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超声在诊断和治疗甲状腺结节中的应用新进展
背景甲状腺结节是临床常见病，在人群中的发病率很高。女性可触诊结节约5%，男性约1%[1,2]。通过高分辨率超声发现人群甲状腺结节罹患率19%-67%[3]。甲状腺结节中约5%-15%为恶性结节[4,5]。在过去30年甲状腺癌的发病率增加了2.4倍，各种病理类型甲状腺癌发病率均逐年增加，是增加速率最快的恶性肿瘤之一[6]。临床医生面临的最大挑战是决定哪些结节需要进一步关注和/或进行进一步的干预。 因此，应对结节的恶性危险性进行评估，包括转移、复发和致死的可能性。单纯依靠触诊和实验室检查不能对甲状腺结节的良恶性做出可靠判断。近年来，随着成像设备与成像技术的飞速进步，超声越来越成为内分泌学家和外科医生诊断甲状腺结节和甲状腺癌的重要影像学手段。 NCCN每年更新的甲状腺癌治疗指南、美国甲状腺学会（ATA）2009年更新的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》以及英国甲状腺学会（BTA）及皇家内科学会于2007年更新的《成人甲状腺癌处置指南》均推荐对所有甲状腺结节行颈部超声检查，进行恶性分层，同时，建议手术前、后进行超声检查评估是否有颈部淋巴结转移。高分辨超声可以清楚显示甲状腺实质内≥2mm的结节，诊断甲状腺结节的准确性可达到74%~82%[7-11]。如结合细针抽吸细胞学检查（Fine needle aspiration， FNA）或组织学活检，准确性可达到90%以上[12]。目前对超声造影及弹性成像等新的成像方法的研究显示，两者均可以进一步提高甲状腺结节的诊断效率[13,14]。下面，本文就超声在诊断和治疗甲状腺结节中的应用新进展做一述评。一、甲状腺结节的超声检查超声评价甲状腺结节包括两部分内容：结节的超声特征及邻近结构，后者包括颈部淋巴结、颈部血管、食道、气管及舌骨下肌群等。1、甲状腺结节的超声特征与良恶性鉴别甲状腺结节具有以下特征时恶性危险性增高：低回声、微钙化、边界不清或形态不规则、纵横比>1，缺乏晕，彩色多普勒超声显示血流信号增多、不规则（见表1）[15]。表1. 预示恶性结节的超声特征的敏感性和特异性[31]超声特征平均敏感性（范围）％平均特异性（范围）％低回声53.4（26.5-87.1）73.2（43.4-94.3）微钙化42.3（29-59.2）91.2（85.5-95）不规则边界57.7（47.8-77.5）85.1（74.3-95.3）纵横比>158.1（32.7-83.6）81.4（60-92.5）缺乏晕63.6（32.5-88.9）61.2（22.2-80）多普勒信号增多77.2（56.7-92.3）79.3（34.7-97.4）特别需要注意的是：对于甲状腺结节而言，没有一项超声特征为良性或恶性结节所独有，需综合分析才能有助于良恶性结节的鉴别。下面分析甲状腺结节的一些主要超声特征在鉴别甲状腺结节良恶性方面的意义：（1）结节的单发与多发： 通常认为甲状腺恶性结节为单发实性结节，多发结节常见与良性病变。但是现在使用的高频彩色多普勒超声仪能够发现临床触诊不到的一些小结节，而且良恶性结节可以同时合并存在，因此，以结节单发或多发这一特点判别结节的良恶性已不可靠，多结节的甲状腺病人同单发结节一样具有恶性可能性。此外，约10~20%的乳头状癌为多中心发病[7,16]。