安阳市人民医院内分泌科科普号

问题1：注射生长激素后发烧，和药物有关吗？如何处理？顾学范教授：我在临床使用过程中，没有遇到过注射生长激素导致发烧的情况。出现这一现象，家长首先要判断，这是不是一个伴发疾病。孩子们可能不知道自己什么时候感冒了，患上咽喉炎、扁桃体炎或腹泻等。而这些原发病才可能导致发烧。所以，父母首先要带孩子就医，确诊原发病，针对性治疗。在治疗原发病期间，生长激素可以正常使用。问题2：注射生长激素后，出现皮肤局部红肿、皮疹，是否要停药？顾学范教授：使用生长激素后出现局部红肿、皮疹，首先要鉴别皮肤反应发生在什么部位。对药物过敏或药物纯度不够所导致的皮肤反应，多出现在注射药物的局部皮肤，而不是在其他部位。如果是身体其他部位或全身片状红疹，就要考虑是否为其他药物或食物过敏所致，应及时到皮肤科检查。若父母对生长激素的顾虑很大，也可以在医生指导下停药，观察一段时间。要说明的是，最近五六年来，无论是用国产还是进口生长激素，我几乎没碰到过患儿出现注射后局部皮疹的现象。问题3：注射生长激素后，脸部、眼睛有水肿，如何处理？顾学范教授：使用生长激素会帮助孩子尽量恢复正常生长水平，身高和体重会发生改变，但不会发生眼睑浮肿、肚子发胀的情况。至少我在多年临床使用过程中，没有听到过这样的反馈。我推测这可能跟孩子的一些生活习惯或其他疾病有关，可以到医院进一步检查。问题4：注射后，膝盖疼怎么鉴别处理？顾学范教授：总体来说，在生长激素缺乏症的治疗中，出现生长痛的几率非常低。有些孩子在开始治疗阶段会有膝关节的不舒服，但不是疼痛。此时，我们要评估孩子长高的速度。如果小孩长得比较快，即能赶上正常发育期间的生长速度，一年长到8—10厘米，那晚上、下午觉得腿有一些酸痛，可以视为生长痛。这可能是生长加速的结果，无需太过担心。同时，有些孩子在复查时会告诉我关节不舒服。我就会具体追问他，究竟是哪里疼、怎么样疼。但多数情况下，我并没有发现明确的、具体部位的疼痛。这时，无需进一步检查。如果孩子能明确说出哪里疼痛，且疼痛持续时间长，应考虑是否存在骨科方面疾病，要到相关科室进一步检查。问题5：注射生长激素会导致手脚或关节变大吗？顾学范教授：不会。一般孩子能长成什么样，都有一个参考模板，就是父母。身高增长或生长激素作用，都是在人体基因的控制下实现的。注射生长激素，并不是指定刺激手指、脚趾生长，而是全身发挥作用。这位家长的表述可能是过分担忧了。建议使用生长激素前后，家长要为孩子做一个日常生长记录。现在的手机都是多功能的，很方便。家长可以测量并拍摄下孩子的手脚大小，在治疗中做为对比依据。问题6：血糖升高是否意味着糖尿病几率增加？能否逆转？顾学范教授：在治疗生长激素缺乏症时，使用的药物剂量很小，基本和身体正常的生理需要量持平，一般不会造成血糖升高。若治疗非生长激素缺乏症，如特发性矮小症、特纳综合征等，使用生长激素的剂量较大，比正常生理需要多出50%，甚至达一倍。这种情况下，出现血糖升高的几率较大。但总体上，这不是常见的副作用。而且从血糖升高发展到2型糖尿病更罕见。一般，注射后出现血糖升高，医生会及时停药。等血糖恢复后，再调查原因，询问有无糖尿病家族史等高危因素。最后综合判断是否要重新开始注射。问题7：使用生长激素两年，发现甲状腺功能低下，这是长期的吗？怎么治疗？顾学范教授：药物生长激素只是替代补充体内生长激素的不足，不会破坏甲状腺功能，造成功能减低。这是两回事。对于有问题的患儿，首先要了解其在注射生长激素前，是否检查过甲状腺功能，有没有问题。如果之前的检查结果都正常，那就要寻找病因了。即使没有生长激素缺乏的孩子，到了一定年龄也可能出现甲状腺功能减低（甲低），常见的原因包括先天性甲低和桥本性甲状腺炎。可以通过检查游离T4、游离T3、TSH，以及检查自身抗体，如TBO抗体、GR抗体、TG抗体等，寻找病因。如果明确是甲低，要判断是原发性的还是继发性的。原发性甲低是甲状腺本身问题造成的，继发性的则是下丘脑垂体原因造成的。但总体来说，和注射生长激素都没有关系。生长激素缺乏症，有的是单纯性的，有的可能伴有其他垂体激素缺乏，临床上一定要鉴别。问题8：什么情况下，打生长激素会产生抗体？怎么处理？顾学范教授：这个问题不用担心，生长激素产生抗体是很久以前的事情了。第二代以前的药物生长激素跟正常人体分泌的生长激素，在结构上不同。正常人的生长激素有191个氨基酸，而第二代以前的生长激素有192个氨基酸，多了一个氨基酸。对于这种早期产品，注射入人体后，是容易产生抗体的。因此，最初使用生长激素治疗前后，都要给患者监测抗体。但随着生产技术的革新，现在使用的生长激素和人体自身分泌的生长激素，在结构上是完全一致的，绝大多数人使用后不会产生抗体。即使少数人会产生抗体，但这些抗体的含量非常低，不会影响生长激素的疗效。所以，抗体问题已经在科学上基本解决了，全世界在使用生长激素过程中，都不再测定生长激素的抗体。同时，国产和进口药品的效用都非常好。

