现的一种情况。这些指标上涨可以提示再灌注损伤、胆漏、药物反应、感染、移植物充血、胆道梗阻或排斥反应。术前既存在慢性胆汁预计的患儿,其血清胆红素水平会迅速下降,通常是血容量变化或血液稀释的结果。术后随着组织中胆红素的移出和血管内容量的稳定,这些指标会较前有所上升。影像血检查鉴别胆汁淤积性酶上涨的价值不大,而肝穿活检却是鉴别诊断的金标准。九、术后腹水肝移植术后出现腹水是另一个比较常见的并发症。大量引流往往提示液体入量和出量的不平衡。合并肾脏硬化容易引起水钠潴留,经过肝移植后,水钠潴留的状态会持续数周,这是腹水形成的一个原因。另外,如果移植肝体积偏小,则血管内压较高,会造成肝脏相对性充血,这是腹水形成的另外一个原因。如果供肝与受体血管管径相差悬殊,也会导致术后腹水的出现。早期出现乳糜样腹水往往提示淋巴管破坏或者肠穿孔,对移植术后腹水的处理原则是根据腹水形成的原因来绝对的。基本方法之一就是限制液体入量,利尿剂脱水、用少盐的白蛋白制品提供血浆交替含量,补充蛋白的丢失。监测水水脂质含量可以诊断乳糜性腹水,乳糜性腹水对低脂或无脂饮食是有反应的。肝脏流出道梗阻尽管比较少见,但是也有少许患者会发生。如果持续性出现漏出性腹水,则有必要行肝血管造影术并测静脉内压力。表2 异常化验检查结果的鉴别诊断转氨酶升高胆汁淤积性酶和胆红素上升再灌注损伤再灌注损伤感染胆漏血管内血栓形成药物反应压迫性坏死感染药物损伤移植物充血热表面损伤胆道梗阻排斥反应排斥反应十、 术后发热术后发热是移植术后又一常见并发症。发热的原因随术后不同的时间段而不同,并且不同原因引起的发热表现也不同。早期发热通常由肺不张引起,对肺部理疗、肺量计测量和早期床上活动有反应。发热时应该详细检查有无细菌感染,尤其是术后患者身上带有多处引流管以及多处静脉留置插管,增加了术后感染的通路。还要根据具体情况决定是否流去血、痰、尿的标本培养,寻找病原学证据。同时,还应仔细检查伤口有无蜂窝织炎或感染性分泌物。对引流腹水的数量和性状都要进行仔细检查,排除有无腹膜炎、胆漏、肠穿孔。对体内留置插管和长期卧床的患者应仔细检查下肢皮温、感觉等,了解有无深静脉血栓形成的迹象。结合肝脏检查,排除有无急性细胞排斥反应和血管功能不全,此时对于肝功能检查异常而超声检查不能发现发热原因的病例可以行肝脏活检。查体还应注意患者身上有无皮疹。并结合患者用药列表,排除药物热。如果发热伴随腹泻,则应该对大便标本进行化验,分析有无CMV肠道感染或艰难梭状芽孢杆菌感染。如果出现血便,应该预防性的给予甲硝唑。皮肤延迟愈合的患者和有Gore-Tex皮肤补片这应连续应用抗生素知道伤口愈合。术后常见的感染病原为葡萄球菌属,肠球菌属,念珠菌属,轮状病毒和呼吸道合孢病毒。十一、 术后营养支持营养支持也是术前的一个重要处理。尽管患者接受了成功的肝移植后不再需要特殊的营养配方,但是由于患者术前既存在严重的营养耗竭,因此术后营养状态的改善也会受到术前营养状态的影响。可喜的是,术后使用的激素能促进仍的食欲,形成一种高代谢状态,有利于热量的吸收。事实上,经过一段生长期后,家长应该考虑对儿童的热量摄入进行限制,因为肝移植术后,热量摄取过多而造成肥胖的现象也不少见,而肥胖也会影响儿童的健康的。因此为了保证儿童肝移植术后获得正确的营养支持,可以向营养师进行咨询。十二、术后的经典过程通常,没有并发症的肝移植术后儿童在ICU留观察的时间是24~48小时,维持机械通气的时间一般是12~24小时。成功拔除气管插管后可以停用多巴胺,24小时后静脉补液速度可减至维持速度。肝移植术后即刻,如果患儿能耐受的话可以给予胃肠道给药。拔除气管插管后6~12小时可以给予喂养,一般在24~48小时内患儿能耐受情况下饮食量可逐渐增加至正常。大多数药物可以通过胃肠道给予,除了抗生素、首剂激素和更昔洛韦外大多数药物可通过胃肠道内给药。为了促进患儿能尽早下地活动,而避免不必要的并发症,可给患儿进行床上物理治疗,饮食疗法和肺部治疗。住院期间患儿可住在自己的单独病房内而不需要隔离。患儿和其家长应当接受用药方法和药物副作用知识的宣教。当肝功能以及血药浓度达到稳态后,患儿可以自己进食。当他们身体无特殊不适并且能自由下地活动后就可以出院,出院以后只需每周随诊一次即可。对无特殊并发症的患儿住院天数的中位数为7~10天。实验室检查可每周一次或者根据具体需要随时增加。术后3周拆线。对于以出院的儿童,应由随访中心密切关注其生长发育情况。使用的抗排斥药物按照常规原则进行递减,大多数病人在术后1年后改为单联药物疗法。如果出现发热或异常化验结果应当尽早行进一步检查。患者在改成单联抗排斥药物后至少6个月可考虑接受活疫苗接种。移植中心、家庭、以及患儿原医生对该儿童的治疗与护理的原则应当一致。每次查体时,应检查有无晚期并发症,如胆道狭窄或术后淋巴增生失调,定期进行实验室化验检查。经验了解你的病人移植前状态预测术后需要1、 与护理小组的人员交流该患儿的病情。2、 酸中毒是术后的一个不良征兆。3、 早期不能解释的肝功能指标升高提示血管梗阻。4、 避免应用肾毒性药物,包括氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎症药物。5、 如果必要的话术后患者可以服用扑热息痛。6、 避免移植术后液体负荷过重。教训1. 几乎10%儿童肝移植受者在术后要接受开腹探查术。2. 不能因为某些免疫抑制剂效果好就能无限制的多用。3. 了解药物之间的相互作用。4. 晚期胆道梗阻的临床表现重,通常无创检查会漏诊。5. 病人有时候并不能完全按照医生的要求去做。6. 肝移植术不是实验,但是它还是类似于一种充满风险的运动。
蔡金贞 天津市第一中心医院移植中心QQ578928077 肝移植作为一种有效的治疗手段,已广泛地应用于儿童终末期肝病的治疗。在过去的20多年里,小儿肝移植已从美国和欧洲的少数中心发展到世界范围内无数医疗机构的成熟临床治疗措施。这种转变源于几种关键步骤的进步。适合小儿肝移植的免疫抑制剂的发展是提高术后存活率的关键所在,术后一年的生存率由既往的20%~30%上升到现在的80%~90%。外科技术的进步,使得更多的患儿可以进行肝移植。最后,对“何地”、“何时”以及“如何”使用针对儿童的肝移植的理解也在不断进步。 为了使肝移植对儿童患者获得最大医疗利益,有几点必须牢记在心:首先,必须记住这是一个高度危险的过程,即使在最佳环境下仍会产生显著致死率。第二,有慢性失功的可能,需要长期药物干预。儿童移植的结果显示,长期、高质量的生活而不是例外是其准则。然而,不可否认,许多患儿因为这种方式而致残。因此,我们需要努力探究受体肝移植物的结果以辨析移植过程的真实价值。第三点考虑是,目前肝移植还是一种非常昂贵治疗手段,人们正努力减少肝移植费用和寻找替代疗法。 小儿肝移植的主要指征 小儿肝移植的指征可按下列结构进行分类原发性肝脏疾病预期会发展为肝功能衰竭有症状的原发性肝脏疾病,其死亡率超过了移植的风险以肝脏为基础的代谢病的主要疗法·继发性肝脏疾病·原发性肝脏恶性肿瘤原发性肝脏疾病预期会发展为肝衰竭肝衰竭,无论是急性或晚期肝脏疾病的结果,是小儿肝移植的主要指征。表1列出适合这个指征的儿童肝病。胆道闭锁引起地进行性胆汁性肝硬化是所有适合指征的最常见的疾病。肝实质疾病,包括自身免疫和慢性病毒性肝炎、特定的导致肝衰竭的代谢疾病。爆发性肝功能衰竭也是常见指征。硬化即不是特定疾病实体,也不是主要指征。它是一种伴有功能性含意的解剖学诊断并有预后含意。移植可能不能改善某些硬化患儿5年生存率。例如,治疗儿童胆道闭锁引起的门静脉高压和胃十二指肠出血的进步和肝门肠吻合技术的成功显示不影响生存率。就硬化的并发症而言,针对出血的曲张静脉和脾功能亢进施行远端;脾肾分流可能比移植是更合适的治疗手段。因此只有在有明显的肝脏失代偿证据时,硬化才可以考虑为肝移植的指征。表21-2 新生儿和儿童肝功能不良行肝移植的疾病代谢性疾病α1-抗胰蛋白酶缺乏糖原累积症 Ⅳ型 Ⅲ型 Wilson病 新生儿血色病急性和慢性肝炎爆发性肝功能衰竭 病毒 毒素/药物引起 自身免疫性肝炎慢性肝炎/肝硬化 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 自身免疫性肝炎 先天性肝内胆汁淤滞 先天性新生儿肝炎 Alagille综合症 进行性家族肝内胆汁淤滞梗阻性胆道疾病 肝外胆道闭锁 原发性硬化性胆管炎 创伤/术后胆道疾病其他 隐匿性肝硬化 先天性肝纤维化 囊性纤维化 继发于长期肠外营养所致肝硬化非进展性原发性肝病症状几种儿童慢性淤胆性疾病可引起严重的症状,但很少发展为晚期肝衰竭。