因此，目前强调超声检查时应对每个结节的超声特征单独进行分析，以甄别多发结节中的恶性结节。（2）结节的大小：结节是否恶性与结节大小无关[7,16]。小结节同大结节的恶性可能性一样高。ATA建议≥1cm的结节行FNA。1cm截断值的提出主要是依据临床有意义的甲状腺癌多出现在1cm以上。但是，对于1cm以下的结节也需要进行关注。例如5~8mm的结节有高危病史及可疑超声特征者均应行FNA。（高危病史包括: 甲状腺癌的家族史、辐射治疗史、儿童期外照射史，甲状腺癌手术史，或18－荧光脱氧葡萄糖正电子断层成像（18FDG-PET）甲状腺部位高摄取。（3）结节内部回声水平： 甲状腺结节可以呈低回声、中等回声及高回声。目前研究表明低回声结节的恶性比例较高，而高回声结节的恶性可能性较小，中等回声结节恶性可能性则介于两者之间。（4）结节内钙化灶：10％的甲状腺结节具有钙化，表现为点状钙化（微钙化），纤细的边缘钙化（蛋壳样钙化）或粗大钙化（大钙化）[17]。无论存在何种形态的钙化，结节的恶性可能性增加2到3倍[18]。粗大钙化更倾向与多年生长的良性结节和桥本病，有时退行性改变和纤维化亦表现为粗大钙化。蛋壳样钙化亦常见于良性结节。实性结节内的微钙化代表砂粒体（梗死的乳头），是乳头状甲状腺癌的特异性标志[19]。砂粒体样微钙化亦多见于乳头状癌的颈部淋巴结转移灶内。髓样癌原发灶和颈部转移结节内部也常出现微钙化灶。微钙化不应与囊性或胶冻样结节内的伴彗星尾的点状强回声相混淆。但是只有约30％的恶性结节具有钙化[17]，当没有钙化时亦不能除外恶性，还需要对结节的特征进行进一步综合分析。（4）结节的边界：良性结节的边界多规则，整齐，而恶性结节的边界不规则，出现毛刺、乳头状突起。（5）结节的纵横比：横切面上前后径大于左右径时恶性危险性增高[18,20-21]。结节的自然生长平面为仰卧位的水平面，超越这个平面垂直生长，即高度增加，即意味着浸润性肿瘤。（6）结节的周边晕： 超声图像上甲状腺结节的周边晕指结节周围的低回声带，为甲状腺结节的包膜或受压的甲状腺实质或血管。如果结节周边具有完整规则的晕，则良性可能性大（研究表明此时结节的良性可能性较结节的恶性可能性高12倍，即使周边为不完整的晕，良性可能性仍较恶性可能性高4倍）。但需要指出的是，15%~30%的恶性结节周边也具有晕[22-23]。因此，并不能单独以结节周边晕这一特征来判断结节良恶性，必须综合分析判断。（7） 结节内的点状强回声伴彗星尾征： 甲状腺结节内的点状强回声伴后方彗星尾时，常为浓聚的胶质，由于超声波接触胶体内结晶体时产生的混响伪像，当这种征象出现时大于85％的概率为良性[24-25]。与微钙化的鉴别点在于，前者在移动探头时后方回声轻微增强。约1％－2％的结节为单纯囊肿（没有实性成分），是良性结节[16]。这些结节的中心或周边常出现点状强回声伴彗尾征，是囊内的多量胶体[27]。（8）蜂巢或海绵状回声：为结节内50％以上部分为纤细分隔的囊性结构，具有高度良性特异性[18,24,26]。结节内的无回声比例与结节的恶性可能性成反比[16,27]。（9）彩色多普勒血流显像：甲状腺结节的彩色多普勒血流分布对判断结节的良恶性也有一定的帮助。通常甲状腺结节的血流信号分布表现为三种模式：1、结节内部及周边完全没有血流信号；2、结节周边有血流信号； 3、结节内部丰富、杂乱分布的血流信号，周边有或没有血流信号。模式3通常为恶性结节的血流特征，而模式1与2多为良性结节的血流特征[28]。