电视看得多，会影响儿童健康 北京协和医院内分泌科 潘慧教授当您的孩子每天放学回来，第一件事就是坐在电视机前摆弄遥控器的时候，您的心里是否有过一点点地担心呢？ 科学研究表明，人类通过视觉接收信息的能力是十分强大的。美国的一项全国民意调查发现，人们普遍把电视作为新信息的主要来源。那么每天收看电视，对我们的孩子又有着怎样的影响呢？在一项对青少年认知发展的研究中，科学家发现，每天收看电视时间超过6小时的孩子，阅读成绩明显差很多。而且，电视看得多并不意味着信息接收得就多。美国一研究显示：青少年在观看电视节目时，其实更多的是被电视强大的音响和视觉效果所吸引，他们虽然听到了声音，但是大脑却并不对其加工。经常看电视对儿童健康造成的影响远远超出人们的预想作为家长，您也许会想：就算电视不能帮助孩子学习，适当地看一些电视节目，能使孩子放松和娱乐也是好的。那么电视会不会对孩子的成长带来负面影响呢？答案是肯定的。 英国科学家近日公布的一份研究报告说，经常看电视对儿童健康造成的影响远远超出人们的预想，在对儿童性早熟方面的影响尤其令人担忧。性早熟是指在正常性发育年龄以前出现了第二性征，如乳房发育，阴毛、腋毛出现，身高、体重迅速增长，外生殖器发育。一般认为，女孩在 8岁前第二性征发育或10岁前月经来潮，男孩在9岁前开始性发育，即可诊断为性早熟。性早熟常影响青少年的身心健康。女孩性早熟很容易成为性攻击的对象。英国心理学家阿里奇·西格曼通过研究发现，儿童经常看电视会减少荷尔蒙褪黑激素（又被称为“睡眠荷尔蒙”）的分泌。褪黑激素分泌减少会间接影响儿童的免疫系统、睡眠规律和发育时间。意大利佛罗伦萨大学研究人员研究发现，那些远离电视、电脑以及收音机的青少年，褪黑激素的分泌量要比平均值高出30%。该研究的负责人罗伯托·斯塔利指出：“我们对动物的研究发现，缺少褪黑激素是它们过早成熟的一个重要原因。”如果儿童的褪黑激素水平过低，就会提前发育进入青春期。经常看电视还会造成儿童视力下降和体重增加，睡眠不规律，并容易造成儿童性格的孤僻和自闭。此外，电视还可能催生更多的青少年犯罪，模仿效应就是最好的例子。著名的心理学家Dale Carnegie 曾说过，人最重要的欲望之一是渴望得到重视。而正是这种强大的心理欲望驱使人们做出很多常人不可理解的事情。如在美国，曾发生一起轰动一时的扎莫拉案：一名少年将自己比作一档电视节目的主角，并模仿其中的人物角色潜入一老太太家中偷盗，并将其杀害。青少年会效仿电视节目中的主角的行为，有的是出于模仿的本能，也有的是源于渴望得到重视的内心欲望。另一个令人不安的现象是，青少年每天从电视上看到大量的性信息、性暗示甚至性行为，遗憾的是电视上很少有关于生育控制和自我保护的方法，也很少关于性行为的后果或应承担者责任的教育等。这些电视节目给人带来的错误印象，必然也会对我们的孩子造成不利的影响。家长应对孩子看电视的时间和内容有所限制在电视节目日益丰富，却又缺乏相应的管理和约束的情况下，如果不对青少年所看的电视节目的时间和内容有所限制而放任自由的话，后果是严重的，影响也是深远的。那么，作为家长，是不是要禁止孩子看电视呢？研究表明，父母的介入有助于孩子理解电视上的很多行为，比如让孩子认识到，暴力攻击场景都是精心制作的，现实中类似的行为会产生极其严重的后果甚至致人死地，并且会给受害者家属带来伤痛，也会受到社会的谴责和惩罚。也有研究表明，父母和孩子们一起看电视节目，不仅能选择健康、有教育意义的节目，而且也增进亲子之间的交流，还能有效地控制孩子每天收看电视的时间。事实也已证明，儿童长时间看电视会使其在认知、心理、行为上面临各种风险。家长们一定要重视起来，为自己孩子的健康成长创造良好的环境。

糖尿病、血糖、胰岛素之间的关系血糖是什么？血糖是指存在于血液中的游离葡萄糖。体内各组织细胞活动所需的能量大部分来自葡萄糖，所以血糖必须保持一定的水平才能维持体内各器官和组织的需要。正常人空腹血糖浓度为3.9~6.1mmol/L之间（70~110mg/dl）。 餐后两小时不会超过7.8 mmol/L（140mg/dl）。血糖的来龙去脉血糖有三个来源：① 由肠道吸收食物经消化产生的葡萄糖；② 肝脏、肌肉中原有的糖原分解后释放入血；③ 机体内脂肪酸、氨基酸可以转化成为葡萄糖，即糖的异生。血糖的出路有三个方面：① 葡萄糖氧化分解供能，在较大量的运动或劳动时，血糖的消耗较多；② 血糖可以在肝脏、肌肉中合成糖原贮存起来，以备急需能量时快速释放；③ 在代谢循环中葡萄糖可以转化成脂肪酸及氨基酸，进而合成脂肪和蛋白质。胰岛素是如何降低血糖的？为什么血糖会升高，我们必须知道什么是胰岛素以及它的作用。胰岛素是胰岛β细胞合成和释放的一种蛋白质。胰岛素就像一把钥匙，打开葡萄糖进入细胞的大门，将葡萄糖转化成能量并将多余的储存起来备用。还可以通过抑制脂肪及糖原分解来储存能量。胰岛细胞对血中葡萄糖浓度非常敏感，及时感知并释放出合适量的胰岛素。胰岛素是通过与组织细胞膜上胰岛素受体结合（就像钥匙与钥匙孔）而发挥促进血液中葡萄糖进入细胞内的作用。任何原因影响胰岛β细胞胰岛素的合成和释放，或是影响胰岛素与受体结合发挥作用，均将使血糖不能及时进入细胞内，导致高血糖。