Alagille综合症是这类指征的典型。当估计肝移植治疗这类疾病价值时,肝病的发病率必须超过移植引起的病死率。瘙痒导致皮肤损害、糟糕的学校表现以及医疗的难治性是肝移植的有效指征。其他慢性胆汁淤滞引起的病态可考虑施行肝移植的情况包括:严重的生长发育障碍和营养不良、难治性骨病、高胆醇血症和黄瘤症等。在其他治疗方法都以试过后才考虑肝移植。例如,部分皮下胆汁引流可缓解Alagille综合症患儿的严重瘙痒以及高胆醇血症和黄瘤症等症状,而肝移植是Alagille综合症更好的选择。肝移植作为新生儿代谢障碍的主要治疗方法人类许多疾病主要源于肝脏代谢或合成过程的先天性障碍。这包括α1-抗胰蛋白酶缺乏、遗传性酪氨酸血症、糖原累积症Ⅳ型和Ⅲ型、Wilson病和遗传性血色病等引起结构性肝损伤(包括纤维化)并组成儿童和成人患者肝移植的常规指征。移植用于急性或慢性肝衰竭或消除恶性肿瘤的可能性以及严重代谢疾病的并发症等。置换肝脏可纠正代谢缺陷。置换肝脏可使先天性代谢障碍不再损伤肝脏而使患儿受益,这种治疗的主要目的就是纠正代谢障碍。因这种方法而治疗的例子包括尿素循环缺陷、布-加综合征、纯合子家族高胆固醇血症和原发性高草酸盐尿症等。决定施行肝移植依赖于了解除了肝移植外无其他替代手段,并且患儿还没有出现不可逆的并发症。Crigler-Najjar综合征是这种决定过程的典型。这种严重的胆红素尿嘧啶二磷酸葡糖苷转移酶缺乏导致全身胆红素堆积,如果不处理将引起神经系统损伤。这些患者可通过光照疗法和肠道给予胆红素结合剂得到有效治疗。然而,内科治疗非常繁琐,并且很难在青少年患者维持安全水平。因此,这些患者通常内科保守治疗到10-12岁后施行肝移植。尿素循环缺陷(可导致高血氨和脑损伤)决定过程是非常困难的。尽管医疗处理已经有了很大的进步,男性鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏的预后仍然很差。儿童鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏诊断一旦确定就应考虑行肝移植。即使采取积极治疗手段,如果患儿出现明显高血氨或有明显脑损伤时,神经系统预后很差。成功的肝移植可纠正代谢紊乱但不能改变已经存在的脑损伤。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏是X染色体连锁疾病。杂合子女性患儿临床表现各异,从无症状到严重症状。当医疗干预不能阻止高血氨发作时,严重影响的女孩就应考虑肝移植。与此相反,有义务的杂合子母亲可以为受感染的儿子提供活体供肝。临床表现和对治疗反应各异的疾病,例如Ⅰ糖原累积症和家族性高胆固醇血症,必须个性化考虑。当治疗有酶活性缺乏的代谢性疾病时,完全置换肝脏可能并非必须。需要执行关键代谢作用的功能肝体积量允许有效使用辅助肝移植和肝细胞移植。原位置换肝左叶已成功用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏和Crigler-Najjar综合征。同样,肝细胞移植也令人鼓舞,尽管长期维持功能是很困难的。原发性高草酸尿症是一种代谢途径异常以至产生过多代谢产物的肝脏代谢疾病。过多产生的草酸盐被肾脏过滤,结晶,并引起微阻塞性肾功能衰竭。如果肝脏不被替换,移植肾也将遭受同样的命运,而抢先进行肝移植可防止肾损伤。继发性肝病许多有囊性纤维化和胆汁性肝硬化的儿童和青年经历了肝移植。起初,人们关注在这些患者联合使用免疫抑制剂会导致更加严重的感染并发症。然而,事实并非如此。许多患者肺功能得到改善,可能是力量和总体健康改善的结果。继发于朗罕氏细胞增多症的硬化性胆管炎患儿的肝移植已获得成功。在肝移植前必须控制系统性疾病,同时理解该肝病是不可逆的。因此,不能因为引起肝损伤而将合理的化疗取消。该病因显著增加移植术后淋巴增殖性疾病和偶然事件的发生而引人瞩目。在处理这类继发性疾病时,必须个性化考虑每个患者的具体情况以决定何时采用肝移植更合理。原发性肝脏恶性肿瘤肝细胞肝癌患者移植后预后已经有了显著提高。它现在是成人的主要适应症,而在过去它几乎是移植的绝对禁忌症。除了肝脏代谢性疾病,肝细胞肝癌在儿童很罕见。在肝脏代谢疾病方面的经验显示,小的病损不减少移植后生存率,而有大或多发肿瘤的患儿预后很差。在酪氨酸血症患者肝细胞肝癌的发病率是非常之高,以至于肝移植常常作为优先疗法。但是,现在人们似乎有理由通过频繁测量AFP来监测肿瘤发展的同时使用延长的内科治疗。在早期,疾病没有显著恶性倾向时不需要监控。例如,糖原累积症患者只有在出现腺瘤后才会发展为癌;因此,腺瘤的发展标志着应该开始频繁检测AFP和考虑行肝移植。肝母细胞瘤行肝移植的经验现在还很有限。这种恶性肿瘤因为肿瘤巨大而常常表现为腹胀。治疗这种情况的肝细胞肝癌将是无用的。但是,肝母细胞瘤对化疗很敏感,在试图切除前应开始化疗以缩小瘤体积。只有在完全切除不可能时才考虑肝移植。对出现转移瘤时是否还行移植目前仍有争议。对化疗敏感的肿瘤,在移植和化疗后切除肺部病损取得成功。这类病例应该在有经验处理这种肿瘤的中心开展。肝移植的主要禁忌症1.无法控制的全身感染2.无法用肝移植来纠正的威胁生命的肝外器官的异常3.肝外的恶性肿瘤4.预期治疗后会复发的疾病。肝脏的转移性肿瘤和其他与肝脏有关的肿瘤。慢性病毒感染,包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒以及HIV,移植后持续存在或复发儿童需要肝移植治疗的特殊疾病的处理在儿童需要肝移植治疗的疾病已在总适应症中有所讨论。表2依据我们的经验列出500例肝移植的适应症。这种适应症的频率与其他中心的结果类似。以下讨论的内容强调儿童肝移植处理特殊疾病遇到的一些问题。胆道闭锁是目前为止小儿肝移植最常见的特殊指征。最近SPLIT的数据显示该病占儿童移植总量的42%,约65%的患儿在1岁以内手术。关于该病的发病率,美国每年有400-600例新发病例。其中约1/3的因做了肝门肠吻合术而推迟了患儿作移植的时间。不能作肝门肠吻合术的胆道闭锁患者通常会在9-18月时发展为晚期肝病,这导致每年约250-400例胆道闭锁新生儿需要行移植术。处理胆道闭锁患者的总的策略是最大化利用肝门肠吻合术延长存新生儿存活率,并且施行这种手术似乎并不增加患者移植时的危险性。数个病例资料显示,在1岁以内施行移植术的患儿存活率显著下降。因此,基于诊断时的年龄和其他因素考虑,任何能从肝门肠吻合术获益的患者都应将该手术作为初时治疗方法。α1-抗胰蛋白酶缺乏是最常见的需要肝移植的新生儿代谢病。 这种基因病对肝脏和其他系统有高度变化的影响。没有内科治疗处理能有效阻滞肝病的发展。大多数基因缺陷的个体没有肝病。约10%有新生儿黄疸,通常于数月后消失。小部分患者于20岁以前发展为特征性的大结节性肝硬化。罕见情况下,该病引起新生儿快速进展期肝硬化和肝功能衰竭,并与儿童和成人显著增加的肝细胞癌有关。其他系统也可受牵连,例如早期发作的肺气肿和膜增殖性肾炎。肝移植只用于肝功能不全或早期肿瘤和不能证明治疗正确性的或预防肺或肾疾病。肝移植导致受体消耗α1-抗胰蛋白酶的供体,但不能证明能纠正代谢缺陷。它只能用于有进展期肝功能衰竭的新生儿。新生儿黄疸的患儿可以通过每年简单的身体和生化检查来观察肝硬化的发展情况。如果肝硬化在进展,患者可能会在某个时间发展为肝功能不全,那通常是在数年以后。所有有肝硬化的大龄患者都应常规检测肝细胞肿瘤。只有在肝功能衰竭和恶性肿瘤时才需要作移植。酪氨酸血症是由于部分组织缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶。有时,这种缺陷导致新生儿快速进展期肝病和爆发性肝功能衰竭,需要紧急行肝移植术。对怀疑有酪氨酸血症的患者可通过检测尿中琥珀酰丙酮得到快速诊断是非常重要的,因为内科治疗能阻止疾病发展为肝功能衰竭。给予酪氨酸代谢的抑制剂,2-(2硝基4三氟甲基苄)-1,3环已二酮(NTBC),在毒物产生前中断了代谢途径。通常与低酪氨酸饮食联合使用,这可由于代谢的阻断而减少血中高酪氨酸水平。如果在疾病发作前(例如在受感染的患儿的弟妹出生前或出生时作出诊断)给药,NTBC治疗是非常有效地。对有急性和慢性酪氨酸血症的患者也同样有效。