但是由于检查者在调节彩色增益方面没有统一标准，观察者间差异较大，血流模式这项指标的敏感性和特异性范围广泛，使得这项的应用受到了限制（见表1）。2、观察甲状腺邻近结构的重要性（1）淋巴结的超声检查：颈部淋巴结的检查在判断甲状腺结节良恶中具有非常重要的意义。ATA建议对怀疑甲状腺癌而行甲状腺切除术的病人手术前均行颈部淋巴结扫查[15]。超声检查改变了约40％的病人的外科手术方式而且避免重复手术[29,30]。约15%~30%的甲状腺腺癌表现为颈部肿大的，可触及到的淋巴结。甲状腺乳头状癌在发现时约30%~40%有颈部淋巴结转移。滤泡癌则表现为远处脏器的血行转移，包括肺、骨，但颈部淋巴结转移率较低，约10%~15%。分化程度较高的恶性结节的颈部淋巴结转移多见于较年轻的患者（年龄，那么双侧颈部淋巴结转移的概率约9％-14％[33]。（2）甲状腺邻近器官的超声检查：超声检查甲状腺结节时仔细检查甲状腺邻近器官也具有同等的重要性。如果颈总动脉或颈内静脉内出现血栓，提示甲状腺结节可能为恶性。肿瘤性血栓常见于滤泡癌和未分化癌，乳头状癌少见。舌骨下肌群受侵也是甲状腺恶性结节的线索。表现为甲状腺和舌骨下肌群肉之间的筋膜消失，肌肉边界模糊。甲状腺外的侵犯，包括食道、气管和喉返神经，是恶性结节的线索[23]。3、超声的假阳性超声医生应该会识别甲状腺癌和淋巴结癌转移的假阳性征象，后者包括食道、咽食道憩室、甲状旁腺腺瘤、术后肉芽肿、术后神经瘤和胸腺[31]。（1）食道：食道位于气管左侧，病人吞咽时看到气体经过食道的白色亮线即可识别食道。（2）咽食道憩室：咽食道憩室吞咽时可以移动，且与食道在纵切面上相互延续，肿块内的点状高回声与钙化很相似，甚至有时有彗星尾，实际是憩室内空气。（3）甲状旁腺腺瘤、术后炎性肉芽肿和术后神经瘤：超声很容易将其误认为是肿大淋巴结。甲状旁腺腺瘤可位于颈动脉鞘周围或者上纵隔，但是甲状腺床最多见。超声特征为血流丰富和在其一端存在滋养动脉血管。来源于缝线或其他异物的肉芽肿常位于甲状腺床或侧颈部，常表现为低回声，边界不清，中心部分强回声，为缝线或钉子回声。神经瘤同肉芽肿和反应性淋巴结表现相似，低回声、实性、梭形，中心高回声。但是，他们三者有本质的不同，神经瘤位置浅表，可移动，触痛。而且，神经瘤通常沿第二颈神经分布，位于颈动脉的后方和侧方。与反应性淋巴结不同，肉芽肿和神经瘤相对血供少。（4）胸腺：少数病人颈部可见胸腺组织回声。花边样结构为胸腺的特征性表现，病理组织切片的为胸腺组织内的纤维分隔和血管。二、超声引导下甲状腺细针抽吸细胞学检查（FNA）超声引导的FNA是诊断评价甲状腺结节和淋巴结的金标准。国际上提倡对怀疑结节恶性者、甲状腺癌准备行甲状腺手术或采用非手术方式治疗者、淋巴结可疑肿大者，均有必要进行FNA活检。手术前明确癌肿的细胞学类型，对确定手术方案有帮助。相对于无超声引导的FNA，超声引导下穿刺定位准确，可以多次多角度取样。特别对于囊实性结节，可准确选择实性部分或囊壁进行穿刺，提高了穿刺满意率。由于各诊断中心操作熟练程度不同、不同病理学家阅片及滤泡病变不易诊断等因素，造成所报告的敏感性、特异性差别较大。目前文献报道超声引导下甲状腺细针抽吸细胞学检查（FNA）的敏感性为58%~100%，特异性为47.2%~100%[35-42]。FNA操作相对简单，发生并发症的风险小，轻度的血肿和局部疼痛是最常见的并发症。FNA具有4％的假阴性，特别对于>4cm的结节，假阴性率更高，所以，对于FNA诊断为良性的病人应该继续随访。在FNA后6～18月内行超声检查，以便发现结节大小变化。