人体就象一部精密仪器，各个方面都要关照，即便是仅长个子这件事，也是由复杂的生理作用的结果得来的，为了取得100%的长高效果，很有必要提高人体的生理机能的整体作用。换句话说，坚硬的骨骼发育也好，柔软的肌肉发育也罢，即不是靠拽、压或敲打，也不能靠服用特殊的营养剂，注射高价的激素来达到。很多例子表明激素剂等药物只会对身体起到有害的作用，那伯促身高长上去了，也会对身体带来不良的后果。真正想使身体达到理想的高度，就必须科学地了解人体，只有了解了增高的因素后，才会促使身体长高。人体长高与骨头的增长有很大关系，而人体骨端和骨干之间，有被称作成长期中的“成长线”的骨端软骨，整根骨头通过这部分组织接受发育激素及其它有关的激素，不断地伸长。与身高有密切关系的小腿、大腿骨的良好发育对长高起着重要作用，一般在第二个发育高峰期增长最快。而与身高关系最密切的脊柱椎骨则比小腿骨头的增殖发育期要长得多，故人体第二个发育高峰期过后，骨头并没有完全停止生长，只是处于缓慢的生长期。这时，让青少年及其家长了解一些身体长高的基本知识至关重要，而且要同时让他们了解，骨骼的发育生机盎然能完善与肌肉的发育必须同步进行，孩提时如果肌肉发展不良的话，要想有健康的骨骼发育是相当困难的，那些让孩子一味进补或挑食、偏食，使其长成“胖墩儿”和“豆芽菜”体型的做法，则对青少年长高和正常发育无任何好处。总之，青少年长高是一个比较复杂的过程、遗传、运动、营养和环境都在起作用，但日本长高专家经过长期的研究，探讨出运动和营养对身高的影响占50%多，这就为青少年矮个子长高提供了科学的理论依据，而要真正促进长高，就必须科学地将运动与营养有机地结合起来。

我科成功诊断Klinefelter综合征一例***，男，17岁，因“双侧乳房发育”为主诉就诊，染色体G显带显示：46XY/47XXY（1:9)。Klinefelter综合征（转载）Klinefelter综合征由Klinefelter等于1942年首次描述并记载，又称先天性曲细精管发育不全，是一种性染色体异常疾病，发病率在男性中为0.1%-0.2%，在男性不育症患者中占3.1%，是引起原发性睾丸功能减退最常见的先天性疾病，也是最常见的原发性性腺功能减退。疾病简介Klinefelter综合征临床特征表现为睾丸小而硬、不育或生精障碍、男性乳房发育、身材过高和骨骼比例失常（类无睾症体型）、高促性腺激素血症及多X染色体核型。但由于该综合征临床表现的变化较大，临床医生缺乏足够和非常专业的知识，许多患者未被诊断，或者诊断得很晚。而早期诊断和雄激素补充治疗，能改善患者生活质量、预防严重后果。通过现代辅助生殖技术（ART），结合睾丸活检，有望使部分患者生育健康后代，但为了防止染色体异常疾病下传给患者后代，必须加强种植前和出生前的遗传学诊断。发病机制本病染色体核型特征是出现两条或两条以上的X染色体，最常见的核型是47，XXY。本病的发病机理推测是卵子或精子发生减数分裂时不分离，或者早期胚胎细胞或受精卵在有丝分裂时染色体不分离，从而导致胎儿多出一条X染色体，前者占多数。母源性者XYY主要是由于M I、MⅡ期或有丝分裂早期的错误所致，其中主要是由于M I期的差错所致。卵子在减数分裂时不分离，形成一个异常的XX卵子，与一个正常的Y精子结合，故出现XXY核型的受精卵；父源性仅仅是由于M I期错误所致（MⅡ期或卵裂早期的错误只会导致47,XXX或47,XYY），精子在减数分裂时不分裂，形成一个异常的XY精子，与一个正常的X卵子结合，也出现XXY核型的受精卵；若一个XY受精卵在有丝分裂时不分离，则出现XXY和Y两种子细胞，XXY细胞存活并继续分裂，而Y细胞不能存活而死亡。关于决定卵子子或受精卵不分离的起动因素尚不清楚。目前的研究认为，本病的发生和父方的年龄没有明显相关性，母方高龄是重要的危险因素，并且风险随母亲年龄的增高而增加。母亲年龄较大，其卵子发生过程中双线期过长、卵细胞纺锤丝功能下降，染色体不分离几率增加。因此，高龄孕妇有针对性的产前诊断可以减少其发病率。另外，环境和农药污染、化学药物等致突变因素也是细胞分裂过程中产生染色体不分离现象的重要诱发因素。核型分型迄今发现的本病染色体核型大约有30余种。国内的数据显示，自1994-2008年全国共报道Klinefelter综合 典型的Klinefelter综合征47XXY核型病例937例，其中有染色体核型分析者803例。最常见的核型异常为47,XXY者670例（83.4%），其中16例合并Y染色体或常染色体的部分缺失。46,XY/47,XXY者 69例（8.6%），其它少见的染色体核型还包括46,XX/47,XXY、47,XXY/48,XXXY，46,XY/47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXYY、48,XXXY、48,XXYY和49,XXXXY等。