然而,许多这类患者有慢性肝脏疾病,例如开始治疗前由毒物损伤引起的坏死后肝硬化。未经治疗和仅仅限制饮食的患者有高度导致肝细胞癌的危险性。现在还不清楚在NTBC治疗的患儿这种危险性能降低多少。当前治疗这类患儿的方法是NTBC和饮食控制。如果患者不能通过内科治疗控制病情,就必须施行肝移植。如果患者内科治疗有效,可在临床监控下推迟移植手术。应当密切监控血AFP水平。不能维持正常水平提示不充分的代谢控制或肝脏不可逆的基因改变,这预示有发展为肝细胞癌的高危性。在这些患者,因为肿瘤的危险性,应在2-3岁时行肝移植术。肝移植能逆转临床症状,但在某些患者尿中持续分泌琥珀酰丙酮,提示肾小管缺陷仍然存在。肝移植拥有最有效地挽救急性肝功能衰竭患儿的能力,但是在这种情况下作出决定是很复杂的。决定肝脏衰竭的病因是决定肝移植是否有效的一个重要因素。儿童非甲非戊型肝炎、急性Wilson病,某些如蘑菇中毒引起的肝中毒和某些特殊的药物引起的肝炎有很高的死亡率。表现为快速发作、进展为Ⅲ和Ⅳ期肝性脑病和凝血功能障碍的患者应当考虑立即行肝移植术。与此相反,患有甲型肝炎、特定的肝中毒(特别是对乙酰氨基酚中毒引起的)和严重的自身免疫性肝炎的患者在内科治疗下有可能完全康复。因此,在选择前需要仔细监控预后不良的因素。与成人相反,儿童患者肝性脑病发作前的疾病持续期和提交时的肝性脑病程度对预后无指导意义。急性爆发性肝炎和迟发肝功能衰竭患儿的生存率无显著差异。生存率与肝性脑病的严重程度有关;在一项研究中,生存率在Ⅳ期肝昏迷为18%、Ⅲ期为48%、Ⅱ期为66%。中枢水肿和肾功能衰竭的发展,特别是有大面积肝坏死时,提示预后很差。我们对儿童和成人爆发性肝功能衰竭的研究导致了积极的、经验性的处理方法。对所有达到Ⅲ期脑病的患儿行紧急肝移植术是适宜的,只要有合适供体就应尽快施行肝移植术。在等待供体期间患者有稳定的征象(无进行性恶化)或显示功能恢复(凝血参数改善)有和肝移植一样自发恢复的前景,因此肝移植的决定也是可以推翻的。然而,大多数急性肝功能衰竭的患儿有迅速恶化的病程,需要在得到供体前最大限度的内科治疗。急性肝功能衰竭患儿行肝移植术后的生存率与儿童总体生存率相比是降低的。生存率下降的原因现在还不完全明了。由于不可逆脑损伤的发展是导致生存率下降的主要原因,必须在术前确定脑损伤还未发生。除了包括检测颅内压、通过CT和MRI辨别脑梗塞和脑出血和通过固定、散大的瞳孔寻找中脑锥体外,当前的技术还是不完备的。肝移植术后中枢神经功能不良和脑死亡是患者死亡的原因,提示患者有不可逆的脑损伤时不施行移植术是非常重要的。移植术后预后不佳的另一个因素是再生障碍性贫血的发展,这是继发于非甲非戊型肝炎引起的急性肝功能衰竭一个独特而常见的并发症。这种发病机制目前还不清楚,推测可能是引起肝脏疾病的同一病毒侵犯骨髓所致。如果非甲非戊型肝炎患者肝移植后出现血小板减少和白细胞减少提示预后不良。供体短缺也影响了生存率。不施行移植患儿会死亡,由于情况紧急许多边缘供体也被接受了。最近的研究使用活体供体和劈裂肝移植改善了生存率提示尸体供体活性有限是预后不良的一个重要因素。使用辅助肝移植和肝细胞移植显示了乐观的前景,可能是一种有用的支持手段,某些患者可不需要全肝置换而恢复。慢性胆汁淤滞综合症代谢一组复杂的疾病。由于症状一般很严重而疾病通常无生命威胁,肝移植在其中的作用不定。Alagille综合症患者可能有严重的骚痒和带黄瘤症的高胆固醇血症,但很少发展为晚期肝病。这种情况导致了人们对肝移植是否仅仅用于治疗症状的讨论,肝移植的危险性仅超过了由症状所带来的身体的无能,而在某些病例会导致社会的无能。替代治疗手段,包括优思弗和经皮穿刺胆汁引流,可能缓解某些患者的骚痒症状。许多并发症可通过给予维生素和其他的营养素来治疗。但是,在某些病例,胆汁淤滞对各种治疗无效时,就应考虑肝移植。偶尔,对某些肝硬化患者,在肝功能失代偿前也应考虑肝移植,因为这些患者通常对内科治疗无效,似乎延迟治疗不能缓解严重症状。进展期家族性肝内胆汁淤滞的患者在生命早期发展为肝移植,但目前有效的替代治疗手段比肝移植的风险低的多。经验性的,如果慢性胆汁淤滞患者的肝硬化在进展,则没有理由拒绝肝移植,因为患者终将发展为晚期肝病。最好早期行肝移植并改善生活质量。肝移植可能不是处理肝脏结构疾病的适应症。先天性肝纤维化就是这种情况。在该病,门静脉三联管有致密的纤维瘢痕。有脾亢和侧支开放的门静脉高压患者很少有肝实质功能不良。与肝硬化患者相反,应当使用内镜硬化剂和门脉系统分流(例如远端脾肾分流)等治疗手段。罕见情况下,这些患者可发展为肝功能不良,此时,肝移植是其适应症。因为他们常有肾脏囊性疾病,应该考虑行肝肾联合移植术。表2 500例儿童肝移植的特殊指征的频率指征 频率肝脏疾病 95%胆道闭锁 62%α1-抗胰蛋白酶缺乏 8%进行性家族性肝内胆汁淤滞 7%爆发性肝功能衰竭 5%原发性硬化性胆管炎 3%自身免疫性肝炎 2%新生儿肝炎 2%坏死后肝硬化 2%酪氨酸血症 2%继发性胆汁性肝硬化 1%Wilson病 <1%先天性肝囊肿 <1%非进展性肝脏疾病 <1%动脉肝发育不良(Alagille syndrome) <1%先天性疾病的主要疗法 <1%糖原累积症 <1%尿素循环缺陷 <1%Crigler-Najjar综合征综合症 <1%继发性肝脏疾病 2%囊性纤维化 1%郎罕氏细胞组织细胞增多症 1%原发性肝脏恶性肿瘤 1%肝母细胞瘤 1%提交到移植中心 最佳提交时间是在患者被鉴定出有需要移植的情况时。提交的范例如胆道闭锁行肝门肠吻合后仍有黄疸的新生儿、所有急性肝功能衰竭的儿童、可能患者不需要立即行肝移植术,但是为了患者的最大利益不必等到出现进展期肝病的并发症时才提交到移植中心。早期提交使得移植中心能最大化的投入处理策略。移植中心有丰富的经验处理进展期肝病的患儿,帮助提交医师处理移植前的并发症,提高诊断和建议替代治疗方法等。另外,移植中心和家庭/提交医师之间密切的工作关系可在程序启动前就开始,这有利于提高术后共同照料的能力。评估儿科移植受者基本的评估要素列于表3中。除了不寻常和复杂的病例,门诊患者通常两天即可作出评估。我们应当确定常规并对每位评估的患者作出核对表。目前使用的是多学科的评估方法,因为它能提供最大化的输入和平衡。表3 移植前评估要素确定诊断和需要作移植的理由决定移植的紧迫性寻找可能的移植禁忌症寻找移植术后可能出问题的步骤确定父母亲与主要照料者之间的关系费用预算移植外科学家应当参与对患者手术及总体情况评估和对患儿及其家庭的熟悉。最重要的需要评估的解剖学变异是门静脉和其他腹腔内血管,对胆道闭锁的患儿,还包括其肝门肠吻合的方式等。预先熟悉解剖学对合适的计划是必须的。肝门肠吻合术的变化包括Roux-en-y长的胆道支或创造皮下造口或二者皆有。预先了解这种解剖知识对制定合适的胆肠吻合方式是必须的。长支可能需要纳入肠腔以避免术后吸收不良。皮下造口需要在移植前撤除以避免术后感染、促进生长和避免造口曲张血管出血等。生长发育是儿童时期一个很重要的特征,反映了肝脏功能状态。我们发现已阐明的肝脏对儿童生长发育支持障碍和营养状态与其他任何移植的需要一样是个很好的检测方法。在除了最大化的营养支持外,进一步的生长发育已无可能时,肝移植应当尽快施行。儿童继发于肝病的生长发育障碍不能通过作为移植候选者而得到改善。移植受者必须对肝移植术后潜在感染进行评估。血清CMV状态决定了移植术后严重感染的危险性。EBV由于与移植术后淋巴增殖性疾病相关,也是非常重要的。无免疫能力的患者感染风险更高。应该了解水痘血清学状态,万一暴露后可提供合适的照顾。移植受者应在术前免疫。这包括风疹、麻疹、腮腺炎、乙肝、甲肝、脊髓灰质炎、水痘、白百破、乙型流感嗜杆菌和链球菌肺炎等疫苗。对移植术后给予麻疹疫苗有限的经验显示除了效果欠佳,其应用是安全的。与儿科肝移植有关的独特问题1.慢性肝病的营养后果及其对移植的影响慢性肝病患儿几乎都有营养不良-这对康乐的患者是非常重要的-在疾病发展过程中,现在还未理解肝病相关的营养失衡的基础。通常认为吸收不良是患者营养不良的主要原因。确实如此,由于胆汁流进入肠道的完全中断,先天性胆道闭锁新生儿对脂肪和脂溶性维生素吸收障碍。但是,在给予6个月以上的要素饮食和补充脂溶性维生素后,胆道闭锁患儿表现出正常的发育率。只有当肝病进展到更晚期时,临床营养不良才表现明显。此时,即使通过输入超常量的静脉营养,患儿也不能增加体重或改善总体营养状态。这显示实质细胞功能消退是导致营养失衡的关键现象。类似的消耗是诸如新生儿肝炎等实质性肝病的特点。