如果结节显著增大，再次进行FNA。结节的显著增大的定义为：结节至少两个径线增加20％，最小增加值≥2mm。但是观察者间差异较大。美国甲状腺协会的指南规定当结节的容积增大49％时，建议再次FNA。如果结节没有增长到前述标准，下次超声复查可以延长至3～5年[15]。表2 甲状腺结节的特征和FNA的指征[31]对颈部包括行FNA的超声标准推荐级别高危人群的5-9mm结节具有可疑超声特征A不正常的颈部淋巴结A≥1cm的结节具有微钙化B≥1cm实性低回声结节B≥1－1.5cm实性和等回声或高回声结节B≥1.5－2.0cm混合囊性/实性结节具有可疑的超声特征B≥2cm囊性为主或海绵样结节没有可疑超声特征CA：证据确凿，强烈推荐 B：证据中等，推荐 C：专家推荐三、弹性成像弹性成像是一个新的判断甲状腺结节良恶性的超声技术。通过对结节施加一个标准的外力后测量组织的硬度，计算超声波的变形程度。基本原理是恶性结节的质地较硬。弹性成像是一种比较客观的评价结节坚硬度的方法。对于内部囊性成分>20%、具有粗大钙化、小于8mm或者相互融合的结节，不适合弹性成像。目前文献报道检出恶性结节具有很高的敏感性（97％）和特异性（100％）。超声弹性成像对于诊断颈部淋巴结转移具有重要作用。恶性的转移性淋巴结硬度明显高于周围软组织。敏感性为83-85％，特异性为98-100％[43-45]。四、超声造影超声造影是一种新颖的超声成像方式，通过显示造影剂微泡的运动、分布了解感兴趣区域的血流灌注状态及血流动力学变化。协和医院的研究表明超声造影对甲状腺结节的诊断具有重要帮助。甲状腺结节内部微泡分布将增强模式分为四大类：均匀增强、不均匀增强、环状增强和无增强。环状增强对于诊断良性结节具有重要帮助。以环状增强作为良性病变的诊断标准，敏感性（83%）和特异（94%）较高。甲状腺恶性结节最常见的增强模式为不均匀增强，以不均匀增强作为恶性结节的诊断标准，敏感性88%，特异性92%，阳性预测值93%，阴性预测值67%，准确值90%[14]。但是，对于以上这些新技术的应用应采取谨慎的态度，因为这些研究样本量小，且有入选偏倚，入选病人仅包含了准备行外科手术的病人。而且还需要大样本前瞻性研究证实这些研究结果。五、超声引导下经皮酒精注射和射频消融如果病人甲状腺癌复发，不能耐受手术、I治疗和外照射治疗，可以考虑经皮酒精注射治疗（PEI）。在超声引导下注入95％的酒精，从而引起缺血性坏死和瘤体减少。虽然缺乏长期随访和甲状腺乳头状癌治疗疗效的生存期观察，实验性的结果表明PEI可以控制瘤负荷，瘤体平均缩小93.6％，约1/3以上的淋巴结消失了。最常见的并发症是局部的微痛和暂时性的声音嘶哑[46-47]。另外一个损失很小的治疗方法是经皮射频消融治疗（RFA）。采用超声引导，电极插入淋巴结内，由此引起局部直径1cm范围的凝固性坏死，肿块大则需要多次治疗。但是目前为止，没有RFA的长期随访资料。所有的病人均有颈部水肿和不适1～2周，其中一个病人出现了声带麻痹[48-49]。小结：超声在诊断甲状腺结节中发挥重要作用，包括识别可疑恶性结节和淋巴结及超声引导下穿刺细胞学检查。并且超声在甲状腺癌随访中发挥着主要作用。对于小的不适宜手术的复发病灶或转移性淋巴结可以行超声引导下PEI或RFA。总之，方便、高准确率、高价效比这些优点，使得超声成为诊断和管理甲状腺癌的重要影像学手段。 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