通常X染色体增加的数目愈多临床症状越严重。临床表现Klinefelter综合征患者在胚胎期睾丸分化正常，出生时外生殖器表现为正常男婴。青春期之前可无任何症状，或仅有不典型的男性化临床表现，如睾丸较其他儿童略小、下肢显得略长一点，隐睾病史的比例较正常人群高，其他方面与正常男孩没有差别。病理性的性腺功能减低在此时还没有显现出来。所以绝大多数患者在青春期后才得到诊断。青春期后本征患者表现①睾丸小而硬；②雄激素缺乏：类无睾症体型，身材正常或偏高，下肢较长，阴茎正常或短小、性功能低下，约97%的患者为不育症，骨质疏松和肌肉力量降低。③女性化症状：由于雄激素缺乏，促卵泡生成素（FSH）分泌增高，血中雌激素雄激素比例失调,导致产生各种女性化症状，包括：男性乳房发育，皮肤较细嫩，阴毛呈女性分布，无喉结胡须，腋毛稀少或缺如；骨质疏松和肌肉力量降低。④约1 /4的病人胆怯、生活不主动、感情不稳定、情绪多变、轻度到重度智力低下或精神异常。几乎所有的Klinefelter综合征患者都有心理的和社会的问题。Klinefelter综合征约10%～34%伴有精神障碍；⑤Klinfeher综合征可伴发肥胖、糖耐量减低（IGT）及糖尿病。Klinefeher综合征患者19%有IGT，8%有显性糖尿病。成年患者因为糖尿病、心血管病、呼吸系统和胃肠道疾病等死亡的相对危险性高于一般人群。高达13%的患者合并静脉曲张、血栓、慢性腿部溃疡，可能是由于雄激素缺乏导致的纤维蛋白溶解降低，而非血管解剖学改变。雄激素补充治疗有助于症状改善。另外，本征也常合并自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征和风湿性疾病；有报道认为男性低性腺激素可能有T细胞活性缺陷的倾向，因此导致自身免疫病的发生。表1 Klinefelter综合征的临床特征不育（精子缺乏或精子减少）睾丸小而硬高促性腺性性腺功能减退乳房发育身体细长、下肢长，躯干短骨质疏松（年轻或者中年男性）运动迟缓或运动障碍言语表达困难注意力缺乏学习能力差阅读障碍或诵读困难社会、心理或者行为问题1.47,XXY型:青春期前因异常征象不明显而很少引起注意。但实际上在青春期前与同龄正常儿童已有所不同。儿童患者与正常儿童相比，其辜丸较小、身材较高、智力较差、并可伴有先天性畸形（如指趾弯曲） ，青春期发育启动一般不延迟，但发育过程较为缓慢。青春期年龄患者可见辜丸小、男性乳房发育、身材过高等异常体征。睾丸测量长径一般小于2cm，很少超过3.5cm，辜丸容积在2-12ml之间。辜丸质地一般较硬。男性乳房发育常见，并可能是最先发现的体征。身材过高，主要为下肢过长，上部量明显短于下部量。上肢一般不会出现过长，故指距通常不大于身高。身材过高或下肢过长并不完全取决于雄激素缺乏，因为下肢过长实际上在青春期之前已经存在，只是在青春期后因骨债延迟闭合而更加明显。因此，下肢过长可能与染色体异常有关。阴茎、阴毛发育一般比正常人差，但相对于辜丸其发育较好。性欲减低，性功能减退。生育能力丧失。智力轻度至中度下降。本病出现隐睾、糖耐量低减或糖尿病、甲状腺疾病、骨质疏松等的比率较正常人群高。2.46,XY/47,XXY嵌合型：由于有46,XY细胞系，故对47,XXY细胞系的异常表达有修饰作用。本型患者与47,XXY型相比，病情相对较轻，少数病例具有生育能力。据统计本型的异常表现明显少于47,XXY型（表2）表246XY/47XXY嵌合型与47XXY型异常表现的比较表现46XY/47XXY(%)47XXY性功能减退40-6866-73胡须生长缓慢57-4677-81腋毛生长缓慢30-4649阴毛生长缓慢4649男性发育不全13-2121-41男性乳房发育33-3650-55小睾丸65-7398-993.46,XX型：本型亦称男性XX综合征。染色体核型为XX，但生殖器及第二性征均为男性型，睾丸决定基因阳性。临床表现与47， XXY 型基本相似，但身高和骨骼比例一般正常，少数病例有尿道下裂和分叉阴囊。发病机理尚不明确，有以下几种可能性: ①胚胎早期有Y染色体，但以后丢失; ②某些组织存在Y细胞系；③Y染色体或辜丸决定基因易位到X染色体或常染色体上。4.48,XXYY型：1960年Mular和Ockey首先报道了48,XXYY染色体患者的存在，并认定为“双重男性”。这种类型的临床表现与47,XXY型不同点有：身材过高或下肢过长更为突出，有犯罪心理和行为，智力障碍明显。前两种表现可能与多一条Y染色体有密切关系。其他方面的表现与47,XXY型大致相似。5.48,XXXY型和49,XXXYY型：这两种类型的病情通常比47,XXY型重，这可能与有较多的X染色体有关。辜丸小，常有隐睾。外生殖器发育不全，常有尿道下裂。