移植中心应当:通过人体检查常规监测移植受者的营养状态内科医师在营养支持方面提供建议和帮助尽管用尽各种方法,大多数的新生儿在移植时更严重营养不良。因此,对大多数胆道闭锁的新生儿,重塑营养是移植术后内科关怀的重点。2.外科进步影响儿科肝移植器官大小在儿科肝移植中意义重大。大多数肝病患儿在2岁前发展为晚期疾病,而2-10岁时发展为晚期的很少。从10岁至成年期有一个继发的死亡率高峰期。这种肝病死亡率模式与事故的流行病学模式截然相反,后者涉及的主要是学龄前和学龄期儿童。因此,绝大多数儿科肝移植供体相对于儿科受体都过大,这种供体对受体的错配导致了部分小患儿过分延长的等待时间和高的移植前死亡率。而且,大龄儿童的移植物被用于成年移植受体。为了克服幼龄患儿供体短缺的问题,使用大供体的技术得到发展。减体肝移植是将供体肝脏体积缩小以提供受体肝脏移植物的技术,移植受体通常比供体小。它是在尸体供体短缺矛盾突出前儿科肝移植最常用的方法。异体移植技术变化方法拓展到劈裂式肝移植和活体移植。劈裂式肝移植式将供体肝脏一分为二给两个受体的技术。尽管技术上复杂,但由于其将一个尸体供体移植物分给一个成年人和一个儿童方面的优势而应在儿科肝移植中广泛应用。当前,源至劈裂式肝的器官分配规则正在发展中。活体肝移植在幼龄儿童中得到发展应用,该技术是健康供体经历部分肝切除以提供移植物的方法。它也拓展应用于成人间的活体供体移植术。在儿科移植,必须计算所需要的移植物体积,因此,需要选择性切除以创造合适的移植物。该问题的症结是匹配移植物体积到它将来的居所,而这必需通过观测供体器官和受体肝窝以完成。肝脏解剖不是完全一致的;某些供体有相对大或小的肝脏,某些肝脏有相对大或小的肝叶。移植物常规来源于10倍于受体体重的供体。没有公式能通过受体体积和体重来计算肝窝体积。左侧叶移植物常用于供体对受体体重比值超过4时,左叶用于比值在2和4时。右叶移植物在青少年和成人间的方式是一样的。对新生儿和幼儿,活体肝移植有几项明确的优点。第一,小婴儿更早期和更选择性肝移植的主要优点是这些患儿在移植时还未经历营养不良和肝病的主要并发症。移植物质量都是很好的。尽管排斥反应的频率与尸体移植物相比未见降低,但排斥反映的严重程度是减低的。该技术在美国、日本、欧洲的大移植中心常规开展。尽管活体肝移植技术有明显优势,但关该方法的益处是否超过对捐献者的潜在危险仍有争论。婴儿肝移植婴儿,定义为3个月内的新生儿,对肝移植提出了独特的医学和技术方面的挑战。他们小的体积和提交时异常危机的情况使得手术和术后并发症增高,这导致了移植生存率下降。婴儿肝移植是罕见的,每年600例儿科肝移植中有约8-14例。患者和移植物生存率分别为57%和38%,显著低于大龄患儿。所有婴儿肝移植因急性肝功能衰竭而手术。最常见的报道适应症是巨细胞肝炎。它占该年龄段肝移植总数一半以上。婴儿血色沉着病或铁储存病,尽管在移植文献中代表性不足,是婴儿急性肝功能衰竭最需要鉴别的病因。其他适应症包括乙肝、艾柯病毒和其他肠道病毒感染,全胃肠外营养相关性肝病和肝脏血管内皮瘤炎等。婴儿原位肝移植需要特殊考虑是婴儿在肝功能衰竭和其小体积的方面特殊生理学。急性肝功能衰竭的婴儿处于脆弱的医学状态。这些患者常出现受损的呼吸功能,严重的凝血障碍,营养不良和腹水等。心脏和肾脏功能抑制也很常见,患者经常需要血透或血滤,而这些很难施行于幼龄患儿。患儿小的体积使得移植物选择非常困难和异常重要。典型的婴儿受体体重在3.5至4公斤之间。来自供体体重低于6公斤的全体积移植物有很高的导致移植物失功的风险。因此,所有现在施行的婴儿肝移植使用技术变化的移植物,来自尸体或活体供体。避免使用过大体积移植物,因为这会导致腹部伤口愈合延迟,腹腔内压力增加伴随着呼吸功能损害和移植物灌注下降等。这些并发症的影响不应被低估;过大体积的移植物经常引发一系列的事件,最终导致移植物失功和患儿死亡。其他婴儿肝移植的挑战包括技术变化的移植物有很高的原发性无功和早期功能不良的风险,并与术后增加的出血和胆漏风险有关。这些患儿血管栓塞的风险似乎也很高,这可能技术的困难和诸如相对低的灌注压等医学/生理学特殊性有关。从医学上讲,这些患者有很高的感染风险。75%以上的患儿有细菌和真菌感染,这直接导致了50%患儿死亡。原发性EBV和CMV感染在这些患儿更可能引起威胁生命的多系统疾病。另外,婴儿患EBV相关移植术后淋巴增殖性疾病的风险增加。在大多数中心,婴儿免疫抑制剂方案与大龄患儿类似,都是基于环孢素和他克莫司。该群体排斥反映的长期风险和对免疫抑制剂的持续需要还未被系统研究。当前,这些情况被假设为与大龄患儿相似。除了相对的短期生存,人们对接受移植的婴儿的后果还知之甚少。我们中心的经验提示长期生存是很平常的。目前有明确的后果分析需要以决定婴儿肝移植的价值并发现那些需要改进的领域。经验和教训1一位爆发性肝衰竭患者发展为三期脑病即表示他需要进行紧急肝移植。1儿童爆发性肝衰中,疾病的持续时间和脑病程度很少有预兆性。1早日转诊到移植中心,移植肝脏学家能评估和减少最终需要进行原位肝移植患者的发病率和死亡率。1儿童出现肝脏损伤是其发生爆发性肝衰最强的一个预兆。1胆道闭锁患者发生生长障碍可能是肝合成不足早期重要的征兆。1三分之一的因不确定原因出现爆发性肝衰竭的儿童(非甲-非戊性肝炎)会出现再生障碍性贫血,而贫血与高死亡率相关。1有效替代疗法是肝移植最重要的禁忌征。1例1:有胆绞痛的门静脉高压症患者如果合成功能良好则可以采用远端脾肾分流术。1例2:家族性肝内胆汁郁积患者或Alagille综合症患者采用胆道引流术可能优于接受原位肝移植。1难治性胆管炎、自发性细菌腹膜炎、全身感染是肝移植的通常禁忌症,他们可能需要先进行积极药物治疗,而后再决定是否施行原位肝移植。1对于诸如Langerhans细胞组织细胞增生症或恶性病的全身疾病,在接受原位肝移植之前应当先接受基本治疗(即化学疗法)。1对代谢疾病患者延迟进行移植引起氨水平提高(比如说OTC不足)会产生不可逆转的神经伤害危险。神经功能未受损的患者应当在产生显著危险前接受移植。
现有的实验方法较多,但特异性均差。胆道闭锁时,血清总胆红素增高,一分钟胆红素的比例亦相应增高。硷性磷酸酶的异常高值对诊断有参考价值。Υ-谷氨酰转酶 高峰值高于300IU/L,呈持续性高水平或迅速增高状态。5′核苷酸酶在胆管增生越显著时水平越高,测定值>25IU/L,红细胞过氧化氢溶血试验方法较为复杂,若溶血在80%以上者则属阳性。甲胎蛋白高峰值低于40μg/ml,其他常规肝功能检查的结果均无鉴别意义。 对于黄疸的发病过程、粪便的色泽变化、腹部的理学检查,应作追迹观察,进行综合分析。目前认为下列检查有一定的诊断价值。 (一)血清胆红素的动态观察 每周测定血清胆红素,如胆红素量曲线随病程趋向下降,则可能是肝炎;若持续上升,提示为胆道闭锁。但重型肝炎并伴有肝外胆道阻塞时,亦可表现为持续上升,此时则鉴别困难。 (二)超声显象检查 若未见胆囊或见有小胆囊(1.5cm以下),则疑为胆道闭锁。若见有正常胆囊存在,则支持肝炎。如能看出肝内胆管的分布形态,则更能帮助诊断。 (三)99mTc-diethyl iminodiacetic acid(DIDA)排泄试验 近年已取代131碘标记玫瑰红排泄试验,有较高的肝细胞提取率(48%~56%),优于其他物品。可诊断由于结构异常所致的胆道部分性梗阻。如胆总管囊肿或肝外胆管狭窄,发生完全梗阻时,则扫描不见肠道显影,可作为重症肝内胆汁郁积的鉴别。在胆道闭锁早期时,肝细胞功能良好,5分钟显现肝影,但以后未见胆道显影,甚至24小时后亦未见肠道显影。当新生儿肝炎时,虽然肝细胞功能较差,但肝外胆道通畅,因而肠道显影。 (四)脂蛋白-X(Lp-x)定量测定 脂蛋白-X是一种低密度脂蛋白,在胆道梗阻时升高。据研究所有胆道闭锁病例均显升高,且在日龄很小时已呈阳性,新生儿肝炎病例早期呈阴性,但随日龄增长也可转为阳性。若出生已超过4周而Lp-X阴性,可除外胆道闭锁;如>500mg/dl,则胆道闭锁可能性大。亦可服用消胆胺4g/天,共2~3周,比较用药前后的指标,如含量下降则支持新生儿肝炎综合征的诊断,若继续上升则有胆道闭锁可能。 (五)胆汁酸定量测定 最近应用于血纸片血清总胆汁酸定量法,胆道闭锁时血清总胆汁酸为107~294μmol/L,一般认为达100μmol/L都属郁胆,同年龄无黄疸对照组仅为5~33μmol/L,平均为18μmol/L,故有诊断价值。尿内胆汁酸亦为早期筛选手段,胆道闭锁时尿总胆汁酸平均为 19.93±7.53μmol/L,而对照组为1.60±0.16μmol/L,较正常儿大10倍。 (六)胆道造影检查 ERCP已应用于早期鉴别诊断,造影发现胆道闭锁有以下情况:①仅胰管显影;②有时可发现胰胆管合流异常,胰管与胆管均能显影,但肝内胆管不显影,提示肝内型闭锁。新生儿肝炎综合征有下列征象:①胰胆管均显影正常;②胆总管显影,但较细。 (七)肝穿刺病理组织学检查 一般主张作肝穿刺活检,或经皮肝穿刺造影及活检。新生儿肝炎的特征是小叶结构排列不整齐、肝细胞坏死、巨细胞性变和门脉炎症。胆道闭锁的主要表现为胆小管明显增生和胆汁栓塞、门脉区域周围纤维化,但有的标本亦可见到多核巨细胞。因此,肝活检有时能发生诊断困难,甚至错误,有10~15%病例不能凭此作出正确诊断。 总之,在生后1个月时,一旦高度怀疑为胆道闭锁,就应进行多种的鉴别诊断方法,如临床、实验室、超声、放射和组织切片等,外科探查也应考虑。对病程已接近2个月而诊断依然不明者,应作右上腹切口探查,通过最小的操作而获得肝组织标本和胆道造影。如发现胆囊,作穿刺得正常胆汁,提示近测胆管系统未闭塞,术中造影确定远端胆管系统。假如肝外胆管未闭寒,则作切取活检或穿刺活检,取自两个肝叶以利诊断。如遇小而萎陷的胆囊得白色胆汁时仍应试作胆道造影,因新生儿肝炎伴严重肝内胆汁郁积或肝内胆管缺如,均可见到瘪缩的胆囊。如造影显示肝外胆管细小和发育不良,但是通畅,则作活检后结束手术。假如胆囊闭锁或缺如,则解剖肝门区组织进行肝门肠管吻合术。 胆道闭锁的典型病例,婴儿为足月产,在生后1~2周时往往被家长和医生视作正常婴儿,大多数并无异常,粪便色泽正常,黄疸一般在生后2~3周逐渐显露,有些病例的黄疸出现于生后最初几天,当时误诊为生理性黄疸。粪便变成棕黄、淡黄、米色,以后成为无胆汁的陶土样灰白色。但在病程较晚期时,偶可略现淡黄色,这是因胆色素在血液和其它器官内浓度增高而少量胆色素经肠粘膜进入肠腔掺入粪便所致。尿色较深,将尿布染成黄色。黄疸出现后,通常不消退,且日益加深,皮肤变成金黄色甚至褐色,可因搔痒而有抓痕,有时可出现脂瘤性纤维瘤,但不常见。个别病例可发生杵状指,或伴有紫绀。肝脏肿大,质地坚硬。脾脏在早期很少扪及,如在最初几周内扪及肿大的脾脏,可能是肝内原因,随着疾病的发展而产生门静脉高压症。 在疾病初期,婴儿全身情况尚属良好,但有不同程度的营养不良,身长和体重不足。时常母亲叙述婴儿显得兴奋和不安,此兴奋状况可能与血清胆汁酸增加有关。疾病后期可出现各种脂溶性维生素缺乏现象,维生素D缺乏可伴发佝偻病串珠和阔大的骨骺。由于血液动力学状况的改变,部分动静脉短路和周围血管阻力降低,在心前区和肺野可听到高排心脏杂音。
什么是先天性胆道闭锁? 肝内胆管、肝管或胆总管可发生闭锁或不发育,胆囊也可发生闭锁或发育不良。 什么原因引起先天性胆道闭锁? 病因不明。一般认为与宫内病毒感染,肝内肝小管炎症继发梗阻及先天性胆道发育畸形有关。肝内胆管、肝管或胆总管可发生闭锁或不发育,胆囊也可发生闭锁或发育不良。 先天性胆道闭锁有什么症状? 常在生后1~3周出现黄疸,持续不退,并进行性加重。胎粪可呈墨绿色,但生后不久即排灰白色便。严重病例由于肠粘膜上皮细胞可渗出胆红素,而使灰白色粪便外表染成浅黄色。肝脏进行性肿大,逐渐变硬。多数有脾肿大,晚期发生腹水。早期病儿食欲尚可,营养状况大都尚好;晚期由于脂肪及脂溶性维生素吸收障碍,体质逐渐虚弱,可发维生素A、D、K缺乏而引起干眼病、佝偻病及出血倾向。 先天性胆道闭锁需要做哪些检查? 实验室检查,血清结合胆红素及碱性磷酸酶持续增高。早期肝功能正常,晚期有异常改变。尿胆红素阳性,尿胆元阴性。有条件可做核素99m锝—IDA(乙酰苯胺亚胺二醋酸)显像,静注示踪剂6小时内,肠道不出现放射性浓集,支持本病诊断。 如何治疗? 先天性胆道闭锁应争取在生后3个月内进行手术治疗。目前手术成功率最高的是肝门空肠吻合术。但手术的可能性及效果视畸形类型而异,肝内梗阻者手术困难。1.概述先天性胆道闭锁是一种肝内外胆管出现阻塞并可导致淤胆性肝硬化而最终发生肝功能衰竭的疾患,是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一,也是小儿肝移植中最常见的适应征。其发生率在东南亚国家为1 -9000,高于欧美国家的1:12-15000[1,2]。后者约有10%的患儿合并有其他器官先天性疾患如多脾症、器官转位、心血管缺陷和门静脉十二指肠前位等。至今明确的病因,有一些假说如:胚胎期发生异常、原始胆管重塑过程异常、病毒感染或其他的肝脏炎性反应。但上述的假说都无法获得普遍认同。 在病理上,肉眼可见肝外胆管壁部分呈炎性增厚,管腔阻塞不通,部分可消失仅残留一纤维样胆管痕迹。5%的病例可出现囊性结构,内衬粘膜,可含胆汁,但囊壁薄,与未扩张的肝内胆管连接不通畅。在出生后这一疾病通常进行性加重。这可以由葛西氏手术愈早开愈容易好的胆管得到证明。根据肝外胆管官腔的阻塞程度,临床病理上分为3型:1型(约5%),阻塞发生在胆总管,胆囊内含胆汁;2型(约3%),阻塞部位在肝总管,胆囊不含胆汁但近端胆管腔内含胆汁;3型(90%以上),肝门部胆管阻塞,近端肝管腔内无胆汁[3]。2.诊断诊断上依据于:1)症状体征:持续的黄疸并有灰白色大便,尿色加深,通常体重正常。但6月后,肝脾肿大,腹部膨胀,营养状况变差。2)生化检查提示胆红素升高,肝功能指标异常。3)超声波检查可能看不见胆囊或者胆囊较萎缩而且不随进食而收缩。4)Tc99m-DISIDA 扫描检查,先天性胆道闭锁病人的肝吸收了放射性同位素,但无法将它排泄至肠道中。5)其他:如十二指肠液检查,肝穿刺切片,ERCP等。6)若上述检查仍无法确定,应尽快剖腹探查以免延误手术良机,术中胆道造影可进一步帮助明确诊断。所有检查的目的在于尽快明确诊断,早期新生儿黄疸需要与新生儿肝炎、α1抗胰蛋白酶缺乏症、巨细胞肝炎、巨细胞病毒性肝炎、Alagille’s 综合症以及自发性胆管穿孔等相鉴别。3.治疗假如不手术,大多数病人将在一年内因为肝衰竭而死。手术是治愈的唯一方式。 1、葛西手术(Kasai Portoenterostomy): 1950年以前,医学界对此病仍然无计可施。1957年,日本东北大学的葛西森夫教授完成世界首例先天性胆道闭锁手术,这个病人活了28年。此后,这种手术逐渐被接受而成为标准的治疗方法。这手术也因此被命名为葛西氏手术。手术方法包括三部分:1)肝门纤维块的剥离,可能是最重要的部分;2)空肠回路重建;3)肝空肠吻合。葛西氏手术的基本思路在于即使肝外胆管已经闭锁,在肝门附近仍可能有残存的微小胆管。如果能将肝门纤维块适度的切除,则胆汁有可能顺利排出,病人得以存活。 术后主要问题:1)术后无胆汁或者胆汁分泌不足而仍有黄疸:这是最常见也是最严重的后遗症。过去的发生率超过50%,现降至10%以下。一般而言,若黄疸不消失,病人终究会由肝硬化进行至肝衰竭而死亡。此时唯有肝移植。早期手术和适当的肝门剥离是影响预后的二大因素,但术后的严密管理亦重要。2)逆行性胆管炎:过去大约80%的病人出现这一并发症。严格说来,它的转机可能不是逆行性,而其本质也非胆管炎。它是术后无法用其他原因解释的发热现象。但是逆行性胆管炎却是影响预后最重要的因子。目前原因不明白。尽早手术,抗生素、类固醇和利胆药的应用可能可减少或缓解该并发症。3)再次手术:部分病人术后黄疸已经消退,在逆行性胆管炎侵袭后黄疸又出现,而且给予药物治疗也无效。此时就得考虑重新再次葛西手术。第一次手术有良好胆汁分泌而后变不好者,约有60%可望使黄疸消退。第一次手术胆汁分泌就不好者,24%有可能使黄疸消退。 影响预后的因素:1)病人年龄,60天内手术黄疸消失率为90%,60-90天为50%,90天后为20%;2)手术时肝细胞变化程度,肝纤维化程度愈严重,预后愈差;3)肝门纤维块内胆管数量与直径;4)手术技巧和方法;5)逆行性胆管炎发生的频率;6)门脉高压的严重程度。 评判葛西手术的效果依据于黄疸消除和肝脏发挥正常功能,从而避免出现肝脏硬化而达到延长病人生命。总体上,病人5年生存率约50%,10年生存率约30%。不同国家和地区报道不一,其中日本报道的效果最好。 如表1。表1. 先天性胆道闭锁行葛西手术后疗效的文献回顾作者和地区时期例数黄疸消失肝脏生存时间*5年10年Huang et al.(Taiwan)[4]1976-200014161%35%31%Davenport et al.