第二性征发育缺乏，往往伴有其它先天性畸形，如内毗赘皮、短颈、指(趾)弯曲和桡尺骨融合等。6.49,XXXXY型:这种类型X染色体更多，故病情往往更重。除性腺及第二性征发育障碍更为明显外，还有更多的先天性畸形，如头小、眼距增宽、近视及斜视、腭裂、下颌突出及短颈等。常有尿道下裂及分叉阴囊。 实验室检查Klinefelter综合征典型的内分泌特征是低睾酮（T）和高促性腺激素（FSH、LH），主要是Leydig细胞和Sertoli细胞功能失调。睾丸病理活检见曲细精管壁膜增厚，玻璃样变和硬化。生殖细胞病理改变有较大个体差异，可以是生殖细胞完全缺如或部分小管存在活跃的精子发生，其差异主要与染色体的核型有关。Sertoli细胞与生殖细胞类似，血Inhibin B水平非常低，提示Sertoli细胞有明显功能障碍。Leydig细胞相对聚集成堆，个别甚至呈“腺瘤样增长”；但这些Leydig细胞存在功能缺陷，不能合成足够的雄激素。1. 血清睾酮（T）测定：多数病例降低。据统计，47，XXY型患者79%降低，46,XY/47,XXY型患者33%降低，48,XXXY型、49,XXXYY型及49,XXXXY型患者中几乎全部降低。血清T水平降低的程度一般为轻度降低，严重降低者少见。血清性激素结合球蛋白（SHBG）水平升高，使具有生物活性的游离T更低。2. 血清促卵泡激素（FSH）和黄体生成紊（LH）测定：因为缺乏T对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用，下丘脑和垂体功能活跃，垂体促性腺细胞分泌大量的FSH和LH。血清FSH水平均增高，与正常人无重叠。FSH的显著增高间接提示曲精小管结构损坏和生精功能障碍。血清LH水平，47,XXY型患者75%增高，46,XY/47,XXY型患者33%增高，48,XXXY型、49,XXXXYY型及49,XXXXY 型患者中绝大多数增高。3. 血清雌二醇（E2）测定：多数病例增高，有男性乳房发育的患者增高较为明显。4. 血清性激素结合蛋白（SHBG）测定：多数有不同程度的增高。5. 人绒毛膜促性腺激素（hCG）试验：血清T对hCG-剌激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。6. 促性腺激素释放激素（GnRH）试验：血清LH及FSH对GnRH剌激的反应往往呈过强反应。7. 性染色质检查：口腔粘膜刮片检查：凡具有两条或两条以上X染色体染色质（Barr小体)为阳性。8. 精液检查：典型病例表现为无精子，一些嵌合体如46,XY/47,XXY型患者可能表现为少精子症，其减数分裂存在不同程度障碍，停留在从初级精母细胞到精子细胞的各阶段，而一些曲精小管内甚至可能有正常的精子发生，即精液检查可基本正常。9. 性染色质检查和染色体检查：一般取外周血淋巴细胞做染色体G分带，方法简单。Barr氏小体检查快速可靠，其敏感性为82%，特异性95%。Klinefeher综合征染色体核型的基本特征：至少有2个及2个以上X染色体和1个Y染色体。上述方法也可能得到正常的染色体核型，但不能排除组织特异的Klinefelter综合征嵌合型。某些嵌合型患者的异常染色体（染色体嵌合型）仅仅出现在睾丸中，外周血白细胞的核型可能是正常的，需要用培养皮肤成纤维细胞、或者睾丸活检样品来做染色体分析。10. 睾丸活检：典型组织学征象为曲细精管透明变性，生精细胞和Sertoli细胞缺如或显著减少。Leydig细胞增生，写呈假腺瘤或结节性增生。实际上，XXY男性胎儿期原始生精细胞是正常的、完整的，但在儿童期快速退化。这种现象是核型异常导致生精细胞本身的缺陷还是功能障碍的Sertoli细胞不能支持生精细胞的发育，抑或两者同时存在缺陷尚需进一步研究。诊断与鉴别诊断本病的主要特征有:①辜丸小而硬；②外生殖器及第二性征发育不全；③男性乳房发育常见；④身材过高和骨路比例异常；⑤高促性腺激素血症；⑥血清T轻度降低或正常；⑦无精子或少精子；⑧曲细精管透明变性；⑨染色体核型异常（如47,XXY）。根据以上临床特征诊断一般不困难。本病常需与低促性腺激素性性腺功能（IHH）相鉴别。后者辜丸小而软，外生殖器及第二性征发育较差，男性乳房发育较少见，身材亦较高，上下肢均过长，血浆促性腺激素减低，血清T明显较低，曲细精管和莱迪细胞均有明显异常，染色体核型正常。根据这些不同的特点可与Klinefelter综合征相鉴别。Klinefelter综合征在青春期之前无任何症状，往往青春期后才就诊，这就延误了最佳的治疗期（11～12岁）。国外学者提出，可以对11~15岁男童进行睾丸大小测量，睾丸直径<2.0cm，则应该做性染色体检查筛查本征。疾病治疗对不育或无精子症尚缺乏有效治疗方法。长期乃至终身的雄激素替代治疗是治疗该病的主要措施，主要目的是促进患者的第二性征发育和提高性功能，使患者具有男性化提醒，增加社会适应能力，改善精神状态，提高生活质量并预防并发症。另外，辅助生殖技术（ART）为Klinefelter综合征患者的生育提供机会。1. 激素替代治疗：一般采用长效睾酮制剂进行替代治疗。常用的剂型有：①庚酸睾酮:每支200mg，每次肌肉注射200mg ，每2-4周注射一次；②十一酸睾酮:每支250mg，每次肌肉注射250mg，每2-4周注射一次。治疗过程中需要注意：①不能以FSH和LH降低到正常水平作为雄激素剂量和疗效判断的指标：雄激素补充治疗可以显著抑制患者的血清FSH、LH水平，这是由于T对垂体的反馈抑制作用；但由于Klinefelter综合征患者长期高水平合成和分泌促性腺激素，垂体功能有部分自主，甚至可能有促性腺激素细胞肥大，对血清T的负反馈反应降低。因此，替代治疗后短时间内血清LH、FSH水平仍然高于正常水平。治疗期间应定期检测血清T、LH及FSH水平。通常血T水平升至正常的时间较快，但血LH水平降至正常需要较长的时间（数月之后），FSH水平一般不能降至正常。②治疗初期有可能加重男性乳房发育，这是由于睾酮在外周转变成雌激素增多所致。有文献报道，对轻度乳腺增生患者可在雄激素替代的同时口服它莫西芬（tamoxifen）10 mg每天3次，可使乳腺明显缩小。它莫西芬是雌激素受体拮抗剂，其作用机制被认为主要是竞争性抑制雌激素的作用。男性乳房发育严重者可行手术切除。③雄激素补充治疗应尽早开始，以避免雄激素缺乏症状和体征的出现。雄激素治疗还可以增强体力、增加骨矿密度，纠正其合并的轻度贫血，对情绪和行为也有良好作用，有益于改进患者的思考和认知能力，提高其自信；④雄激素补充治疗必须长期乃至终身，采用的剂量、剂型可以根据需要调整；⑤雄激素补充治疗不能解决其生育问题，而实际上雄激素阻断患者可能残留的精子发生。这类患者为先天性曲精小管褪变所致的不育，所以应放弃生精治疗，避免造成时间上和经济上的浪费。⑥并发隐睾者可试用HCG，用法为每周用HCG 1500 IU，共3周，HCG可刺激Ledig细胞，使血浆睾酮增高，以促进睾丸下移，必要时手术治疗。2. 辅助生殖技术 通过ART，胞浆内单精子注射（ICSI），可能使少部分Klinefelter综合征患者生产自己的后代。虽然患者射出精液中无精子，但少部分患者能从睾丸活检得到所需要的精子或精子细胞。文献报道的这些采用父亲精子ICSI的孩子，绝大多数具有正常的染色体核型的嵌合体如46,XY/47,XXY。但1997年Bourne等用非嵌合型Klinefelter综合征患者冷冻的精子进行单精子注射（ICSI），经两次试验后终于分娩1对健康双胞胎。以后陆续有经睾丸活检、睾丸抽吸取出的精子、新鲜射出的精子或用冷冻的精子进行ICSI后成功妊娠分娩健康子代的报告。国内也有本征患者生育染色体正常儿的报道。Klinefelter综合征进行ICSI，其子代存在患染色体病的风险增加。来源于Klinefeher综合征患者的精液精子、睾丸活检精子，其性染色体超倍体（常染色体单倍体）的几率远远高于正常男子来源的精子，嵌合型患者为0.9%-2.5%，而非嵌合型患者为2.6%-21.6%，在做ICSI辅助生殖时可能将染色体异常疾病下传给患者后代，即后代出现47,XXY或47,XXX核型。Staessen等对Klinefeher综合征患者经ICSI治疗获得的胚胎与对照组胚胎（性连锁遗传病患者）进行比较，Klinefelter综合征患者的正常胚胎率明显低于对照组。性染色体和常染色体异常风险显著增加，常染色体中主要是第13、18号和21号染色体的异常。因此，必须强调进行遗传学追踪监测的重要性。Klinefeher综合症患者在ICSI辅助生殖时，应进行种植前诊断（PGD），可以鉴别出染色体异常的受精卵，选择种植高质量的胚胎，成功生育正常的孩子；同时产前诊断对那些不能开展PGD的生殖中心也是很重要，发现胎儿染色体异常及时采取人工流产。另外，Klinefeher综合征患者睾丸组织也能成功地进行冷藏和复苏。如前所述，47,XXY患者生精细胞耗竭在婴儿就已经开始，而且进展迅速，所以冷藏精子或精子细胞样品为儿童和年轻Klinefelter综合征患者在以后获得自己的后代提供了可能。

性早熟诊疗指南（试行）一、定义性早熟（precocious puberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。二、病因（一）中枢性性早熟。1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。2.由外周性性早熟转化而来。3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。4.不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。（二）外周性性早熟。1.按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。