(UK)[5]1999-200214857%51%-Chardot et al.(France)[6]1986-1996472-52%27%Altman et al.(USA)[7]1972-1996266-45%35%Nio et al.(Japan)[1]1989-199473557%52-64%53%Davenport et al.(UK)[8]1973-1995338-50-60%41%Karrer et al.(Denver)[9]1973-198598--24%*是指病人自己的肝脏存活的时间,可因移植或病人死亡而结束。 2、肝移植 肝移植是先天性胆道闭锁发展至终末期唯一有效的治疗手段。在小儿(年龄小于18岁)肝移植中,先天性胆道闭锁所占比例接近一半,其中1岁以内中,所占比例约90%。葛西手术后约67%的儿童在成人之前仍需要肝移植救治[10],由此,葛西手术成为了病人在接受肝移植以前的一种过渡性治疗。通常,病人接受肝移植手术时机被认为是葛西氏手术术后胆红素持续在10mg/dl以上和年龄120天以上肝脏已出现明显硬化。 先天性胆道闭锁实施肝移植治疗的群体有其特殊性,主要体现在:1)绝大多数为婴幼儿;2)多数病人接受过葛西手术或剖腹探查术;3)肝外胆管炎易引起门静脉炎甚至导致门静脉栓塞;4)胆道重建需通过Roux-en-Y吻合。因而,除了小儿肝移植术中或术后共同的问题外(如排斥发应),先天性胆道闭锁亦有其特殊性。 婴幼儿体重轻,所需供肝的体积小,必须是减体积的供肝包括劈离式尸体供肝和活体供肝。尸体供肝来源日益紧缺,活体肝移植更值得倡导。因为:1)扩大了供体来源;2)活体肝移植由于大多为择期手术,故供体、受体可作充分的准备,在患儿病情恶化前施行肝移植,降低受者在等待肝移植中的死亡率;3)减少了供肝的冷缺血时间,从而提高了供肝的质量;4)术前可以对供体行CT、MRI等各项检查,从而有助于按最佳比例选取容量,使移植肝与受体更为匹配,术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素,有利于血管重建;5)可依据ABO 血型、白细胞抗原及HLA的分析结果,获得更适宜的供受体组织相容性配型;6)有助于取得家庭心理效应,使患儿父母通过活体肝移植获得一个挽救患儿生命的机会。 目前面临的主要难点有:1)外科技术难点,部分供肝和婴幼儿受体的管道结构重建技术难度高。据文献报道[11]术后流出道梗阻发生率3-5%,门静脉血栓形成发生率1-6%,肝动脉栓塞发生率3-12%,胆道并发症发生率5-32%。均高于成人肝移植。2)婴幼儿体重轻,神经等诸多系统发育尚不成熟,麻醉、术后重症监护和护理有更高的要求。3)缺乏术后远期疗效的确切评估,成功的手术虽然挽救了患儿的生命,但移植肝仍存在慢性功能丧失的可能,长期服用免疫移植剂带来的不良反应也可能降低生活质量。4)小儿肝移植后面临从儿童到成人的生长和适应过程,需要医生、父母、老师和社会等多方面更多的关爱。 从远期效果看,总体上好于成人肝移植,活体供肝比尸体供肝好。单一针对先天性胆道闭锁的移植文献较少,多为小儿肝移植。由于小儿肝移植绝大多数为良性疾病先天性胆道闭锁占一半以上,在此,引用小儿肝移植的文献来阐明远期效果(如表2)。表2. 小儿移植受体生存率作者和地区时期例数1年3年5年10年SPLIT(North American)[12]2002109286.3%83.8%--Reding(Belgium)[13]200450085%82%81%79%Mitsuo(Japan)[14]2003115985.6%84.1%82.6%77.2%Chen(Taiwan)*[10]200610098%98%98%90%*100例均为先天性胆道闭锁疾病 4.参考文献 1. Nio M, Ohi R, Miyano T, et al. Five and 10-year survival rates after surgery for biliary atresia: a report from the Japanese Biliary Atresia Registry. J pediatr Surg 2003;38(7):997-1000. 2. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA. The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 2000;355(9197):25-29. 3. Davenport M. Biliary atresia: outcome and management. Indian J Pediatr 2006;73(9) 25-828. 4. Hung PY, Chen CC, Chen WJ et al. Long-term prognosis of patient with biliary atresia: a 25 year summary. J pediatr Surg 2004;39(2):575-581. 5. Davenport M, Ville de Goyet J, Stringer MD et al. Seamless management of biliary atresia. Lancet 2004;363(9418):1354-1357. 6. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N et al. Prognosis of biliary atresia in the era of liver transplantation. Hepatology 1999;30(3):606-611. 7. Altman RP, Lily JR, Greenfield J et al. 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蔡金贞 综述原发性肝癌是全世界的主要健康问题,肝细胞肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,每年全世界有超过500000的新发病例,全世界每年有近一百万人死于该疾病,居肿瘤死亡原因的第三位[1] 。每年我国因肝癌致死人数约占全世界肝癌死亡总数的42%,目前部份肝切除在许多肝病中心仍是首选治疗方法[2,3]。但由于病人的肝功能不佳、肿瘤多发、部位特珠,往往限制了传统的肝切除治疗。肝移植的开展为这些病人提供了治愈的可能性,目前世界上愈来愈多的肝移植中心将肝癌作为肝移植的适应证之一。但就具体肝癌病人的选择上尚缺乏统一的标准,因此各中心报道的治疗效果存在很大差异。本文就肝癌肝移植的选择标准、肝移植术后辅助化疗肝移植复发的危险因素,肿瘤复发的治疗作如下综述。肝癌手术切除与肝移植的疗效比较目前对肝功能不良、晚期肝硬化的小肝癌患者选择肝移植治疗已被大家广泛接受,但对肝功能良好(Child A)的肝硬化肝癌患者,特别是那些单个、边界清楚、可切除的肿瘤,是选择肝移植还是选择肝切除目前仍缺乏统一的认识。Wong 等[4]总结了过去十年肝癌肝切除11 份回顾性研究报告表明,肝癌肝切除一年存活率为58%-89%,五年存活率为35%-51%,而近来报道的肝癌肝移植一年存活率为80%-87%,五年存活率为60-72%;肝切除复发率为19%-65%,肝移植为0%-43%。Bigourdan[5]回顾性分析了37 例小肝癌伴肝硬化(Child A级)患者采用肝移植或肝切除的治疗结果,肝移植组3 年、5年存活率分别为87%和71%,明显高于肝切除组67%和31%的3、5 年存活率,同样,肝移植组3、5 年无复发存活率(87%、80%)也明显高于肝切除组(52%、40%),表从存活率特别是无复发存活率来看,肝移植治疗肝功能良好的小肝癌的效果明显优于肝切除。但同时作者提出应注意肝移植术后并发症明显高于肝切除术;而且由于供肝的短缺,使一些肝癌患者在等待移植过程中不得不转为肝切除。由于目前缺乏前瞻性、随机、对照研究,要比较这两种方法的治疗效果仍十分困难。与肝切除相比,肝移植的优点在于完全切除了肿瘤组织,同时切除了病变的肝脏,祛除了肝癌发生的土壤;但必须同时考虑到移植手术的危险、供肝的短缺、等待供肝的时间、经费、终生服用免疫抑制剂等。肝切除的缺点在于复发率高、肝功能失代偿。因此,就某一患者而言,应根据具体情况,综合评价分析,制定手术方式。与肝切除术相比,LT治疗HCC有以下优势:(1)LT不仅切除了肿瘤,也去除了硬化的肝脏,避免在此基础上再次产生肿瘤;(2)提供了根治性切除多病灶、多叶分布肿瘤的可能;(3)避免了因肝储备功能不足导致的肝切除术后肝功能衰竭。LT已成为一项成熟的治疗手段,其围手术期死亡率甚至已较肝切除术为低(5%/10%)。大宗病例分析表明,LT治疗HCC的长期生存率显著优于肝切除术[6]。表4 LT与肝切除术治疗不同病程的HCC预后比较肿瘤直径3cm多个病灶LT组3年生存率(%)83493年无瘤生存率(%)8344肝切除术组3年生存率(%)41323年无瘤生存率(%)1832通过以上资料可看出,合并肝硬化(肝功能Child-pugh B-C级)的早期HCC是LT的最佳适应证。由于供肝资源极度匮乏,有人建议肝功能A级的早期HCC者可先行肝切除术,待癌肿复发或肝功能失代偿后再行LT,即“补救式肝移植(Salvage Transplantation, ST)” [7]。香港玛丽医院资料表明79%肝切除术后复发的病例仍符合上述受体选择标准,可再行LT治疗[8]。然而,法国Paul Brousse医院认为尽管ST的长期生存率并不低于首次以LT治疗者,但仅有不足20%的切除后肿瘤复发者可接受LT。对于即便能手术切除的HCC病例,也以LT治疗为佳[1]。随着供肝资源的增加,ST的数量必将逐渐减少。肝癌的外科治疗方法主要有肝癌切除和肝移植两种。由于约60~90%的肝癌患者合并有不同程度的肝硬化,因此肝切除治疗肝癌常常受到肝癌病灶切除不够彻底、硬化肝脏中肝癌多中心生长、肝癌细胞肝内血源性播散以及解剖学上的困难等因素的影响,使肝切除治疗肝癌的效果欠理想,即使是小肝癌术后复发率也达40~50%,且80%以上的复发是肝内复发[9] 。肝移植治疗肝癌一、对肝癌肝移植的适应证认识过程肝脏移植作为肝癌外科治疗的另一重要方面,经历了肯定、被否定和再认识的发展过程。肝脏移植技术的发展,为踌躇不前的肝癌治疗带来了希望。理论上,肝移植是治疗肝癌的最佳选择:对合并肝硬化的肝癌病人实施肝移植术,既可达到完整切除肿瘤,又能同时彻底治愈肝硬化,消灭了肝癌细胞生长的“土壤”,达到了根治肝癌的要求。但由于早期进行肝移植治疗肝癌时对其适应证的掌握标准不够严格、科学,许多极晚期的肝癌病人亦进入了肝移植的队列,导致肝癌肝移植术后早期肿瘤复发率和转移率较高,远期生存率远低于良性肝脏疾病肝移植的水平。1963年临床肝移植实施以来,肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma HCC)一直是肝脏移植(Liver Transplantation LT)的适应证之一。上世纪80年代起,国际上掀起LT治疗HCC的热潮,多数为进展期甚至晚期病例(有血管、淋巴结侵犯,甚至有肝外转移),导致术后癌肿的高复发率(32–54%)和低长期生存率(5年生存率不足40%) [1]。Starzl组总结了1981~1992年间因原发性肝癌而进行肝移植的2000例病人,其1年、3年、5年生存率仅为68%、46%和37%。Dalgic等报道39例肝癌肝移植术后有46%肿瘤复发,生存期仅20.7个月。原发病是HCC成为LT后致死的第二因素。面对这种情况,欧洲各移植中心LT受体中HCC的比例急剧降低,由最初的50%减至不足10%。因此,肝癌是否适宜行肝移植曾一度引起争议,早期肝癌肝移植疗效的不确定甚至使肝癌一度从肝移植的主要适应证变为了相对禁忌证。进入上世纪90年代,各国开始选择较早期的HCC病例进行LT治疗。但随着肝移植技术的进步和肝癌肝移植例数的积累,人们发现一些特定的肝癌病人接受肝移植的疗效明显优于肝切除术。Bismuath对部分肝癌切除术和肝癌肝移植术疗效进行比较后发现:当肿瘤直径后肝硬化,肝硬化的存在直接影响了病人的肝功能状况和全身状况,对机体的手术耐受性有严重影响。Herold[12]认为:移植术后生存率与肝移植术前肝脏功能的Child-Pugh分级相对应。Okuda[13]的资料亦支持Child-Pugh A、B、C三组病人肝移植术后累计生存率存在明显差异。这种由于移植术前肝功能差异导致的生存率改变可能与肝脏功能储备差的病人常合并与肝脏疾病相关的肝外脏器功能不全等危重情况,从而增加了手术的危险性,导致术后早期并发症发生率和术后早期死亡率的增高,最终影响肝癌病人肝移植术后的长期生存率及生存质量。进一步分析术前肝脏Child-Pugh分级对移植术后肿瘤复发的关系发现,肝癌病人的术前Child-Pugh评分与肝移植术后病人的无瘤生存时间无关,提示术前肝功能Child-Pugh分级差异对肝癌肝移植疗效的影响主要是非肿瘤性致死因素所造成的,与肿瘤复发致死无关,且这种影响的作用强度可能会随着肝移植手术技术的提高和围手术期管理经验的丰富而逐步减弱。(二)肝移植前的抑瘤治疗据UNOS统计[14],美国肝癌病人等待肝移植的平均时间长达1年,在等待供肝期间肝癌会继续增大,肿瘤发生局部扩散、血管侵犯、淋巴结转移等带有强烈侵袭性的恶性生物学行为的机会随着等待时间的延长而增加。针对肝移植术前肝癌细胞的播散,包括TACE和PEI在内的抑瘤措施均曾被尝试用来抑制肝移植术前肿瘤的继续生长。Veltri[15]对肝癌病人移植术前分别采用TACE、PEI和TACE+PEI等进行抑瘤治疗后发现,PEI组肿瘤完全坏死占80%,部分坏死占20%,而TACE+PEI组则肿瘤发生完全坏死,故提出单独TACE无助于降低移植术后的肿瘤复发,而TACE+PEI可以避免移植术前的肝癌细胞播散,可作为等待肝移植期间的抑瘤手段。(三)上腹部手术史肝移植术前的上腹部手术史是降低肝癌肝移植术后累计生存率和累计无瘤生存率的高危因素。文献资料[16]指出:肝门分离和肝脏游离期间肝癌细胞脱落进入门静脉的发生率高达71%和57%。有上腹部手术史的病人由于脏器粘连或解剖结构的改变,不仅增加病肝的切除难度、延长病肝切除的手术时间、增多移植术中失血量、增加手术的危险性和移植术后的早期死亡率,而且由于对肝脏挤压、推动等机械性因素的明显增强,使肝癌细胞脱落进入肝内血管引起血源性全身播散或肝癌细胞脱落造成肝癌腹腔种植的可能性显著升高,进而造成肝移植术后肝癌的复发率上升。因此,移植术前的上腹部手术史既增加了肝移植术后的非肿瘤性致死率,亦会增加肝癌的复发率,使与肝癌复发相关的死亡率增加,最终影响肝癌肝移植的长期生存。(四)肿瘤直径和数目在开展肝移植的早期,所有不能切除的肝癌均列为肝移植的手术适应证。Starzl[17]组对美国80年代所进行了220例肝癌肝移植病例进行分析,发现1、3和5年生存率仅为68%、46%和37%,肝癌复发率高达50%。在90年代初期,Bismuth[18]首次提出:肿瘤大小、肿瘤的数量和是否存在大血管侵犯是决定移植术后肝癌复发的重要因素。米兰国家肝癌研究所[19]的资料则提示:肿瘤直径在≤5cm以下的孤立肿瘤或肿瘤结节数≤3个,且每个结节直径≤3cm者肝移植术后4年生存率达88%。(五)肿瘤侵犯门静脉分支移植术前已发生肿瘤侵犯门静脉分支的病人在肝移植术后会由于肿瘤复发率显著升高而影响肝癌肝移植的手术疗效。Esnaola[20]指出,肝癌病人门静脉的肿瘤侵犯情况对肝移植术后的肿瘤复发有预测价值,有门静脉癌栓的病人移植术后1年内肝癌复发率高达50%。而本组资料则显示门静脉分支受侵犯的病人移植术后1年的肝癌复发率甚至高达60%。因此,肿瘤侵犯门静脉分支是肝癌肝移植术后肿瘤复发的高危因素,对肝癌肝移植的疗效有负面作用。(六)肝癌的大小分子病理学研究的结果表明,肿瘤直径5cm时肝癌已突破了“小肝癌”的生物学意义,具有呈侵袭性生长,扩散转移能力较强等恶性生物学特性。肿瘤越大、数量越多、波及血管情况越严重则肿瘤具有的侵袭性越强,因此,肿瘤>5cm,肿瘤数>3个和肝癌术前已侵犯门静脉分支等可被视为影响肝癌肝移植的高危因素[21,22,23,24]。三、目前国际上关于肝移植的的适应证的评估1.改良的TNM分期及预后评估系统众所周知,有大体血管侵犯是肿瘤LT后复发的首要危险因素。近来研究表明,有微血管侵犯的小HCC病例,术后5年癌肿复发率高达69.8%[25]。故现行的TNM分期标准并不能准确预示LT治疗HCC的预后。Pittsburgh中心的研究显示据此往往I-IIIA期病人预后相似。他们提出一个改良的TNM分期标准(表1)[26],并进一步制定了预后评分系统(Prognostic risk score,PRS),其中1-2级预后良好,4-5级则预后不良[27](表2、3)。表1. 改良的TNM分期分期血管侵犯肿瘤分布肿瘤直径(cm)淋巴结浸润远处转移I无单叶任何无无无双叶≤2无无微血管任何≤2无无II微血管单叶>2无无III-A无双叶>2无无III-B微血管双叶>2无无IV-A大体血管任何任何无无IV-B任何任何任何有有任何任何任何有无任何任何任何无有表2. PRS系统因素相对危险度(RR)95%CI肿瘤呈双肝叶分布(与单肝叶分布比较)3.11.7,5.4肿瘤直径(与≤2cm比较)2-5cm4.51.5,13.0>5cm6.72.2,19.9血管侵犯(与无血管侵犯比较)镜下可见4.42.1,9.5肉眼可见15.06.7,33.8表3. PRS分级标准1级0≤PRS