2.常见病因分类2.1女孩（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。（2）异性性早熟（男性的第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。2.2男孩（1）同性性早熟（男性第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症（较常见）、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。（2）异性性早熟（女性第二性征）：见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。三、临床表现和诊断依据（一）中枢性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展，女孩：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩睾丸容积≥4 ml。3.发育过程中呈现身高增长突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨龄提前，但无诊断特异性。不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。（二）外周性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄）。2.性征发育不按正常发育程序进展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、诊断流程和辅助检查（一）确定中枢性或外周性性早熟，除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查：1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH＜0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-4cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。4.骨龄。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。（二）病因学诊断。1.中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。2.外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。五、治疗（一）中枢性性早熟。治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。1.以改善成年身高为目的的应用指征：（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。（2）预测成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。（3）或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。2.不需治疗的指征：（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。3.GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效，产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或当地产品供应情况。4.治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）；首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（<6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显，小样本资料显示联合应用重组人生长激素（rhGH）可改善生长速率或成年身高，但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料，故不推荐常规联合应用，尤其女孩骨龄＞12岁，男孩骨龄＞14岁者。有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。（二）外周性性早熟。 按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。

常见的儿童生长发育迟缓有哪几种？ 垂体性生长发育迟缓甲状腺功能减低先天性卵巢发育不全症特发性矮小性早熟引起矮小的全身性疾病家族性身材矮小体质性生长发育迟缓小于胎龄儿矮小儿童垂体性生长发育迟缓甲状腺功能减低先天性卵巢发育不全症特发性矮小性早熟引起矮小的全身性疾病

【受访专家】北京大学人民医院、北京大学糖尿病中心 纪立农教授 糖尿病的预防目标是在合适的干预时机，采取干预措施以减缓糖尿病前期人群发展为糖尿病的速度，或者终止糖尿病的发展，使高危人群向低危人群移动。 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点。北京大学人民医院、北京大学糖尿病中心纪立农教授指出，糖尿病是一个进展性疾病，其自然病程的发展是一个循序渐进的过程，从肥胖、糖尿病前期、糖尿病，发展至一系列由高血糖引起的并发症。 重视前期干预 据纪立农介绍，糖尿病前期可表现为糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）。IGT的诊断切点为餐后2小时血糖（2hPG）≥7.8mmol/L，＜11.1mmol/L；而IFG的诊断切点为空腹血糖（FPG）≥6.1mmol/L，＜7.1mmol/L。IGT和IFG患者发生心血管病变风险增高，有发展为糖尿病的高危险性，单纯降低IGT患者或IFG患者的血糖是否有益目前均无证据。 “糖尿病前期患者的糖调节已受损，大量的研究表明，糖尿病前期患者已存在糖尿病大血管和微血管病变的多种风险，因此早期干预意义重大。对其进行早期干预，可预防和延缓糖尿病的发生，同时延缓糖尿病慢性并发症的发生。”纪立农如是说。 “糖尿病前期患者的体内，存在着多种代谢紊乱，从病理生理学角度上看，此类患者有发生糖尿病和心血管病的高危险性。需要注意的是，这个时期是预防糖尿病发生的窗口，但并不是采取降糖治疗的指征。而不良生活方式、β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗均为糖尿病前期发展为糖尿病的危险因素。”纪立农说。 生活干预可获益 据悉，从糖尿病前期进展到糖尿病的危险因素和干预研究众多，其中针对不良生活方式的相关研究有大庆研究、DPP研究和DPS研究；针对改善β细胞功能衰竭有Navigator研究；针对改善胰岛素抵抗有Dream研究、DPP研究（二甲双胍）和Tripod研究等。 其中，DPP研究的干预时间为3年，而Finnish研究和大庆研究的干预时间为6年。经过生活干预，患者进展为糖尿病的风险分别减少58%、58%和47%。“可见，生活方式的干预是有效的。”纪立农说。 此外，大庆研究结束后，对研究对象进行的一项随访研究发现，未坚持改变生活方式的患者，其累计发病率和累计心血管病发病率皆有升高趋势。由此证明，生活方式对糖尿病发病的影响是持续的，长期坚持良好的生活方式，可使患者获益。 药物干预结局不一 从目前的研究看来，药物干预的可能结局有3种：①与对照组相比，试验药物仅在试验时降低血糖，但不改变疾病的进程；②试验药物在治疗时延缓疾病的进程；③试验药物延缓疾病的进展，并在停止使用药物后仍有长期效果。 2009年在《Lancet》上发表的DPP研究的10年随访结果发现，与对照组相比，接受强化生活方式干预和二甲双胍治疗的患者，其糖尿病累计发病率和血糖指标均有所下降，而其他心血管危险因素（如血压、血脂等）也有所下降。该研究证实，强化生活方式干预和二甲双胍治疗对患者的预后是有益处的。此外，一些干预胰岛素抵抗的研究包括DPP（药物为二甲双胍）、DREAM（药物为胰岛素增敏剂）、STOP-NIDDM（药物为阿卡波糖）等试验，也证实药物干预可不同程度地减少糖尿病和心血管风险。 然而，在针对改善β细胞功能的Navigator研究中，患者使用那格列奈后，不但没有降低糖尿病风险，反而有增高趋势。因此，纪立农认为，“此项研究并不能提供那格列奈可减少糖尿病前期向糖尿病发展的风险的证据，刺激β细胞的这种策略似乎是不可取的。” “总的来说，预防糖尿病的目标是在合适的干预时机，采取干预措施以减缓糖尿病前期人群发展为糖尿病的速度，或者终止糖尿病的发展，使高危人群向低危人群移动。当血糖水平造成机体损害时（如视网膜损害），才需要进行治疗。”纪立农强调，尽管DCCT研究、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS研究）等均表明高血糖和并发症间存在因果关系，必须实行降糖治疗来减少微血管并发症，然而对于糖尿病前期患者，高血糖仅是标志物，对机体无损害，此时不应以降糖治疗为主，而应该通过生活方式干预，结合适当的降糖治疗，改善多种危险因子，以减少患者发生糖尿病和心血管病的风险。 对于糖尿病前期患者，高血糖仅是标志物，此时不应以降糖治疗为主，而应该通过生活方式干预，结合适当的降糖治疗，以减少患者发生糖尿病和心血管病的风险。