天津市第一中心医院肝移植中心成功完成复杂成人再次亲体肝移植手术 2018年11月07日 16:01:36 新华网 近日,天津市第一中心医院肝移植中心为一位21岁女性患者小张成功实施了再次肝移植手术。 据介绍,小张在1年前因爆发性肝功能衰竭陷入肝昏迷,病情危急,在山东省紧急行肝移植术治疗,因为种种原因,术后恢复不尽满意。术后1月出现肝动脉血栓形成,其后出现缺血性胆管病变,检查发现肝内胆管逐渐狭窄闭塞,并伴随肝功能恶化。虽经多次胆管介入治疗,症状未有改善。小张随父母来到天津市第一中心医院肝移植中心蔡金贞专家团队寻求帮助。考虑到小张存在肝动脉闭塞,慢性胆管淤积导致移植肝脏纤维化及部分萎缩,可能需要再次肝移植治疗,局部置入金属支架对手术不利,遂放弃这一治疗方案,给予药物对症支持治疗,积极准备再次肝移植手术。 小张的父母家庭经济条件有限,在1年前的肝移植手术及其后反复多次治疗过程中已倾尽家中所有。为了筹措进一步治疗所需高昂费用,他们毅然将家中唯一住房卖出。同时,父母亲先后为小张配型检查,希望能捐出自己的肝脏,为女儿恢复健康做最后的努力,最终四十多岁的妈妈被选为亲体肝移植的供肝者。 此例手术因面临诸多技术挑战,实施难度很高,即使该移植中心经验十分丰富,手术前仍在科室内多次研究讨论,并经过全中心专家会诊,在手术方案及对解决困难的准备上下足功夫。 在院方积极准备亲体肝移植的过程中,再次出现变故。小张突然出现进行性黄疸升高。经过检查,发现小张是急性胆汁淤积性戊型病毒性肝炎,病情凶险。经过艰苦的保守对症支持治疗,小张坚持过戊肝病毒感染急性期,复查病毒RNA复制转为阴性,病毒IgG阳性,提示体内病毒清除,对再次肝移植不再产生威胁。 此时的小张病情危重,不能再拖,院方也准备充分开始手术。亲体成人再次肝移植,在我国还没有实施的先例。蔡金贞专家团队术前经过缜密的研究准备,通过血管搭桥,切除狭窄静脉重新成型,胆肠吻合等方式,将困难一一化解。手术进行的十分平稳,过程顺利,术中小张的生命体征一直保持稳定。 术后小张各方面也恢复的非常快速,术后第二天就从重症监护室转回普通病房,和妈妈团聚了。虽然今后小张在康复的道路上仍然需要面对种种困难,但有家人的支持和一中心专家团队的精心治疗,相信小张一定能够获得和同龄人相同的快乐和幸福。
新报讯【记者 郝颖 通讯员 汤月欣】1月10日,在市第一中心医院手术室里三台手术同时进行。手术台上,38岁的贾女士要把肝脏捐给7岁的女儿晶晶,而晶晶要把切除的肝脏捐给素不相识只有1岁大的女婴小冉。昨天,记者从医院获悉,目前患儿在重症监护室,术后已经苏醒。今年7岁的晶晶来自河北沧州,一年前因经常呕吐,检查肝功能异常,最后确诊患有先天性遗传代谢病。她的母亲贾女士告诉记者,孩子于去年先后三次住院进行药物治疗,病情虽然暂时被控制,可却不断反复。为了不让女儿再承受病痛折磨,她决定为晶晶进行小儿亲体肝移植手术。另一名患儿小冉刚满1岁,来自山东临沂,同样患有先天性遗传代谢病,也需要进行肝脏移植手术。就在小冉一家焦急地等待肝源的时候,同住一个病房的晶晶即将实施亲体肝移植手术,给他们带来了新生的希望。据该院小儿肝移植科蔡金贞主任医师介绍,由于晶晶和小冉的血型相符,晶晶切除的肝脏可以移植给小冉,以纠正小冉高胆红素血症。前天7点多,三台手术由该院小儿肝移植科近20人的团队分三组同时进行。其中,贾女士的供肝手术于当天12点成功完成,直到晚上8点两名小患儿也相继顺利完成手术。昨天,记者从医院获悉,目前患儿在重症监护室,术后已经苏醒。“正常的话,孩子们还要在监护室里待上三四天,然后转到普通病房,顺利的话三周后即可出院。”蔡金贞主任医师说。这也是他们继2017年5月成功进行全国首例“亲体+多米诺小儿肝移植”后又一场“爱心传递”。
天津网讯 天津日报记者 徐杨 昨天一大早,天津第一中心医院手术室里三台相互关联的手术同时开台。故事的主角是38岁的贾女士和她7岁的女儿晶晶,以及素不相识的1岁女孩小冉。贾女士把肝脏捐给女儿晶晶,晶晶又把切除的肝脏捐给小冉,经多米诺辅助小儿肝移植让两个患儿重获新生。今年7岁的晶晶来自河北沧州,一年前因经常呕吐查肝功能异常,基因检查确诊患有先天性遗传代谢病——鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症。去年,晶晶先后三次住院进行药物治疗,病情虽然暂时被控制,可却不断反复。为了使女儿不再被病痛折磨,贾女士带着晶晶来到一中心医院,希望进行小儿亲体肝移植手术。另一名患儿小冉刚满一岁,来自山东临沂。小冉出生后就出现皮肤巩膜黄染,先后就诊于全国各大医院,确诊为先天性高胆红素血症,也是一种先天性遗传代谢病。半个月前,小冉在家中突发意识丧失、双手握拳、双目上视、吐沫,持续2分钟左右自行缓解,夜间再次出现抽搐大发作,抽搐缓解期间意识不清,后就诊于当地医院,未得到有效治疗。小冉的父母带着小冉慕名到一中心医院,住进小儿肝移植科进行治疗。就在小冉一家焦急等待肝源的时候,同住一个病房的晶晶即将实施亲体肝移植手术,给小冉带来了新生希望,凭借着一中心医院小儿肝移植团队过硬的专业技能:晶晶切除的肝脏可以移植给小冉,以纠正小冉高胆红素血症。一中心医院小儿肝移植科蔡金贞主任医师介绍说,由于晶晶和小冉的血型相符,晶晶患鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症,而小冉患高胆红素血症,实施亲体肝移植手术后,晶晶切除的肝脏部分移植给小冉,与小冉体内原肝脏保留合并,从而纠正小冉高胆红素血症,同时很好地利用了移除的肝脏,也为儿童器官短缺的问题探索了一个全新的解决方法。今天上午,三台手术同时进行,由晶晶的妈妈贾女士捐出自己部分肝脏给女儿。晶晶的部分肝脏切除后,通过做病理分析,其肝脏没有器质性改变,可以移植给小冉。三台移植手术由该院小儿肝移植团队分三组同时进行,贾女士的供肝手术已于今天中午12时许成功完成,两个小患儿也已顺利进行手术,截至发稿时手术基本结束。据了解,这是一中心医院继2017年5月成功进行全国首例“亲体+多米诺小儿肝移植”后,又一场“爱心传递”。
昨天,在市第一中心医院手术室里三台手术同时进行。手术台上,38岁的贾女士要把肝脏捐给7岁的女儿晶晶,而晶晶要把切除的肝脏捐给素不相识只有1岁大的女婴小冉。今天,记者从医院获悉,目前患儿在重症监护室,术后已经苏醒。今年7岁的晶晶来自河北沧州,一年前因经常呕吐,检查肝功能异常,最后确诊患有先天性遗传代谢病。她的母亲贾女士告诉记者,孩子于去年先后三次住院进行药物治疗,病情虽然暂时被控制,可却不断反复。为了不让女儿再承受病痛折磨,她决定为晶晶进行小儿亲体肝移植手术。术前合影术中照片另一名患儿小冉刚满一岁,来自山东临沂,同样患有先天性遗传代谢病,也需要进行肝脏移植手术。就在小冉一家焦急地等待肝源的时候,同住一个病房的晶晶即将实施亲体肝移植手术,给他们带来了新生的希望。据该院小儿肝移植科蔡金贞主任医师介绍,由于晶晶和小冉的血型相符,晶晶切除的肝脏可以移植给小冉,以纠正小冉高胆红素血症。昨天7:00多,三台手术由该院儿肝移植近20人的团队分三组同时进行。其中,贾女士的供肝手术于当天12:00成功完成,直到晚上8:00两名小患儿也已相继顺利完成手术。今天,记者从医院获悉,目前患儿在重症监护室,术后已经苏醒。“正常的话,孩子们还要在监护室里待上三四天,然后转到普通病房,顺利的话三周后即可出院。”蔡金贞主任医师说,这也是他们继2017年5月成功进行全国首例“亲体+多米诺小儿肝移植”后,又一场“爱心传递”。新报记者 郝颖 通讯员 汤月欣